CC BY
31
УДК 519.25 ББК в.22.172
ОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАРАМЕТРОВ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В МОДЕЛИ С ГЕТЕРОГЕННОСТЬЮ: СЛУЧАИ ПОЛНОЙ И НЕПОЛНОЙ ИНФОРМАЦИИ
Иванов Р. В.1, Михальский А. И.2
(ФГБУН Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, г. Москва) Иванов В. К.3, Чекин С. Ю.4, Максютов М. А.5, Кащеев В. В.6
(МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Калужская обл., г. Обнинск)
Предложена методология оценки параметров заболеваемости в модели из трех состояний в условиях наличия гетерогенного фактора, моделируемого с помощью гамма-распределения. Рассмотрены случаи полной и неполной информации, различные способы моделирования риска. Приводятся результаты оценки радиационных рисков заболеваемости для четырёх классов болезней, рассчитанные по данным Российского Национального радиационно-эпидемиологического регистра. Мето-
1 Роман Валерьевич Иванов, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник (roivanov@yahoo.com).
2 Анатолий Иванович Михальский, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник (ipuran@yandex.ru).
3 Виктор Константинович Иванов, чл.-кор. РАН, доктор технических наук, профессор, зам. директора по научной работе (nrer@obninsk. com).
4 Сергей Юрьевич Чекин, зав. лаб. (nrer@obninsk.com).
5 Марат Адильевич Максютов, кандидат технических наук, зав. лаб. (nrer@obninsk. com).
6 Валерий Владимирович Кащеев, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник (nrer@obninsk.com).
дология может применяться при разработке систем радиационной защиты.
Ключевые слова: Марковская цепь, случайная интенсивность, гетерогенность, гамма-распределение, радиационный риск.
1. Введение
Оценивание рисков заболевания, а также уровня медицинской помощи проводятся на основе данных статистики стационаров. При этом при подобном оценивании необходимо учитывать различные факторы, влияющие на заболеваемость в результате внешнего воздействия: генетическую предрасположенность, наличие сопутствующих заболеваний, историю предыдущей заболеваемости и т.п. Чтобы иметь возможность учитывать влияние таких ненаблюдаемых факторов, введено понятие ненаблюдаемой гетерогенности [7]. В рамках такой модели заболеваемость людей, здоровье которых изучается, считается зависящим от дополнительного параметра уязвимости, который в рамках этой группы имеет случайный характер и величина которого не наблюдается [5]. Учёт распределения параметра уязвимости позволяет уточнить роль влияния негативных внешних факторов в заболеваемости и смертности человека, дать более достоверную оценку величине радиационного риска.
Эффект влияния гетерогенности популяции при моделировании и оценивании смертности был впервые описан и смоделирован в [18], методология анализа гетерогенности развита в работах [5, 19]. Применение идей гетерогенности при анализе эпидемических процессов дано в [9, 20]. В [6] рассмотрен учёт гетерогенности при анализе радиационно-индуцированной онкологической смертности. Моделирование гетерогенности применительно к задачам страхования жизни рассмотрено в [17], в [12] описываются применения идей гетерогенности в оценивании надёжности технических систем. Модель финансового рынка, в которой действия инвесторов определяются в том числе и гетерогенным фактором, представлена в [15]. Немарковское мо-
делирование гетерогенности предложено в [16]. Общая модель с разделением больных на кластеры представлена в [11].
В настоящей работе рассматривается проблема учёта гетерогенности при оценивании риска развития заболевания. Рассматриваются модели пропорционального риска, с избыточным относительным риском, а также модель с избыточным относительным риском и пропорциональной уязвимостью. Для различных классов болезней оценивается риск развития заболевания с учётом случайного фактора уязвимости, влияющего на заболеваемость при радиационном облучении. Рассмотрены случаи полной и неполной информации.
2. Модель
Мы предполагаем, что при наличии трех состояний (1 -здоров, 2 - болен и 3 - умер) интенсивности смертности из состояний 1 и 2 - константы ai и аг, а интенсивность заболеваемости - случайная функция u(t), зависящая от времени.
В данной работе рассматриваются три типа влияния гетерогенности на интенсивность заболеваемости:
ju(t) = D&o(t), ju(t) = D(1 + £)/u0(t) и ^i(t) = (1 + D£)/u0(t) , где uo(t) - детерминированная функция, D - полученная доза, а Ç- гамма-распределенная случайная величина (далее - с.в.), т.е. имеющая плотность распределения
baxa^1e^bx
f (a, b; x) =-, x > 0,
^ Г(а)
с параметрами a > 0 и b > 0. С.в. Ç имеет смысл уязвимости.
Используя уравнения Колмогорова, нетрудно получить, что условные вероятности находиться в момент времени t от начала наблюдений в состояниях 1, 2 и 3 для произвольного наблюдаемого есть
P(t\Ç ) = exp (-а/ - H (t\Ç ) ),
t
P2 (t \Ç) = j P(s\ Ç) /u(s \ Ç ) exp (-а2 (t - s) ) ds,
0
P3 (t\Ç ) = 1 - P(t\ç ) - P2 (t\Ç ),
где кумулятивный риск
t
H (t | Ç ) = j v(s\Ç )ds .
0
В случае когда мы обладаем полной статистикой обозначим через П1 множество людей, оставшихся в состоянии 1 к концу наблюдений; «12 - число перешедших в состояние 2 и оставшихся в нем; «13 - число перешедших из состояния 1 в состояние 3 минуя состояние 2; «123 - число перешедших сначала из состояния 1 в 2, а потом в 3. Обозначим через Si, ti, v моменты обнаружения наблюдаемого с индексом i из одного из множеств в состоянии «здоров», «болен» и «умер» соответственно. Поскольку все элементы выборки из распределения с.в. ) независимы и каждый из наблюдаемых принадлежит только одной из групп «1, «12, «13, «123, то, используя формулу полной вероятности, получаем, что функция правдоподобия в данном случае имеет вид
(1) L = ПP(S)ПP*(t,)e~ai(s-t) хП(V)П Р2(t,Ke-*2,
ie n ien 2 ie n 3 ien 23
где P1(t) = EP1(t | )) и p2(t)=E^(t\ÇjP1(t\Ç) - плотность заболеваемости.
Предположим, что по данному заболеванию отсутствует полный набор данных. Пусть пх - множество людей, оставшихся в состоянии 1 к концу наблюдений; п12 - множество обнаруженных в состоянии 2 и оставшихся в нем; «, 3 - множество умерших, о которых неизвестно, болели ли они; п123 - множество умерших, о которых известно, что они заболели. По аналогии с (1) функция правдоподобия в этом случае имеет вид
¿=npi^)np2(0><n(«,pi(v<)+«2p2(v<))n^3(v<),
76^2 76 7€ «j 23
где P2(0 = EP2(î|^) и
t
(t) = а2Е j Е (Р2 (t - т | £,)И(т | £, )р (т ) ]dr.
3. Случай полной информации
3.1. МОДЕЛЬ ПРОПОРЦИОНАЛЬНОЙ УЯЗВИМОСТИ В случае когда ц(() = нетрудно получить, что
Н 0(Г) ^
P(t) = e 1
p2(t) = ^(t )e-* fll +
P
t
(t) = aba j
j"o(s)e
-aiS-a (t-s)
(b + H o(s))a
-ds,
t
где H0(t) = j/u0(s)ds .
e(a2-a )(t+b) x
В случае если fio(t) = 1 и смертность, связанная с состоянием болезни 2, меньше смертности по всем прочим причинам, т.е. а2 < ai, то формула для P2(t) принимает вид
P (t) = abaeba-a( f (a - a2)*- Г(-a) (f Г(* - a) L
x(t + b)*-a-1 -ea2-*bk-a-11 + (ai -a2)aГ(-а) x J Г(и - a)
^у(n -a,(a -a2)(t + b))-у(n -a,(a -a2)b)1),
где n = min{k принадлежащих N: k - a > 0} и y(x, y) - усечённая гамма-функция.
Логарифм функции правдоподобия (1) вычисляется по формуле (12), приведённой в Приложении. Из (9) следует, что при заданной функции ^(0 параметры распределения уязвимости определяются путём максимизации функции
Г ^ ' Hofe) Y
(2) g (a, b) = f log
ie{n 2 un 23}
aba
(b + H o(t, ))a
- f log ll
ie(n un з}
0
0
0
где в последней сумме через обозначены либо моменты Si для обнаруженных в состоянии «здоров», либо моменты смерти Чтобы найти точку максимума функции правдоподобия, необходимо решить систему уравнений
Г Я а (а Ь) = 0, IЯ Ь (а, Ь) = 0.
Из этой системы следует, что координата Ь точки экстремума удовлетворяет уравнению
Н о(н,)
(I "12I + I П 23 I) I
^23} b(b + H0(U))
ге{ n un 2 un з
= I 1 I log f 1 + +
ie{n2un23} b + H0 (ti) ¡E(nu«i2 un3un23} V b
где через Ui обозначены моменты обнаружения в состоянии «здоров» Si, или «умер» Vi, или «болен» ti для соответствующих групп наблюдаемых, \n\2\, |«12э| - количества людей в соответствующих группах. Значение параметра a определяется из равенства
1
a = -
b I
¿е{и,2 un.23} b + H0 (ti) £ H 0(Ui )
ie{n un 2 un 3 un 23} b + H 0(ui)
3.2. МОДЕЛЬ С ИЗБЫТОЧНЫМ ОТНОСИТЕЛЬНЫМ РИСКОМ Используя традиционную модель избыточного относительного риска (Excess Relative Risk, или ERR) [11], зададим заболеваемость в виде /u(t) = (1 + D£)^o(t), где D - наблюдаемая величина дозового фактора, влияние которого на заболеваемость изучается, произведение DЕ - избыточный относительный (радиационный) риск. Вероятности для изначально здорового человека находиться в момент времени t в состояниях 1 или 2 и плотность распределения вероятности момента перехода из состояния 1 в состояние 2 равны
) = «
_ -a1t-Ho(t)
1 +
ВН о(/)
р2«) = /и0« )е- Ho(t) [1 +
1 + -
Ва
Ь + йНй (()
Р2 (Г) = { д, (и)е^
х 1 +
ВН о (5)
1+-
Ва
Ь + йН0 (5)
ds.
Выражение для логарифма функции правдоподобия задаётся формулой (10) Приложения, из которой следует, что координаты точки максимума функции правдоподобия находятся как точки максимума функции
( \ 1 + -
(3) я (а, Ь) = X 1о§
'£{«12 -«123}
Ва
Ь + ВН 0(Г,) В )
1 +
- X 1о§ [1 +
1Е{Я1 ^Яц }
В Н о0ч,)
и, соответственно, удовлетворяют уравнениям
( 1 \
(4) X 1п
,6« -«3 -«2 -«23
и
(5)
а
Ь X
^ ге« -«3 -«2 -«23
- X
Ь+ВНо (5,) ВН о ( 5,) +
Ь+ВН о (5,)
1 = о,
В
X
^23 Ь + В Но (^ ) + аВ г
_1__
Ь + ВН о (^ ) + аВг "
= о
,£«,2-«23 Ь + ВгНо (',■ )
которые необходимо решать численно.
3.3. МОДЕЛЬ С ИЗБЫТОЧНЫМ ОТНОСИТЕЛЬНЫМ РИСКОМ И ПРОПОРЦИОНАЛЬНОЙ УЯЗВИМОСТЬЮ
В рамках этой модели заболеваемость задаётся как МО = Д1 + и
а
а
а
о
ВН 0(Г)
Р(?) = е- шо(') \\ + р2(Т) = БМо(Г)е-а(-ПНо(') +
ВН 0(Г)
Ь+ОН 0(?) ,
Р2 (?) = В | Ио (Ф
-а^-а (Т-$)-ВНо ($)
X 1 +
ВН0^)
-а /
1 -
ь+ОНоС?),
В случае когда ,«о(0 = 1, «2 - 1 < «1, я не принадлежит N имеем, что
Ь(а1 + В-а2 )
Р2(?) = Ьае ^
-а2?
(а + о - а)к-1 г(1 - а)
( п-1
у
чу Вк-1г(к +1 - а)
(а - а + о)а-1 г(1 - а)
0210-° (В1+Ь) , а2-а1-° Ь ,
В / ТЛ+ , г,\к-а Г) ик-
(В? + Ь)к-а - е В Ьк
Ва-1г(п - а)
7\ п - а.
(ОТ + 6)|-
-У\ п - а.
а - а + О, ——2— ь
В
(а + о - а )к-1 г(-а)
у
у Вк-1Г(к +1 - а) (а - а + о)а г(-а)
а^-^В+ь) ,
г В (В? + Ь)к
а2 -а1 -О^
1 -е В Ьк
ВаГ(п - а)
-у\ п - а.
а - а + О, ——2— ь
В
У\ п - а,
Л
(ВТ+Ь)|-
В данном случае из формулы (11) Приложения следует, что координаты точки максимума логарифма функции правдоподобия
(1) находятся как точки максимума функции
( \
1 +-а-
ь+в а о(?)
(6) я (а, Ь) = У 1од
'£{п12 ип12з)
1 +
В,.Но(/,.)
- у 1°ё |1+
''£{п1ип1з)
В А о(я,)
а
а
о
X
+
и, следовательно, удовлетворяют уравнениям для частных производных по а и Ь
( \ и \
X
(7)
и
,£{«2 -« 23} \ В'
Вга+ь+ВН ) +1о§ Ь+ВН ) у
Ь
ь X 1о8_
,£{«-«3} Ь + ВН о( 5 , )
= о
X
¿£{«-«2 -«3 -«25} Ь + В1Но(и1 )
В,Но (и,)
X
1
£{«2 -«23} Ь + В Но^ )
В Но (и)
(8) а = — ^323}-^^ + _
^ В,Но(и,) ^ В,Н о(и)
,£{«-«12 -«3 -«23} Ь(Ь + В,Но(и )) <-£{«-«2 -«13 -«123 } Ь(Ь + ДНо ))
Координата Ь предполагаемой точки максимума находится путем подстановки а из равенства (8) в уравнение (7).
4. Случай неполной информации
В рамках модели с избыточным относительным риском, для которой заболеваемость /({) = (1 + В£) /о(0, будем предполагать, что о.\ + /0 > а2.
Вероятности для изначально здорового человека находиться в момент времени ^ в состояниях 1 или 2 и плотность распределения вероятности момента перехода из состояния 1 в состояние 2 равны
Р(/) = е "а'- но(') [1 + ВМ1
Р2Ц) = |^(5)е^-а2('-и)-Но(и) I 1 + о ^
В рамках данной модели
ВНо(5)
1+
Ва
Ь + йНй (5) у
ds.
Р(Г) = е
_ „-а'-^о'
1 -
В
Из формулы (12) Приложения следует, что
а
а
- а
(а1 + Ио-а2)Ь !
Р2(0 = в ВИ> Ъа {г"е^"1 +И)ь - (Ъ + БМУа +И-а)(ь++ +(5 + а2 - «1 - Ио) -е^_-Ио)ьък-а)+ (а1 + ^О+П^(У(п +1 -(«1 + Ио -«2)(Ь + ^))-- у (п+1 - а, (а + Ио - а) ь ))]|,
где п = тт{к\ к - а > 0} и у(х, у) - усеченная гамма-функция.
Кроме того, в Приложении показано, что
2
Р^С) = ^(е"2а-" (^ -12 ) + 1з ), где Л, Iз определяются (13), (14), (15).
5. Пример
Описанная модель с избыточным относительным риском с гетерогенностью использовалась для оценки радиационного риска возникновения заболевания среди лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов аварии на ЧАЭС) в 1986 году, 43161 человек со средней поглощённой дозой гамма-облучения всего тела 0,16 Гр7 и максимальной дозой 0,5 Гр. При расчётах использовались данные Национального радиационно-эпидемиологи-ческого регистра (НРЭР) [14] о дозах, диагнозах ликвидаторов и причинах их смерти - по 2005 г. включительно. Рассматривались четыре класса болезней, в соответствии с рубриками Международной статистической классификации болезней (МКБ-10) [3]: солидные злокачественные «Новообразования» (класс II, только рубрики С00-С80); «Болезни системы кровообращения», класс IX, рубрики 100-199; «Болезни органов дыхания», класс X,
^ («1 +И0-а2 ) Г(1-а) (еК а1 и )(Ь+Дч^) (ь + ^И t)к-а_
7 За единицу измерения поглощенной дозы в системе СИ принят грей (Гр). 1 Гр — это такая доза, при которой массе 1 кг передается энергия ионизирующего излучения в 1 джоуль. Внесистемной единицей поглощенной дозы является рад. 1 Гр = 100 рад.
рубрики J00-J99; «Болезни органов пищеварения», класс XI, рубрики K00-K93.
При расчётах принималось, что заболеваемость может быть представлена в виде /(f) = (1 + d£r)/0, где /0 - спонтанная заболеваемость, не связанная с радиационым воздействием; d - доза радиации, полученная ликвидатором за время работы в Чернобыльской зоне; £ - индивидуальная уязвимость; r - величина стандартизованного радиационного риска возникновения заболевания (избыточного относительного риска на единицу поглощённой дозы 1 Гр, или ERR/Гр). Относительно индивидуальной уязвимости £ предполагалось, что это случайная величина, имеющая гамма-распределение с единичным средним значением. При оценивании стандартизованного радиационного риска (ERR/Гр) учитывался возраст человека на начало облучения (возраст на начало работ в Чернобыльской зоне). Для этого оценки проводились раздельно для лиц, въехавших в возрасте младше 40 лет (35369 человек) и для лиц, въехавших в более старших возрастах (7792 человека). В таблице 1 представлены результаты оценивания риска в виде значений ERR/Гр с 95%-ми доверительными интервалами (95% ДИ), которые вычислялись через профиль логарифма правдоподобия.
Среди рассмотренных классов болезней наибольшая положительная оценка радиационного риска заболеваемости была получена для солидных злокачественных новообразований (Класс II в таблице 1) у ликвидаторов младше 40 лет на начало облучения: ERR/Гр = 0,23 c 95% ДИ (-0,80; 1,70). Эта оценка хорошо совпадает с оценкой из [2], полученной ранее на аналогичной когорте ликвидаторов за период наблюдения 19912001 гг., в рамках традиционной модели ERR [10] без явного учёта гетерогенности и с усреднением по возрастам: ERR/Гр = 0,33 c 95% ДИ (-0,39; 1,22). Следует также подчеркнуть, что величина ERR/Гр = 0,35 для заболеваемости солидными злокачественными новообразованиями среди мужчин при облучении в возрасте 30 лет использовалась Международной комиссией по радиационной защите (МКРЗ) [8] для обоснования современных норм радиационной безопасности. При этом использовались радиационно-эпидемиологические данные по
японской когорте лиц, переживших атомные бомбардировки. Для ликвидаторов младше 40 лет на начало облучения 95%-е доверительные интервалы оценок радиационного риска заболеваемости в классах IX и XI («Болезни системы кровообращения» и «Болезни органов пищеварения») полностью лежат в отрицательной области.
Таблица 1. Оценки избыточного относительного радиационного риска на 1 Гр (ЕЯШГр) для заболеваемости в различных классах болезней и группах по возрасту на начало облучения (начало работ в Чернобыльской зоне), с для 95% доверитель-
БЖ/Гр, возраст на начало облучения младше 40 лет БЖ/Гр, возраст на начало облучения 40 лет и старше БЖ/Гр, все возрастные группы
Класс II 0,23 (-0,80; 1,70) -0,50 (-1,70; 1,30) 0,10 (-0,75; 1,20)
Класс IX -0,36 (-0,55; -0,20) 0,04 (-0,45; 0,70) -0,27 (-0,45; -0,05)
Класс X -0,10 (-0,31; 0,06) -0,17 (-0,53; 0,40) -0,10 (-0,32; 0,05)
Класс XI -0,63 (-0,80; -0,40) -0,04 (-0,70; 0,80) -0,56 (-0,80; -0,35)
Это означает, что для возрастов младше 40 лет риск развития болезней системы кровообращения и органов пищеварения снижается относительно спонтанного уровня с увеличением дозы облучения (БКК/Гр < 0).
Для ликвидаторов в возрастах 40 лет и старше на начало облучения 95% ДИ оценок БИК/Гр включают нулевое значение по всем рассмотренным классам болезней. Это может свидетельствовать в пользу увеличения степени гетерогенности ко-
8 В соответствии сМКБ-10 [3]: Класс II- «Новообразования», только рубрики С00-С80 (солидные злокачественные); Класс IX - «Болезни системы кровообращения»; Класс X - «Болезни органов дыхания»; Класс XI - «Болезни органов пищеварения».
горты ликвидаторов с возрастом: среди ликвидаторов 40 лет и старше при облучении присутствуют лица как с повышенной чувствительностью, так и с высокой резистентностью к радиационному воздействию.
Необходимо отметить, что в данном исследовании гетерогенность радиационных рисков определялась на широких классах болезней, которые содержат множество рубрик [3], соответствующих заболеваниям различной этиологии, с различной возрастной зависимостью, и, вероятно, с существенно различной величиной радиационных рисков. Например, в отношении болезней системы кровообращения (Класс IX) аналогичная когорта ликвидаторов изучалась ранее традиционными методами радиационной эпидемиологии [10] за период наблюдения 19862000 гг. [13]. Для всего класса IX статистически значимого радиационного риска обнаружено не было. В то же время для некоторых его рубрик наблюдались статистически значимые, но разнонаправленные эффекты: в частности, для церебро-васкулярных болезней (в основном инсульты) БКК/Гр = 0,39 с 95% ДИ (0,004; 0,77), а для болезней вен, лимфатических сосудов и узлов (флебиты, тромбозы, варикозы и т.п.) БИИ/Гр = -0,57 с 95% ДИ (-1,03; -0,12).
Очевидно, что для обоснования систем и норм радиационной защиты, насколько это практически достижимо, должен быть учтён радиационный риск каждого конкретного заболевания, даже если он «компенсируется» в среднем значении по классу уменьшением риска другого заболевания.
По результатам проведённого исследования когорта ликвидаторов 40 лет и старше при облучении представляет наибольший интерес при планировании дальнейших радиационно-эпидемиологических исследований по более мелким рубрикам заболеваний. В общем случае разработанная в данном исследовании методология идентификации параметров гетерогенности радиационных рисков должна применяться итеративно, по мере накопления данных: на эпидемиологическом уровне - от широких классов болезней к более мелким рубрикам, и далее - на молекулярно-эпидемиологическом уровне наблюдений многофакторных заболеваний.
6. Приложение
В модели пропорционального риска логарифм функции правдоподобия имеет вид
, но(*,)"
1од Ь = -«1 £ 5,.-£ 1од I 1
(9)
-£ 1оё
V
аИо(?,)Ь"
(ъ + ) )а
- «2 £ о,- ^) - а1 £ ^ +
+ £ 1ов «1 - «1 £ V,-£ 1ов |1+I +
у
1ЕП„ 1ЕП„
+£ ^ «2- а2 £ (у1 -) - а £+ £ 1ое
/еп з / еп 23 /еп 23 /еп 23
откуда и следует формула (2).
В модели с избыточным риском
аИо(1 /)Ь"
(Ь + Н 0(11 ))а
1од Ь = -а £ (5/ + Но (5,)) - а£ 1од I 1+5Но (5/) I - «2 £ (5. - ( 1) -
/е«1 /ей] V ъ у /еп12
-а1 £ к + ад))+£ 1ов а £ 1ов
(10)
Ио(1/ )| 1
Бд
Ъ + БН 0($,),
1+БнЛ,)
-«1 £ (V/ + Но (V/)) - а £ 1од I 1 + Б Но (V ) | + £ 1од «2 -
/еип /еп, V ъ
-«2 £ (V/ - //) - «1 £ (/, + Но(//))+ £ 1og
Ио(*/ )| 1
Бд
Ъ + БН о(/,) ^
1+5но С/)
Отсюда следует формула (3).
В модели с избыточным относительным риском и пропорциональной уязвимостью
П2
п12
1од I = -а XI ^ + D¡H о(5,) )-X 1од [1
ВН о(5,)
- «2 X ^ - ) -
X (', + дно('))+X а X ^
,£« 3 ,£« 2
В, Л>(*, )| 1 +
ь+ВН о«,) ,
+
ВН о(/,)л
(11)
-а X(v¡+ДНо (V,) 1од
ВН о(У,)
-«2 X (V - ' >) - « 1 X (', + ДНо(',)) +
+ Е 1оё а2 -
¡£и1 3
"X 1оё
В)| ! +
ь+вДо(',)
+
В,Яо(/,)
Отсюда следует формула (6).
В случае неполной информации
Р2(/) = це^' | е-'"1+"»[1 + ^ '
1 + -
Ва
Ь + Вц^ у
ds =
= ц0е-"2'Ьа 1 |е-'"1 +ц)г (Ь + Дц05)-а ds +
' Л
+Ва|е-{а +ц)г (Ь + Вц05)-(а+1) ds
(12) о
(а+ цо-а2)ь ,
г Вцо % Ьа
( Л Ь+Вцо' 11
-(а1 + цо-а2)"-а
Ь+Вц'
- I е ---------- и айи - Г е-'"1 +цо-а2 )и йи-а
й 1 {
Л
(ац + цо _а )Ь Вцо
а
Ьа (Ь~ае"^а1 + цо-а2)Ь
Ь+Вцо'
В
+а - а - ц
-(Ь + Вц ')-а е Л
-(а+цо -а2 )(Ь+Д«о') ^
-(а1 + цо-а2)" -а
м а dм
Для того чтобы найти р2^э(0, заметим, что
а
12
а
о
Р (г | Ь) = ехр (-о,' - (1 + ОЬ)),
г
Р2(г1 Ь) = (1 + D£)exp(-а2')|ехр(5 (а2 - а - (1 + ОЬ)/0))ds
о
/0(1 + Щ )ехр (-а2 ')/ , п. чл Л
= -П П./ (еХР ((а2 - а1 - (1 + О) /о ) ')- 1).
«2 - «1- /о(1 + ОЬ) у Отсюда
г
Ге("2 -"1 ))5 ( (а -О!-(1+)/о )('-5) _ Л
Р2^3( I Ь ) 02 -01-/о(1+Щ) J ( ^
_ а /0(1+О )2 е
I2 е-"2'
о
Г
а-а-/о(1+О)
а /о2(1+О )2 е-"2'
е(«2 -а1 -(1+)/о )'г - | е(а2 -а1 -/о(1+-°ь))5с
V о
(Лъ -а-(1+-ОЬ)/о К _ е(д2-»1-(1+п;)И)' -1 \
(^ 1 «2-«1-/о(1+ ОЬ) )•
«2-а1-,"о(1+ОЬ ) \ «2-а1-,"о(1+ОЬ ),
Таким образом, для того чтобы вычислить p2^з(t), необходимо найти
7 _ (1 + ВЬ )2 е~ ^
11 = Е-,
а2 - а - /о(1 + ОЬ)
(1 + ВЬ )2 е" В/о'Ь
12 = Е
( а2 - а1 - /о(1 + ОЬ))
Л = Е- (1 + ВЬ)2
(а2 - а1 - /о(1 + ОЬ)) Вычисляя математическое ожидание, получаем, что
(Вщ'+ь)п В
I = У Г(1+")2 В = Ь° I Г и'У В
1 В'Г(а) Л «2-а1 -/о-/ои ВаГ(а)/ I ] а2-1-1_
о V о ™
(Вуо'+ь^ м (В/о'+Ь)
" „а+^ В
+2 Г мО^^^и + р
J -1-и J
а2-а1 _
о /о о /о
Используя формулу 3.383.10 в [1], находим, что (13)
I =--
Ьа
1 (1+ а-ад )( Вцо'+ь
ВаГ(а)цо
((1 + ^Г е[ цо Jl Д ' Г(а)Г (1 - а, (1 + )(Вцо^))-
к а -а-2 |( Вцо'+Ь )
+2 (1 + ^)а е[ ц ^ ° УГ(а + 1)Г (-а, (1 + ^)(^)) + (1 + )а+ х
^ цо Л Д хе" цо
Г(а + 2) Г (-а -1, (1 + ^)())),
где Г(х, у) - дополнительная усеченная гамма-функция. Аналогично, из формулы 3.383.8 в [1] следует, что
а-3 1-а 1 [1+ а а2 |(ВМо' +ь
__ьа
((1 + О^) 2 (^) 2 е1" цо А Д ух
Ц = . -
2 В Г(а)цо'
хВД4--^ ((1 + ^)(^)) +
а-2 -а 1(1+ а1 -а2 )(Вцо' +ь
+2 (1 + а1 -а2 ) 2 (ВНо' +ь ) 2 е 21 Мо А ° (14) ( цо ) ( Д )
хГ(° +((1 + ^)( ^)) +
-1 1( 1+ а а2 )[ ВИо'+ь
+ (1 + а1 -а2 ) 2 (Вцо' +ь) 2 е 21 цо А °
х Г(а + 2)4^ ((1 + **)(^ )))
.. . 1-а ^1+^
I = —Ы_
3 ВаГ(а)цо2
а-2
((1 + ) 2 (Ье2В1 цо ^Г(а)Ч^ (Д (1 + ^^)) +
(15) +2(1 + 2 (Ь)- е2ц >Г(а +1)4^^ (Д(1 + ) +
а-1 _а-1 _Ь_(1+ а1 -а2 ,
+(1 + (Де2В1 цо J Г(а + 2)4-3-,,, (В (1 + ^Й)'
где Тд, м (г) - функция Уиттакера.
Литература
1. ГРАДШТЕЙН И.С., РЫЖИК И.М. Таблицы интегралов, сумм, рядов и произведений. - М.: ФизМатЛит, 1963. - 1108 с.
и
2. ИВАНОВ В.К., ЦЫБ А.Ф., ГОРСКИЙ А.И. И ДР. Онкозаболевае-мость и онкосмертность среди участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС: оценка радиационных рисков // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2006. - Т. 46, №2. - С. 159-166.
3. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем // МКБ-10, том 1. Женева: ВОЗ, 1995. - 698 с.
4. МИЛЛЕР Б.М., ПАНКОВ А.Р. Теория случайных процессов в примерах и задачах. - М.: ФизМатЛит, 2002. - 320 с.
5. МИХАЛЬСКИИ А.И. Методы анализа гетерогенных структур и популяций. - М.: ИПУ, 2002. - 64 с.
6. МИХАЛЬСКИИ А.И., ИВАНОВ В.К., ЧЕКИН С.Ю., МАКСЮ-ТОВ М.А., КАЩЕЕВ В.В. Учёт гетерогенности в оценке радиационных рисков // Автоматика и телемеханика. - 2008. - Т. 6. -С. 153-159.
7. МИХАЛЬСКИИ А.И., ПЕТРОВСКИЙ А.М., ЯШИН А.И. Теория оценивания неоднородных популяций. - М.: Наука, 1989. - 128 с.
8. Публикация 103 Международной комиссии по радиационной защите (МКРЗ) / Пер. с англ. под общей ред. М.Ф. Киселёва и Н.К. Шандалы. - М.: ООО ПКФ «Алана», 2009. - 312 с.
9. BRAUER F. Epidemic Models with Heterogeneous Mixing and Treatment // Bull. Mathem. Biol. - 2008. - Vol. 70. - P. 1869-1885.
10. BRESLOW N.E., DAY N.E. Statistical methods in cancer research // IARC Scientific Publication. - 1987. - Vol. 2, №82. - The design and analysis of cohort studies. Lyon: IARC, 1987. - 406 p.
11. COOK R.J., LAWLESS J.F. Statistical Issues in Modeling Chrohic Disease in Cohort Studies // Stat. Biosci. - 2014. - №6. - P. 127-221.
12. FINKELSTEIN M., CHA J.H. Stochastic Modeling for Reliability. -Springer Series in Reliability Engineering. - London: Springer-Verlag, 2013. - 396 p.
13. IVANOV V.K., MAKSIOUTOV M.A., CHEKIN S.Y., ET AL. The
risk of radiation-induced cerebrovascular disease in Chernobyl emergency workers // Health Phys. - 2006. - Vol. 90, №3. -P. 199-207.
14. IVANOV V.K., TSYB A.F., IVANOV S.I., AND OTHER. Medical radiological consequences of the Chernobyl catastrophe in Russia: estimation of radiation risks. - SPb.: Nauka, 2004. - 388 p.
15. MADAN D., BAKSHI G., PANAYOTOV G. Heterogeneity in Beliefs and Volatility Tail Behavior // J. Finan. Quantit. Analysis. - 2015. - To appear.
16. MEIRA-MACHADO L., DE UNA-ALVAREZ J., DATTA S. Non-parametric estimation of conditional transition probabilities in a non-Markov illness-death model // Comput. Stat. - 2015. - To appear.
17. NORBERG R. Life Insurance Mathematics - Encyclopedia of Actuarial Science. - Wiley. 2004. - 650 p.
18. VAUPEL J.W., MANTON K.G., STALLARD E. The impact of heterogeneity in individual frailty on the dynamics of mortality // Demography. - 1979. - Vol. 16. - P. 439-454.
19. VAUPEL J.W., YASHIN A.I. Heterogeneity's ruses: some surprising effects of selection on population dynamics // Am. Stat. - 1985. -Vol. 39. - P. 176-182.
20. YASHIN A.I., AKUSHEVICH I., ARBEEV K., et al. Studying Health Histories of Cancer: A New Model Connecting Cancer Incidence and Survival // Math Biosci. - 2009. - Vol. 218, №2. - P. 88-97.
ON IDENTIFICATION OF MORBIDITY PARAMETERS IN HETEROGENEOUS MODEL: CASES OF COMPLETE AND INCOMPLETE INFORMATION
Roman Ivanov, V.A. Trapeznikov Institute of Control Sciences of RAS, Moscow, Ph.D., Senior Researcher (roivanov@yahoo.com). Anatoly Mikhalskii, V.A. Trapeznikov Institute of Control Sciences of RAS, Moscow, Doctor of Science, Chief Researcher (ipu-ran@yandex.ru).
Victor Ivanov, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre -branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Doctor of Science, professor (nrer@obninsk.com).
Sergey Chekin, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre -branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Head of lab. (nrer@obninsk.com).
Marat Maksyutov, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Ph.D., Head of lab. (nrer@obninsk.com).
Valeriy Kashcheev, A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Ph.D., Senior Researcher (nrer@obninsk.com).
Abstract: We suggest a methodology to estimate morbidity parameters in a three-state model, which includes the heterogeneity factor modeled with a gamma-distributed random variable. Models with complete and incomplete information are considered and various methods of risk estimation are discussed. We give estimates of morbidity radiation risks in four classes of diseases based on data from the Russian National Radiation Epidemiological Registry. The methodology can be used during the development of radiation protection systems.
Keywords: Markov chain, random intensity, heterogeneity, gamma distribution, radiation risk.
Статья представлена к публикации членом редакционной коллегии А.А. Дорофеюком
Поступила в редакцию 11.04.2015.
Опубликована 30.05.2015.
