CC BY
141вм.Ч4Ш ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Результаты реализации региональной программы иммунопрофилактики у детей групп риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции препаратом паливизумаб в Республике Башкортостан
В.Р. Амировани, А.А. Грешилов2, А.В. Шолохова2
'ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия; 2ГБУЗ «Республиканский клинический перинатальный центр» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа, Россия
Аннотация
Обоснование. Паливизумаб успешно применяется во многих странах мира для профилактики респираторно-синцитиальной инфекции у детей из групп риска тяжелого течения инфекции. Несмотря на имеющийся в ряде регионов Российской Федерации опыт использования препарата, сведения о результатах специфической иммунопрофилактики у детей из групп риска весьма малочисленны.
Цель. Оценить результаты реализации региональной программы иммунопрофилактики у детей с высоким риском тяжелого течения респираторно-синцити-альной вирусной инфекции (РСВИ) препаратом паливизумаб в Республике Башкортостан.
Материалы и методы. Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование на базе Кабинета катамнеза ГБУЗ РКПЦ, г. Уфа. Всего в исследовании участвовали 516 недоношенных детей, родившихся до завершения полных 35 нед гестации и достигших возраста 1 года жизни в период с апреля 2020 по апрель 2022 г. В процессе исследования сформировано 2 группы: 1-я группа (паливизумаб+) - 250 детей, получивших хотя бы однократную иммунизацию против РСВИ в дозе 15 мг/кг, 2-я группа (паливизумаб-) - 266 детей без иммунизации. В обеих группах определяли долю детей, обратившихся в поликлинику в связи с острыми респираторными инфекциями (ОРИ) и госпитализированных в связи с инфекциями нижних дыхательных путей.
Результаты. Установлено, что детям, родившимся на гестационном сроке «32 нед, иммунопрофилактика проводилась чаще, чем детям, родившимся на геста-ционном сроке 32-35 нед, - 58,1% против 37,2% (р<0,001); также чаще они получали 3-5 инъекций паливизумаба - 32,9% против 17,9% (р=0,018). Доля детей, обратившихся в поликлинику по поводу ОРИ, среди иммунизированных оказалась ниже, чем среди неиммунизированных - 63,6% против 82,0% (p<0,001; относительный риск - ОР 0,77; 95% доверительный интервал - ДИ 0,69-0,86). Обратились за медицинской помощью в связи с ОРИ 70,2% детей, получивших паливизумаб 1-2 раза, против 53,3% детей, получивших препарат 3-5 раз (p<0,001; ОР 1,51; 95% ДИ 1,15-1,98). Среди иммунизированных младенцев достоверно ниже оказалась доля детей, госпитализированных по поводу бронхита, - 24,0% против 31,6% (p=0,045; ОР 0,74; 95% ДИ 0,55-0,99). Наибольший эффект паливизумаб продемонстрировал в группе детей, родившихся на сроке гестации 32 нед и менее, получивших 3-5 введений препарата.
Заключение. Проведенное исследование продемонстрировало эффективность региональной программы иммунопрофилактики РСВИ препаратом паливизумаб у детей первого года жизни из групп риска по тяжелому течению инфекции в Республике Башкортостан.
Ключевые слова: респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, инфекция нижних дыхательных путей, недоношенные дети, иммунопрофилактика, па-ливизумаб
Для цитирования: Амирова В.Р., Грешилов А.А., Шолохова А.В. Результаты реализации региональной программы иммунопрофилактики у детей групп риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции препаратом паливизумаб в Республике Башкортостан. Педиатрия. Consilium Medicum. 2023;1:42-47. DOI: 10.26442/26586630.2023.1.202118
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Введение
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является причиной эпидемий острых респираторных заболеваний во всем мире. Особую угрозу РСВ представляет для младенцев и детей раннего возраста [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, РСВ является этиологическим агентом острых респираторных инфекций (ОРИ) более чем у 80% детей в возрасте до 1 года, вызывая до 90% бронхиолитов и до 50% пневмоний [2, 3]. В развитых странах распространенность РСВ у детей, госпитализированных по поводу инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), составляет 18-33% [1, 4]. Хотя бы однократно инфекцию, вызванную РСВ, на протяжении первых 2 лет жизни переносят 90% детей [5]. В исследованиях, проведенных в Российской Федерации, показано, что
Информация об авторах / Information about the authors
н Амирова Виктория Радековна - д-р мед. наук, доц., проф. каф. госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО БГМУ, зам. глав. врача по педиатрической помощи ГБУЗ РКПЦ. E-mail: victona_amirova@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8693-9526
Грешилов Арсентий Арсентьевич - канд. мед. наук, зав. отд. реанимации и интенсивной терапии новорожденных №1 гБУз РКПЦ. E-mail: arsentiy.greshilov@yandex.ru; ORCID: 0000-0002- 9015-6652
Шолохова Анастасия Викторовна - врач-педиатр ГБУЗ РКПЦ. E-mail: sholokhova-nastya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5277-1160
РСВ-инфекция (РСВИ) является наиболее частой причиной острых респираторных заболеваний (38%) у детей в возрасте от 0 до 2 лет жизни как во время эпидемического сезона, так и в течение всего года [6, 7].
К группе высокого риска по тяжелому течению РСВИ относятся недоношенные дети, родившиеся на сроке гестации 35 нед и менее, дети с бронхолегочной дисплази-ей (БЛД), гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС), муковисцидозом, некоторыми нервно-мышечными заболеваниями, иммунодефицитом. У таких младенцев развивается тяжелое поражение нижних дыхательных путей, которое нередко приводит к госпитализации, требует проведения интенсивной терапии и респираторной поддержки и может сопровождаться летальным исходом [8-10].
^Victoria R. Amirova - D. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University, Republican Clinical Perinatal Center. E-mail: victoria_amirova@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8693-9526
Arsentiy A. Greshilov - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Perinatal Center. E-mail: arsentiy.greshilov@yandex.ru; ORCID: 0000-0002- 9015-6652
Anastasiya V. Sholokhova - Pediatrician, Republican Clinical Perinatal Center. E-mail: sholokhova-nastya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5277-1160
ORIGINAL ARTICLE
Results of a regional immunoprophylaxis program for children at risk of a severe course of respiratory syncytial virus infection with palivizumab in the Republic of Bashkortostan
Victoria R. AmirovaHU, Arsentiy A. Greshilov2, Anastasiya V. Sholokhova2
'Bashkir State Medical University, Ufa, Russia; Republican Clinical Perinatal Center, Ufa, Russia
Abstract
Background. Palivizumab has been successfully used in many countries worldwide to prevent respiratory syncytial infection in children at risk of severe infection. Despite the drug use experience in some regions of the Russian Federation, evidence on the outcomes of specific immunoprophylaxis in children from risk groups is scarce. Aim. To assess the results of the regional immunoprophylaxis program for children at high risk of severe respiratory syncytial virus infection (RSVI) with palivizumab in the Republic of Bashkortostan.
Materials and methods. A single-center retrospective cohort study was conducted at the Catamnesis Cabinet of the Republican Clinical Perinatal Center, Ufa. A total of 516 preterm infants born before the full 35 weeks of gestation and who reached the age of 1 year of life between April 2020 and April 2022 were included in the study. Group 1 (palivizumab+) included 250 infants who received at least one immunization against RSVI at a dose of 15 mg/kg; Group 2 (palivizumab-) included 266 infants without immunization. In both groups, the percentage of children admitted to the clinic for acute respiratory infections and hospitalized for lower respiratory infections was determined.
Results. It was found that children born at a gestational age of 32 weeks had immunoprophylaxis more often than children born at a gestational age of 32-35 weeks (58.1% vs 37.2%; p<0.001); also, they more often received 3-5 injections of palivizumab (32.9% vs 17.9%; p=0.018). The proportion of children who were admitted to the clinic for ARI was lower among those immunized than among those not immunized: 63.6% vs 82.0% (p<0.001; relative risk - RR 0.77, 95% confidence interval - CI 0.69-0.86). Of children who received 1-2 injections of palivizumab, 70.2% sought medical care for acute respiratory infections versus 53.3% of children who received 3-5 injections (p<0.001; RR 1.51, 95% CI 1.15-1.98). Among the immunized infants, the percentage of children admitted to the hospital for bronchitis was significantly lower: 24.0% vs 31.6% (p=0.045; RR 0.74, 95% CI 0.55-0.99). The most significant effect of palivizumab was demonstrated in children born at the gestational age of 32 weeks or less, who received 3-5 injections of the drug.
Conclusion. The study demonstrated the effectiveness of the regional RSVI immunoprophylaxis program with palivizumab in children in the first year of life at risk for severe infection in the Republic of Bashkortostan.
Keywords: respiratory syncytial viral infection, lower respiratory tract infection, premature infants, immunoprophylaxis, palivizumab
For citation: Amirova VR, Greshilov AA, Sholokhova AV. Results of a regional immunoprophylaxis program for children at risk of a severe course of respiratory syncytial virus infection with palivizumab in the Republic of Bashkortostan. Pediatrics. Consilium Medicum. 2023;1:42-47. DOI: 10.26442/26586630.2023.1.202118
На сегодняшний день единственным зарегистрированным в РФ гуманизированным моноклональным антителом для профилактики РСВИ является паливизумаб. Безопасность и эффективность паливизумаба установлены в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в систематических обзорах и метаанализах. На фоне пассивной иммунопрофилактики отмечено достоверное снижение числа РСВ-ассоциированных госпитализаций на 78% у недоношенных детей (срок гестации <35 нед) и на 39% у детей с БЛД в возрасте менее 2 лет [11]. Паливизумаб продемонстрировал уменьшение числа госпитализаций (на 45%), продолжительности пребывания в стационаре (на 56%) и числа дней кислородотерапии (на 73%), обусловленных РСВИ, у детей с ВПС в возрасте менее 2 лет [12]. По результатам метаанализа, включившего 10 исследований с участием почти 15 тыс. детей, применение паливизумаба позволяет достоверно снизить частоту госпитализаций, связанных с РСВИ, а также общую смертность у детей из групп риска [13]. Приводимые в систематическом обзоре данные свидетельствуют о том, что паливизумаб достоверно снижает частоту РСВИ и связанных с ней госпитализаций, частоту госпитализаций по поводу острых респираторных заболеваний в целом, а также количество дней с одышкой в течение первого года наблюдения [14].
В 2012 г. Республика Башкортостан одна из первых включена в перечень субъектов РФ, принимающих участие в пилотном проекте по иммунопрофилактике РСВИ. Разработанная в 2015 г. и действующая по настоящее время в рамках программы «Развитие здравоохранения Республики Башкортостан» подпрограмма «Организация оказания медицинской помощи детям и службы родовспоможения» предусматривает ежегодное выделение
средств из бюджета республики для приобретения па-ливизумаба. При этом число детей, охваченных иммунопрофилактикой от РСВИ, в республике постоянно растет. Так, в эпидемиологический сезон 2021-2022 гг. специфическая иммунопрофилактика проведена 447 детям из групп риска тяжелого течения РСВИ.
Паливизумаб одобрен для медицинского применения в РФ с 2010 г. и включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В нашей стране ряд регионов имеет достаточно большой опыт применения паливизумаба для профилактики РСВИ [15]. Однако в имеющейся литературе представлены лишь единичные сведения о результатах иммунопрофилактики у детей из групп риска тяжелого течения инфекции и ее влиянии на показатели здоровья детей младенческого возраста [16, 17].
Цель исследования - оценить результаты реализации региональной программы иммунопрофилактики у детей с высоким риском тяжелого течения РСВИ препаратом паливизумаб в Республике Башкортостан.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Проведено одноцентровое когортное ретроспективное исследование, включившее детей первого года жизни из групп высокого риска тяжелого течения РСВИ.
Условия проведения исследования
Исследование проводилось в условиях Кабинета катам-неза ГБУЗ РКПЦ, г. Уфа. Перинатальный центр является акушерским стационаром 3-го уровня, на который приходится большинство (не менее 60%) преждевременных родов региона. В исследование включены наблюдавшиеся в Каби-
нете катамнеза недоношенные дети, родившиеся до завершения полных 35 нед гестации, которые достигли возраста 1 года жизни в период с апреля 2020 по апрель 2022 г.
Изучение медицинских, демографических и социально-экономических параметров детей на первом году жизни проводилось ретроспективно путем анализа данных первичной медицинской документации (форма №025/у «Медицинская карта пациента, получающего медицинскую помощь в амбулаторных условиях»), а также в процессе индивидуального динамического наблюдения за пациентом и опроса родителей (законных представителей) во время визитов в Кабинет катамнеза.
Критерии соответствия
Критерии включения:
• гестационный возраст (ГВ) при рождении менее 35 нед;
• достижение возраста 1 года на момент включения в исследование;
• наличие достаточного объема информации о пациенте, необходимой для корректного проведения данного исследования.
Критерии исключения:
• гемодинамически значимый ВПС;
• тяжелые врожденные пороки развития, хромосомные или генетические заболевания;
• противопоказания к назначению паливизумаба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата.
В исследование включены 516 детей, соответствующих перечисленным критериям. В процессе исследования пациенты поделены на 2 группы: в 1-ю группу (паливизу-маб+) вошли 250 детей, получивших хотя бы однократную иммунизацию против РСВИ, во 2-ю группу (паливизу-маб-) - 266 детей без иммунизации.
Иммунопрофилактика проводилась препаратом па-ливизумаб в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Синагис® 100 мг (раствор для внутримышечного введения) с учетом изменений №1, 2 (регистрационное удостоверение Минздрава России ЛП-005242 от 10.12.2018; переоформлено 06.07.2021). Препарат вводился в разовой дозе 15 мг/кг внутримышечно один раз в 30 дней (отклонение от схемы применения не более 10 дней). Введение пали-визумаба осуществлялось в условиях отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, дневного/ круглосуточного стационара в соответствии с определенной региональным приказом сезонностью РСВИ (октябрь-апрель) и схемой маршрутизации пациентов.
Целевые показатели исследования
Конечной точкой исследования явилось определение доли детей, обратившихся в поликлинику по поводу ОРИ, а также доли детей, госпитализированных в связи с ИНДП среди иммунизированных и неиммунизирован-ных пациентов.
Нежелательные явления/реакции при применении препарата паливизумаб в данном исследовании не изучались.
Статистический анализ
Собранные в процессе исследования данные для удобства обработки и коррекции полученной информации вносили в электронные таблицы Microsoft
Таблица 1. Исходные характеристики детей, включенных в исследование Table 1. Baseline characteristics of children included in the study
Исходные характеристики Паливизумаб+ (n=250), абс. (%) Паливизумаб-(n=266), абс. (%) Р
Весовая категория при рождении Экстремально низкая масса тела Очень низкая масса тела Низкая масса тела 96 (38,4) 145 (58,0) 9 (3,6) 105 (39,5) 155 (58,3) 6 (2,2) >0,05
Пол Мальчики Девочки 117 (46,8) 133 (53,2) 115 (43,2) 151 (56,8) >0,05
Искусственная вентиляция легких 185 (74,0) 181 (68,0) >0,05
Высокочастотная вентиляция легких 34 (13,6) 8 (3,0) <0,001
Цитомегаловирусная инфекция 23 (9,2) 13(4,9) >0,05
Вскармливание Грудное Смешанное Искусственное 48 (19,2) 57 (22,8) 145 (58,0) 61 (22,9) 63 (23,7) 142 (53,4) >0,05
БЛД 67 (26,8) 38 (14,2) 0,014
С0УЮ-19-позитивные дети 27 (10,8) 19 (7,1) >0,05
Единственный ребенок в семье 139 (55,6) 142 (53,4) >0,05
Office Excel (2016). Статистическая обработка полученных результатов проводилась в операционной системе Windows 7 на статистической программе BioStat. Качественные показатели выражали в абсолютных числах с подсчетом долей в процентах. Качественные различия анализировали при помощи критерия х2 Пирсона. Для идентификации факторов риска вычисляли относительный риск (ОР). Для проецирования полученных значений на генеральную совокупность проводили интервальную оценку ОР с помощью 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Этическая экспертиза
Проведенное исследование с этическим комитетом не согласовывалось.
Результаты
С учетом сформулированных критериев соответствия в исследование включены 516 детей первого года жизни, родившихся на гестационном сроке менее 35 нед и относившихся к группе высокого риска тяжелого течения РСВИ.
В процессе исследования изучены некоторые исходные характеристики детей, которые, предположительно, могли повлиять на результаты иммунизации (табл. 1).
Как видно из табл. 1, по большинству исходных параметров группы получивших и не получивших иммунизацию детей сопоставимы. Однако анамнез иммунизированных детей в неонатальном периоде достоверно чаще отягощен тяжелой дыхательной недостаточностью, потребовавшей проведения высокочастотной искусственной вентиляции легких, а также наличием БЛД.
Детям, родившимся на гестационном сроке <32 нед, иммунопрофилактика проводилась достоверно чаще, чем детям, родившимся на гестационном сроке 32-35 нед (рис. 1).
При изучении показателей кратности иммунизации установлено, что дети, родившиеся на гестационном сроке <32 нед,
Рис. 1. Показатели иммунизации детей различного ГВ. Fig. 1. Immunization rates for children of different gestational ages.
% p<0,001 60
50-
40-
30 20 10 0
Менее 32 нед
32-35 нед
Рис. 2. Показатели кратности иммунизации детей различного ГВ. Fig. 2. Indicators of the frequency of immunization of children of different gestational age.
% p=0,018
1 32,9 17,9
1 82,1
1 67,1
1 ■ 1-2 раза 3-5 раз
Менее 32 нед
32-35 нед
получали паливизумаб в 3-5 раз достоверно чаще, чем дети, родившиеся на гестационном сроке 32-35 нед (рис. 2).
Проведенное исследование показало, что доля детей, обратившихся в поликлинику по поводу ОРИ, среди иммунизированных оказалась достоверно ниже, чем среди неиммуни-зированных. Статистический анализ показал, что пассивная иммунизация детей против РСВИ достоверно снижает риск обращений за медицинской помощью (табл. 2).
Наиболее существенное влияние иммунизация оказывала на показатели обращения в поликлинику детей с ГВ<32 нед: доля иммунизированных детей, обратившихся за медицинской помощью, оказалась достоверно ниже, чем неиммунизированных. Статистический анализ показал, что пассивная иммунизация глубоко недоношенных детей достоверно снижает риск обращений в поликлинику по поводу ОРИ (табл. 3).
Проведенное исследование показало, что эффективность иммунопрофилактики значительно возрастает по мере увеличения кратности иммунизации: риск ОРИ при 1-2-кратном введении паливизумаба в 1,5 раза выше, чем при 3-5-кратном введении (табл. 4).
Иммунопрофилактика не оказывала статистически значимого влияния на показатели госпитализации недоношенных детей в связи с ИНДП в целом, однако среди иммунизированных младенцев достоверно ниже доля детей, госпитализированных по поводу бронхита; иммунизация достоверно снижает риск госпитализации детей по данному заболеванию (табл. 5).
Иммунопрофилактика наиболее значимо влияла на показатели госпитализации детей, родившихся на сроке ге-стации <32 нед: доля иммунизированных детей, госпитализированных по поводу ИНДП в целом, в том числе по поводу бронхита, оказалась достоверно ниже, чем среди неиммунизированных детей; иммунизация против РСВИ достоверно снижала риск госпитализации по указанным причинам (табл. 6).
Примечательно, что из 72 глубоко недоношенных детей, получивших паливизумаб 1-2 раза, госпитализированы 7 (9,7%) младенцев, в то время как из 22 детей, которым паливизумаб вводили 3-5 раз, ни один ребенок не нуждался в госпитализации.
Таблица 2. Обращения в поликлинику по поводу ОРИ в зависимости от иммунизации
Table 2. Clinical visits due to acute respiratory infections (ARI) depending on immunization
Показатель Паливизумаб+ (n=250) Паливизумаб-(n=266) Р ОР (95% ДИ)
Дети, обратившиеся в поликлинику, абс. (%) 159 (63,6) 218(82,0) <0,001 0,77 (0,69-0,86)
Таблица 3. Обращения в поликлинику по поводу ОРИ детей с ГВ «32 нед в зависимости от иммунизации Table 3. Clinical visits for ARI in children with gestational age «32 weeks depending on immunization
Показатели Паливизумаб+ (n=161) Паливизумаб-(n=116) Р ОР (95% ДИ)
Дети, обратившиеся в поликлинику, абс. (%) 94 (58, 3) 97 (83,6) <0,001 0,69 (0,61-0,81)
Таблица 4. Обращения в поликлинику по поводу ОРИ в зависимости от кратности иммунизации Table 4. Visits to the polyclinic for ARI, depending on the frequency of immunization
Показатели Паливизумаб+ (n=250) Р ОР (95% ДИ)
1-2 раза (n=181) 3-5 раз (n=69)
Дети, обратившиеся в поликлинику, абс. (%) 127 (70,2) 32 (53,3) <0,001 1,51 (1,15-1,98)
Таблица 5. Госпитализация детей по поводу ИНДП в зависимости от иммунизации Table 5. Hospitalization of children for lower respiratory tract infection depending on immunization
Показатели, абс. (%) Паливизумаб+ (n=250) Паливизумаб-(n=266) Р ОР (95% ДИ)
Дети, госпитализированные по поводу ИНДП 85 (34,0) 107 (40,2) >0,05 0,83 (0,65-1,04)
В том числе дети, госпитализированные по поводу бронхита 60(24,0) 84 (31,6) 0,045 0,74 (0,55-0,99)
Таблица 6. Госпитализация детей, родившихся с ГВ«32 нед, по поводу ИНДП в зависимости от иммунизации Table 6. Hospitalization of infants born at gestational age «32 weeks for lower respiratory infection depending on immunization
Показатели, абс. (%) Паливизумаб+ (n=161) Паливизумаб-(n=116) Р ОР (95% ДИ)
Дети, госпитализированные по поводу ИНДП всего 49 (30,4) 55 (47,4) 0,007 0,64 (0,47-0,88)
В том числе дети, госпитализированные по поводу бронхита 32 (19,9) 39 (33,6) 0,015 0,59 (0,38-0,90)
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
Применение паливизумаба для иммунопрофилактики РСВИ у детей групп риска по тяжелому течению инфекции в рамках региональной программы Республики Башкортостан позволило снизить долю детей, обратившихся в поликлинику в связи с ОРИ и госпитализированных в связи с ИНДП, а также показатели смертности детей первого года жизни от болезней органов дыхания и показатели младенческой смертности.
Интерпретация результатов исследования
Целью настоящего исследования явилась оценка результатов реализации региональной программы иммунопрофилактики у детей с высоким риском тяжелого течения РСВИ препаратом паливизумаб в Республике Башкортостан. Одноцентровое когортное ретроспективное исследование проводилось на базе Кабинета катамне-за Республиканского клинического перинатального центра, г. Уфа. В исследование включены недоношенные дети, родившиеся до завершения полных 35 нед гестации, которые достигли возраста 1 года жизни в период с апреля 2020 по апрель 2022 г. Из 516 детей иммунизацию против РСВИ получили 250 пациентов, не получили 266 пациентов. В исследовании определялась доля детей, обратившихся в поликлинику в связи с ОРИ, и детей, госпитализированных в связи с ИНДП, среди иммунизированных и неиммунизированных пациентов. Дополнительно оценивалась динамика региональных показателей смертности детей первого года жизни от болезней органов дыхания и младенческой смертности за последние 5 лет.
Проведенное исследование показало, что детям, родившимся на гестационном сроке <32 нед, иммунопрофилактика проводилась достоверно чаще, чем детям, родившимся на гестационном сроке 32-35 нед, - 58,1% против 37,2% (p<0,001). Кроме того, детям с ГВ<32 нед паливи-зумаб вводился в 3-5 раз достоверно чаще, чем детям с ГВ 32-35 нед - 32,9% против 17,9% (p=0,018).
В целом доля детей, обратившихся в поликлинику по поводу ОРИ, среди иммунизированных оказалась достоверно ниже, чем среди неиммунизированных, - 63,6% против 82,0%; применение паливизумаба достоверно снижало риск обращений за медицинской помощью в связи с ОРИ (p<0,001; ОР 0,77; 95% ДИ 0,69-0,86). При этом в доступной литературе мы не смогли найти данных о влиянии иммунизации на заболеваемость ОРИ. А.А. Кор-сунский и соавт. [16] в исследовании, посвященном результатам реализации Московской программы иммунопрофилактики РСВИ, указывают на значительное снижение частоты ИНДП (в 4-5 раз) у детей групп риска на фоне применения паливизумаба.
Наиболее существенное влияние иммунизация оказывала на показатели обращения в поликлинику детей с ГВ<32 нед: доля иммунизированных детей, обратившихся за медицинской помощью, оказалась значительно ниже, чем неиммунизированных, - 58,3% против 83,6%; назначение паливизумаба глубоко недоношенным детям значительно снижало риск обращений в поликлинику (p<0,001; ОР 0,69; 95% ДИ 0,61-0,81).
Эффективность иммунопрофилактики РСВИ статистически значимо возрастала по мере увеличения кратности иммунизации: обратились за медицинской помощью в связи с ОРИ 70,2% детей, получивших паливизумаб 1-2 раза, против 53,3% детей, получивших препарат 3-5 раз (p<0,001; ОР 1,51; 95% ДИ 1,15-1,98). Об увеличении эффективности иммунопрофилактики при применении полного курса паливизумаба свидетельствуют данные, приводимые в публикации G. Robbie и соавт. [18].
Иммунопрофилактика не оказывала статистически значимого влияния на показатели госпитализации детей в связи с ИНДП в целом, однако среди иммунизированных младенцев достоверно ниже оказалась доля детей, госпитализированных по поводу бронхита, - 24,0% против
31,6%; иммунизация достоверно снижала риск госпитализации детей по данному заболеванию (p=0,045; ОР 0,74; 95% ДИ 0,55-0,99).
Наиболее низкие показатели госпитализации на фоне введения паливизумаба демонстрировали дети, родившиеся на сроке гестации <32 нед: в целом доля госпитализированных детей среди иммунизированных составила 30,4% против 47,4% среди неиммунизированных (p=0,007; ОР 0,64; 95% ДИ 0,47-0,88); доля госпитализированных с бронхитом детей составила соответственно 19,9% против 33,6% (p=0,015; ОР 0,59; 95% ДИ 0,38-0,90). Полученные нами показатели частоты госпитализации после применения паливизумаба выше, чем в исследованиях P. Checchia и соавт. [13], А.А. Корсунского и соавт. [16], однако сопоставимы с результатами, приведенными в систематическом обзоре L. Garegnani и соавт. [14].
Среди 72 глубоко недоношенных детей, получивших паливизумаб 1-2 раза, госпитализация потребовалась в 7 (9,7%) случаях, в то время как среди 22 детей, получивших препарат 3-5 раз, случаев госпитализации не отмечалось. О влиянии кратности введения паливизумаба на показатели госпитализации детей с ИНДП указывают данные исследования D. Stewart и соавт. [19].
По данным метаанализа 10 исследований, включившего около 12 тыс. детей [13], на фоне иммунизации отмечается достоверное снижение общей смертности недоношенных детей, родившихся до завершения полных 35 нед ге-стации, преимущественно в группе детей, родившихся на сроке гестации менее 32 нед.
Ограничения исследования
Необходимо отметить, что наше исследование имеет ряд ограничений. К одному из основных ограничений следует отнести отсутствие лабораторно-диагностического контроля инфекции, что не позволяет получить представление о реальной частоте ОРИ и госпитализаций, ассоциированных с РСВИ, в группах риска тяжелого течения инфекции. В то же время эффективность специфической иммунопрофилактики у недоношенных младенцев указывает на существенный вклад вируса в этиологию заболеваний органов дыхания, а также в показатели заболеваемости, госпитализации и смертности от болезней органов дыхания у детей первого года жизни. Другим ограничением является неполный курс иммунопрофилактики у большинства детей (от 1 до 4 инъекций паливизумаба), что могло повлиять на результаты исследования. В качестве еще одного ограничения следует рассматривать отсутствие анализа заболеваемости и госпитализаций, связанных с РСВИ, а также эффективности иммунопрофилактики в достаточно многочисленной и наиболее уязвимой подгруппе детей с БЛД. На наш взгляд, в настоящее время существует насущная необходимость оценки социально-экономического бремени РСВИ в РФ.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало эффективность региональной программы иммунопрофилактики РСВИ препаратом паливизумаб у детей первого года жизни из групп риска по тяжелому течению инфекции (недоношенные дети, родившиеся до завершения 35 нед беременности). На фоне специфической иммунопрофилактики отмечено статистически значимое снижение доли детей с ОРИ, обратившихся в поликлинику,
и доли детей с ИНДП, потребовавших госпитализации. Наибольший эффект при применении паливизумаба наблюдался в группе детей, родившихся на сроке гестации 32 нед и менее, получивших 3-5 введений препарата.
Результаты проведенного исследования являются дополнительным аргументом в пользу более широкого внедрения профилактики РСВИ у детей групп высокого риска в практику отечественного здравоохранения.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на анализ и публикацию медицинских данных.
Consent for publication. The authors obtained written consent from the patient's legal representatives to analyze and publish medical data.
Благодарности. Авторы выражают большую благодарность администрации и коллективу ГБУЗ «Республиканский клинический перинатальный центр» за поддержку и содействие при сборе материала и подготовке публикации.
Acknowledgements. The authors express their deep gratitude to the administration and staff of the Republican Clinical Perinatal Center for their support and assistance in collecting material and preparing the publication.
Литература/References
1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Давыдова И.В., и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей. Педиатрическая фармакология. 2015;12(5):543-9 [Baranov AA, Namazova-Baranova LS, Davydova IV, et al. Immunoprophylaxis of Respiratory Syncytial Virus Infection in Children. Pediatric pharmacology. 2015;12(5):543-9 (in Russian)]. D0l:10.15690/pf.v12i5.1456
2. Karron R. Respiratory syncytial virus vaccines. In: SA Plotkin, WA Orenstein, PA Offit, KM Edwards, Eds. Plotkin's Vaccines. 7th ed. Elsevier, 2018; p. 943-49.
3. Lu B, Liu H, Tabor DE, et al. Emergence of new antigenic epitopes in the glycoproteins of human respiratory syncytial virus collected from a US surveillance study, 2015-17. Sci Rep. 2019;9(1):3898. D0I:10.1038/s41598-019-40387-y
4. Rossi GA, Colin AA. Infantile respiratory syncytial virus and human rhinovirus infections: respective role in inception and persistence of wheezing. Eur Respir J. 2015;45(3):774-89. D0I:10.1183/09031936.00062714
5. Piedimonte G, Perez MK. Respiratory syncytial virus infection and bronchiolitis. PediatrRev. 2014;35(12):519-30. D0I:10.1542/pir.35-12-519
6. Tatochenko V, Uchaikin V, GoreLov A, et al. EpidemioLogy of respiratory syncytiaL virus in chiLdren <2 years of age hospitaLized with Lower respiratory
tract infections in the Russian Federation: a prospective, muLti-center study. Clin Epidemiol. 2010;2:221-7.
7. Цыбалова Л.М., Смородинцева Е.А., Карпова Л.С., и др. Значение РС-вирус-ной инфекции в эпидемиологии и этиологии ОРВИ у детей младшего возраста. Лечащий врач. 2015;4:2-7 [Tsybalova LM, Smorodintseva YeA, Karpova LS, et al. Role of RSV disease in the epidemiology and etiology of acute respiratory viral infections in young children. Lechashchii vrach. 2015;4:2-7 (in Russian)].
8. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куличенко Т.В., и др. Факторы, определяющие длительность госпитализации детей с тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекцией в России. Педиатрическая фармакология. 2011 ;8(6):61-6 [Baranov AA, Namazova-Baranova LS, Kulichenko TV, et al. Factors determining the hospitalisation duration of stay in children with severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in the Russian Federation. Pediatric pharmacology. 2011;8(6):61-6 (in Russian)].
9. Кршеминская И.В., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Дегтярева Е.А. Респи-раторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016;2(12):67-80 [Krsheminskaya IV, Ovsyannikov DYu, Degtyarev DN, Degtyareva EA. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children and its severe course predictors. Neonatologiia: novosti, nnenia, obucheniie. 2016;2(12):67-80 (in Russian)].
10. Stein RT, Bont LJ, Zar H, et al. Respiratory syncytial virus hospitalization and mortality: Systematic review and meta-analysis. Pediatr Pulmonol. 2017;52(4):556-69. D0I:10.1002/ppul.23570
11. The IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk Infants. Pediatrics. 1998;102(3):531-7. D0I:10.1542/peds.102.3.531
12. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr. 2003;143(4):532-40. D0I:10.1067/s0 02 2-3 476(03)0 0 4 5 4-2
13. Checchia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: a systematic literature review and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med. 2011;12(5):580-8. D0I:10.1097/PCC.0b013e3182070990
14. Garegnani L, Styrmisdottir L, Rodriguez PR, et al. Palivizumab for preventing severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in children. Cochrane Database SystRev. 2021;11(11):CD013757. D0I:10.1002/14651858.CD013757.pub2
15. Баранов А.А., Иванов Д.О., Алямовская Г.А., и др. Паливизумаб: четыре сезона в России. Вестник РАМН. 2014;7-8:54-68 [Baranov AA, Ivanov D0, Aliamovskaia GA, et al. Palivizumab: Four Seasons in Russia. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014;7-8:54-68 (in Russian)].
16. Корсунский А.А., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: предварительные результаты реализации Московской программы. Педиатрическая фармакология. 2012;9(3):22-30 [Korsunskiy AA, 0vsannikov DY, Degtarev DN, et al. Immunoptophylaxis of the respiratory syncytial viral infection in children under risk of heavy course of the disease: preliminary results of implementing the Moscow program. Pediatric pharmacology. 2012;9(3):22-30 (in Russian)].
17. Чубарова А.И., Давыдова И.В., Виноградова И.В., и др. Эффективность па-ливизумаба в снижении частоты госпитализации детей с РСВ инфекцией в группах высокого риска: проспективное наблюдательное многоцентровое исследование. Вестник РАМН. 2017;72(4):282-9 [Chubarova AI, Davydova IV, Vinogradova IV, et al. Effectiveness of Palivizumab in Preventing RSV Hospitalization in High-Risk Children: A Prospective 0bservational Multicenter Study. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2017;72(4):282-9 (in Russian)]. D0I:10.15690/vramn855
18. Robbie GJ, Zhao L, Mondick J, et al. Population pharmacokinetics of palivizumab, a humanized anti-respiratory syncytial virus monoclonal antibody, in adults and children. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(9):4927-36. D0I:10.1128/AAC.06446-11
19. Stewart DL, Ryan KJ, Seare JG, et al. Association of RSV-related hospitalization and non-compliance with palivizumab among commercially insured infants: a retrospective claims analysis. BMC Infect Dis. 2013;13:334. D0I:10.1186/1471-2334-13-334
Статья поступила в редакцию /
The article received: 23.01.2023
Статья принята к печати /
The article approved for publication: 15.04.2023
omnidOctOr.r"
