CC BY
35
© Коллектив авторов, 2023
Козлов И.Г.1-3, Кочева Н.О.1, Гильдеева Г.Н.1
0 возможности комбинирования терапии паливизумабом и плановой вакцинации у детей
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127994, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Российское научное общество иммунологов, Екатеринбург-Москва-Санкт-Петербург-Новосибирск, 620049, г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме
Мини-обзор посвящен ответу на вопрос «Можно ли комбинировать пассивную иммунотерапию лекарственным препаратом паливизумаб и плановую вакцинацию у детей раннего возраста, включая недоношенных?». Данный вопрос все чаще приходит от неонатологов и педиатров, а обращен он к клиническим иммунологам и фармакологам. Паливизумаб - гуманизированное терапевтическое моноклональное антитело, использующееся для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции. Препарат относится к классу таргетных лекарств, что обозначает его высокую селективность в отношении только РСВ и только в отношении одного белка этого вируса, обеспечивающего вирулентность и отвечающего за слияние с клеткой зараженного хозяина (F-белок). Прямых указаний на возможность комбинирования анти-РСВ-профилактики и вакцинации в инструкции по медицинскому применению паливизумаба нет. Однако, основываясь на точно описанном механизме действия и по всем канонам клинической иммунологии и фармакологии, терапия паливизума-бом не может изменить эффективность и безопасность вакцинации. За более чем 25-летнюю историю клинического применения паливизумаба был накоплен большой опыт, который отразился в международных и отечественных клинических рекомендациях. Финальный вывод этих рекомендаций на сегодняшний день: комбинация оправдана и рекомендована.
Ключевые слова: паливизумаб; вакцинация; дети
Статья получена: 12.03.2023. Принята в печать: 14.04.2023.
Для цитирования: Козлов И.Г., Кочева Н.О., Гильдеева Г.Н. О возможности комбинирования терапии паливизумабом и плановой вакцинации у детей. Иммунология. 2023; 44 (3): 341-344. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-3-341-344
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи.
Kozlov I.G.1-3, Kocheva N.O.1, Gildeeva G.N.1
On the possibility of combining palivizumab therapy and routine vaccination in children
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
2 D. Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
3 Russian Scientific Society for Immunology, Ekaterinburg-Moscow-Saint-Petersburg-Novosibirsk, 620049, Ekaterinburg, Russian Federation
Для корреспонденции
Козлов Иван Генрихович -доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: immunopharmacology@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9694-5687
Abstract
Minireview addresses the question of whether passive immunization with palivizumab and routine vaccination can be combined in young children, including preterm infants. This question is increasingly coming from neonatologists and pediatricians and addressed to clinical immunologists and pharmacologists. Palivizumab is a humanized therapeutic monoclonal antibody used to prevent respiratory syncytial virus (RSV) infection. The drug belongs to the class of targeted monoclonal antibodies, which means its high selectivity for only RSV and only for one protein of this virus that provides virulence and is responsible for fusion with the infected host cell (F-protein). There are no direct indications of the possibility of combining anti-RSV prophylaxis and vaccination in the summary of product characteristics for palivizumab. However, based on the precisely described mechanism of action and according to all the canons of clinical immunology and pharmacology, palivizumab therapy cannot change the efficacy and safety of vaccination. For more than 25 years of clinical use of palivizumab, extensive experience has been accumulated, which is reflected in international and national clinical guidelines. The final conclusion of these recommendations to date: the combination of passive and active immunization is justified and recommended.
Keywords: palivizumab; vaccination; children
Received: 12.03.2023. Accepted: 14.04.2023.
For correspondence
Ivan G. Kozlov - MD, PhD, Professor, Professor of the Management and Organization of Drug Supply Chair, IPDE of I.M. Sechenov 1st MSMU of the MOH of Russia (Sechenov University), Moscow, Russian Federation E-mail: immunopharmacology@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9694-5687
For citation: Kozlov I.G., Kocheva N.O., Gildeeva G.N. About the possibility of combining palivizumab therapy and routine vaccination in children. Immunologiya. 2023; 44 (3): 341-4. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-3-341-344 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Authors contributed equally to the writing of the article.
В последнее время педиатры часто задают неонато-логам такие вопросы: «Сохраняется ли эффективность вакцинации при совместном использовании с паливи-зумабом?» и «Каковы риски возможных нежелательных явлений от обеих процедур?».
Действующим веществом лекарственного препарата (ЛП) паливизумаб (торговое название Синагис®) являются моноклональные терапевтические антитела (МкАт; код АТХ .ГО6ББ16). Паливизумаб - это третье поколение в эволюции ЛП МкАт - гуманизированные антитела класса ^в1к, которые содержат 95 % аминокислотной последовательности человека и 5 % аминокислотной последовательности мыши [1]. Данное поколение МкАт сегодня имеет приоритетное положение на фармрынке в связи с низкой иммуногенностью и одновременно хорошими параметрами связывания с мишенью (высокая аффинность), что лежит в основе их высокой терапевтической эффективности [2].
Паливизумаб относится к средствам высокоселективной таргетной заместительной (пассивной) иммунотерапии. Это означает, что данный ЛП связывается с точно заданной мишенью, инактивирует ее и не затрагивает все остальные направления работы иммунной системы пациента.
Мишенью для паливизумаба являются Б-белки респираторного синцитиального вируса (РСВ) подтипов А и В. Б-белки - существенный фактор вирулентности РСВ, так как они обеспечивают проникновение вируса в клетки организма-хозяина. Задействованный при разработке паливизумаба эпитоп Б-белка РСВ на-
иболее консервативен (т. е. обладает наименьшей вероятностью мутирования), что сводит резистентность к данному ЛП к минимуму.
В ряду острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) РСВ-инфекция наиболее опасна, особенно для детей раннего возраста. Распространенность данного заболевания ежегодно составляет 40 млн детей первых 5 лет жизни. При этом тяжелое течение, требующее госпитализации в отделения реанимации, наблюдается у 4 млн (10%), а смертность достигает 200 тыс. случаев в год. Как правило, причина смертности - поражение нижних дыхательных путей [3-5]. Следует напомнить, что, с точки зрения иммунологии, вакцинировать можно только здорового ребенка, таким образом, клинические проявления РСВ-инфекции срывают график плановой вакцинации и своевременной защиты организма от наиболее опасных инфекций.
Подводя итог этой части: паливизумаб - это этио-тропный противовирусный ЛП, способный осуществлять эффективную профилактику РСВ-инфекции [1]. С точки зрения фармакологии и иммунологии паливизу-маб не должен оказывать никакого негативного влияния на вакцинацию.
Однако в клинической практике приоритетом является практический опыт. Каковы факты?
Прямые исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились в связи с отсутствием обязательных требований государственных институтов, регулирующих оборот лекарственных средств, и до-
Козлов И.Г., Кочева Н.О., Гильдеева Г.Н. О возможности комбинирования терапии паливизумабом и плановой вакцинации у детей
роговизной проведения дополнительных клинических испытаний [1]. Несмотря на это, с 1998 г. в мире накоплен значительный опыт комбинирования паливизумаба и вакцин, отраженный в международных и российских клинических рекомендациях.
Согласно многочисленным рекомендациям международных медицинских сообществ (США, Австралия, Канада, Германия, Великобритания), паливизумаб можно вводить одновременно с плановыми вакцинами в рамках государственных программ иммунизации, но необходимо использовать разные точки введения препаратов. Отмена плановой вакцинации на фоне профилактической терапии паливизумабом не рекомендована [5-11].
В двух приказах Минздрава России (№ 125н от 21.03.2014 и № 1122н от 06.12.2021), касающихся Национального календаря профилактических прививок, никакой информации о невозможности комбинирования терапии паливизумабом и вакцинации нет. Учитывая отсутствие особых указаний регулятора, показания и возраст пациента, приведенные в регистрационном удостоверении паливизумаба, комбинирование этих двух видов иммунотерапии не относится к разряду offlabel и вполне допустимо. Более того, в приказе Минздрава России № 1122н от 06.12.2021 прямо указывается: «Допускается введение вакцин (за исключением
вакцин для профилактики туберкулеза), применяемых в рамках национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям, в один день разными шприцами в разные участки тела». Это обозначает, что специфические иммунные ответы на антигены разных возбудителей инфекционных заболеваний «не мешают» друг другу.
Заключение
В настоящее время заместительная иммунотерапия паливизумабом (пассивная иммунизация) против РСВ-инфекции проводится в 70 регионах Российской Федерации. За более чем десятилетие существования программы борьбы с РСВ-инфекцией можно сделать несколько практических выводов. Паливизумаб не препятствует развитию иммунитета при проведении вакцинации и не осложняет течение поствакцинального периода. Профилактическая вакцинация может проводиться параллельно с введением паливизумаба. Так, вакцинация может быть проведена как за сутки до введения препарата, так и на следующий день. В свою очередь, медицинские отводы от вакцинации со стороны специалистов (невролог, офтальмолог, кардиолог) не являются противопоказанием к назначению паливизумаба [12, 13].
■ Литература
1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Синагис® 100 мг (раствор для внутримышечного введения) с учетом изменений №1, 2. Регистрационное удостоверение МЗ РФ ЛП-005242 от 10.12.2018 (переоформлено 24.01.2023).
2. Козлов И.Г. Моноклональные антитела - новая эра в фармакологии и терапии. Лечебное дело. 2006; 1: 26-31. eLIBRARY ID: 15123434, EDN: MSYPLJ.
3. Румянцев А.Г. Профилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей. Педиатрия сегодня. 2023; 26 (1): 1-6.
4. Смородинцева Е.А., Даниленко Д.М., Столяров К.А., До-рош А.В., Соминина А.А., Лиознов Д.А. Сравнительная оценка РС-вирусной инфекции и гриппа в различных возрастных группах больных ОРВИ в 2013-2019 гг. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2022; 101 (6): 82-90. DOI: https://www.doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-6-82-90
5. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, and American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. «Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection». Pediatrics. 2014; 134 (2): e620-e638. DOI: https://www. doi.org/10.1542/peds.2014-1666
6. Kroger A., Bahta L., Long S., Sanchez P. General best practice guidelines for immunization. Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). URL: https://www. cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/index.html (date of access December 2022)
7. Public Health England. Green Book. Chapter 6: contraindications and special considerations. URL: https://assets.publishing.service.gov.
uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/655225/ Greenbook_chapter_6.pdf (date of access December 2022).
8. Australian Medicines Handbook Pty Ltd 2021, Palivizumab -Australian Medicines Handbook (online). URL: https://amhonline.amh. net.au/chapters/anti-infectives/antivirals/other-antivirals/palivizumab (date of access 20.12.2022)
9. Immunization NACo. Statement on the Recommended Use of Monoclonal Anti-RSV Antibody (Palivizumab). URL: http://publications. gc.ca/collections/Collection/H12-21-2-29-7.pdf (date of access December 2022).
10. The Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF). Guideline for the prophylaxis of serious diseases caused by respiratory syncytial virus (RSV) in children at risk: update 2017/2018 (2018). URL: https ://www. awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/048-012l_ S2k_Prophylaxe-von-schweren_RSV-Erkrankungen-Risikokindern-Palivizumab_2018-11.pdf (date of access December 2022).
11. The Royal Childrens Hospital Melbourne, respiratory syncytial virus RSV. URL: https://www.rch.org.au/washup/for_health_professionals/ Respiratory_Syncytial_Virus_RSV/ (date of access December 2022).
12. Миронова А.К. Опыт проведения пассивной иммунизации против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции - двенадцатый сезон. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022; 6 (11): 659-66. DOI: https://www.doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-11-659-666
13. Смирнов В.В., Гудима Г.О., Кудлай Д.А., Шиловский И.П. Клиническая фармакокинетика моноклональных антител и малых интерферирующих РНК. В книге: Антицитокиновая терапия аллергических заболеваний: молекулярно-иммунологические механизмы и клинические основы. Хаитов М.Р., Шиловский И.П. Москва, 2021. 218-40. ISBN: 978-5-89084-059-2.
■ References
1. Instructions for medical use of the drug Synagis® 100 mg (solution stration certificate of the Ministry of Health of the Russian Federation LP-for intramuscular injection), taking into account changes No. 1, 2. Regi- 005242 dated 12.10.2018 (date of access 01.24.2023). (in Russian)
2. Kozlov I.G. Monoclonal antibodies - a new era in pharmacology and therapy. Medical business. 2006; 1: 26-31. eLIBRARY ID: 15123434, EDN: MSYPLJ. (in Russian)
3. Rumyantsev A.G. Prevention of respiratory syncytial virus infection in children. Pediatrics today. 2023; 26 (1): 1-6. (in Russian)
4. Smorodintseva E.A., Danilenko D.M., Stolyarov K.A., Do-rosh A.V., Sominina A.A., Lioznov D.A. Comparative assessment of RS-virus infection and influenza in different age groups and ARVI patients in 2013-2019. Pediatrics J n.a. G.N. Speransky. 2022; 101 (6): 82-90. DOI: https://www.doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-6-82-90. (in Russian)
5. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, and American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. «Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection». Pediatrics. 2014; 134 (2): e620-e638. DOI: https://www. doi.org/10.1542/peds.2014-1666
6. Kroger A., Bahta L., Long S., Sanchez P. General Best Practice Guidelines for Immunization. Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). URL: https://www.cdc. gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/index.html (date of access December 2022).
7. Public Health England. green book. Chapter 6: contraindications and special considerations. URL: https://assets.publishing.service.gov.uk/ government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/655225/Green-book_chapter_6.pdf (date of access December 2022).
Сведения об авторах
Козлов Иван Генрихович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. организации и управления в сфере обращения лекарственных средств, ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва; проф. каф. клинической иммунологии и аллергологии, ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва; вице-президент РНОИ, Екатеринбург, Российская Федерация E-mail: immunopharmacology@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9694-5687
Кочева Наталья Олеговна - ассистент каф. организации и управления в сфере обращения лекарственных средств, ИПО; ординатор каф. организации и экономики фармации ИФ, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: kocheva_n_o@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0002-2640-4252
Гильдеева Гелия Нязыфовна - д-р фарм. наук, проф., зав. каф. организации и управления в сфере обращения лекарственных средств, ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: gildeeva_g_n@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0002-2537-2850
8. Australian Medicines Handbook Pty Ltd 2021, Palivizumab - Australian Medicines Handbook (online). URL: https://amhonline.amh.net.au/ chapters/anti-infectives/antivirals/other-antivirals/palivizumab (date of access December 2022).
9. Immunization NACo. Statement on the recommended use of monoclonal anti-RSV antibody (Palivizumab). URL: http://publications.gc.ca/ collections/Collection/H12-21-2-29-7.pdf (date of access December 2022).
10. The Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF). Guideline for the prophylaxis of serious diseases caused by respiratory syncytial virus (RSV) in children at risk: update 2017/2018 (2018). URL: https ://www. awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/048-012l_ S2k_Prophylaxe-von-schweren_RSV-Erkrankungen-Risikokindern-Palivizumab_2018-11.pdf (date of access December 2022).
11. The Royal Childrens Hospital Melbourne, respiratory syncytial virus RSV URL: https://www.rch.org.au/washup/for_health_professionals/ Respiratory_Syncytial_Virus_RSV/ (date of access December 2022).
12. Mironova A.K. The experience of passive immunization against respiratory syncytial virus infection is the twelfth season. breast cancer. Medical review. 2022; 6 (11): 659-66. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-611-659-666. (in Russian)
13. Smirnov V.V., Gudima G.O., Kudlay D.A., Shilovskiy I.P. Clinical pharmacokinetics of monoclonal antibodies and small interfering RNAs. In: Khaitov M.R., Shilovskiy I.P. Anti-cytokine therapy of allergic diseases: molecular immunological mechanisms and clinical foundations. Moscow: GEOTAR Media, 2021. pp. 218-40. ISBN: 978-5-89084-059-2. (in Russian)
Authors' information
Ivan G. Kozlov - MD, PhD, Prof., Prof. of the Management and Organization of Drug Supply Chair, IPDE of I.M. Sechenov 1st MSMU of the MOH of Russia (Sechenov University), Moscow; Prof. of the Clinical Immunology and Allergology Chair of Dmitry Rogachev NMRC PGOI of the MOH of Russia, Moscow; Vice-President of RSSI, Ekaterinburg, Russian Federation E-mail: immunopharmacology@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9694-5687
Natalia O. Kocheva - Assistant of the Management and Organization of Drug Supply Chair, IPDE of I.M. Sechenov 1st MSMU of the MOH of Russia (Sechenov University), Moscow, Russian Federation E-mail: kocheva_n_o@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0002-2640-4252
Geliya N. Gildeeva - MD, PhD, Prof., Head of the Management and Organization of Drug Supply Chair, IPDE of I.M. Sechenov 1st MSMU of the MOH of Russia (Seche-nov University), Moscow, Russian Federation E-mail: gildeeva_g_n@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0002-2537-2850
