CC BY
24О возможности использования лорноксикама у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Е.Я.Парнес1, С.А.Гаврилова2
'ГОУ ВПО Московский медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ 2Факультет общей медицины Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова
Резюме. Только у 10% больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, которым проводят реперфузионную терапию в ранние сроки от начала заболевания, не появляются маркеры некроза миокарда. В условиях реперфузии миокард у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST повреждается в результате активации оксидативного стресса и воспалительного процесса, которая происходит немедленно после восстановления кровотока. Циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2 принимают участие в повреждении миокарда при реперфузии.
Материалы и методы. Для изучения протективной роли лорноксикама проведен эксперимент на крысах. Исследование выполнено на 4 группах крыс. Контрольная группа в модели необратимой ишемии миокарда состояла из 38 крыс, при ишемии-реперфузии - из 43. Экспериментальные группы - необратимая ишемия миокарда и лорноксикам - 38 крыс и ишемии-реперфузии - 43. Лорноксикам назначался внутривенно 230 мкг/кг через 20 мин после окклюзии. Размеры ИМ и микроскопическое исследование рубцовой области миокарда оценивались на 3-и и 28-е сутки соответственно после пережатия передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Мы также изучили влияние лорноксикама (ксефокам рапид) в дозе 16 мг через 20 мин (под язык) после поступления и 8 мг через 8 ч после поступления. Терапия альтеплазой проведена 12 больным, 10 больным тромболитическая терапия не проводилась. Лорноксикам был назначен 7 больным с тромболитической терапией и 5 больным - без нее. Все пациенты получали антитромбоцитар-ную, антикоагулянтную терапию, р-адреноблокаторы. Первичными конечными точками считали смерть и развитие сердечной недостаточности. Они анализировались на 30-й день ИМ и через 1 год. Результаты. В эксперименте на крысах лорноксикам снижал площадь рубца на 40% в модели необратимой ишемии миокарда, при этом качество рубца было таким же, как в контроле. В модели ишемия-репер-фузия лорноксикам приводил к уменьшению площади рубца на 37%, при этом не отмечалось истончения миокарда в зоне рубца, менее выраженной склеротизации миокарда, как это было в контроле. Мы не отметили существенной разницы в развитии конечных точек в группах больных с различным видом лечения. Негативного влияния лорноксикама на течение ИМ и развитие сердечной недостаточности не отмечено. Заключение. Лорноксикам оказал существенное протективное влияние в модели необратимой ишемии и ишемии-реперфузии у крыс. Для выяснения роли лорноксикама в предотвращении расширения зоны некроза и развития сердечной недостаточности необходимо провести рандомизированное плацебо-контро-лируемое исследование на большой когорте больных.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, постреперфузионное поражение миокарда, циклооксигеназа, лор-ноксикам.
Lornoxicam for prevention of myocardial injury during acute ST-elevention myocardial infarction (STEMI)
E.Ia.Parnes1, S.A.Gavrilova2
'Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
2Faculty of Basic Medicine, M.V.Lomonosov Moscow State University
Summary. Background and objectives. 10% of patients with acute 5T-elevation myocardial infarction (STEMI) treated with reperfusion therapy fail to develop an enzyme rise, but do exhibit transient ECG changes, which are consistent with an aborted myocardial infarction. Following reperfusion by primary PCI in STEMI, oxidative stress and an inflammatory response are induced immediately. Inflammation is a critical component of STEMI. Both COX iso-forms are involved in reperfusion and ischemic myocardial injury.
Methods and results. To evaluate the effectiveness of lornoxicam - nonselective NSAID, in decrease of myocardial injury during acute 5T-elevation myocardial infarction. We also analyzed 22 patients with STEMI, 14 of them received 16 mg and 8 mg lornoxicam after 20 min and 8 hours, respectively, after arrival to hospital. 12 of them received alteplase, 10 patients with cardiac pain up to 24 hours from the beginning, didn't receive reperfusion therapy. All patients received anticoagulants, antiplatlet therapy, p-blockers. The primary end point was all-cause mortality by the day 30 and hospitalization due to congestive heart failure by the 1st year. There was no difference in mortality and heart failure by the day and 1st year respectively, between the patients with STEMI treated with lornoxicam or placebo. Conclusion. Lornoxicam has significant cardio protective effect both in ischemic and ischemic/reperfused rat heart. Randomized controlled trials are needed to explore potential cardioprotective effects of lornoxicam in patients with acute STEMI.
Key words: 5T-elevation myocardial infarction, reperfusion myocardial injury, cyclooxygenase, lornoxicam.
Сведения об авторах
Парнес Евгений Яковлевич - д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней стоматологического фак. МГМСУ. E-mail: parnes@pochta.ru
Гаврилова Светлана Анатольевна - канд. биол. наук, доц. каф. физиологии и общей патологии ФФМ МГУ им. М.В.Ломоносова.Е-mail: sgavrilova@mail.ru
Основной задачей в лечении больных с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST является как можно более быстрое восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии. С этой целью в настоящее время используют системный тромболизис (СТЛ) и ангиопластику пораженного коронарного сосуда. Подобная тактика лечения в сочетании с агрессивной анти-тромбоцитарной и антикоагулянтной терапией дало существенное снижение летальности больных. Однако стали накапливаться данные, что, несмотря на ранние сроки восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии, участок некроза миокарда формируется достаточно больших размеров, хотя и меньше чем без реперфузионной терапии. В исследовании |Х0пЬощ и соавт. размер ИМ, по данным магнитно-резонансной томографии, у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST, которым проводилась ангиопластика со стентированием, в среднем составил 17% от массы левого желудочка (ЛЖ) [1].
В нашем исследовании по моделированию повреждения миокарда в результате обратимой ишемии-ре-перфузии, вызванной пережатием коронарной артерии крыс на 2 ч, зона некроза на 3-и сутки составила 16,6±7,9% от объема ЛЖ, а при необратимой ишемии некроз на 3-и сутки был 21,7±7,2%. К 28-му дню в группе крыс с ишемией-реперфузией рубцовая ткань составляла 25,3±5,4% стенки ЛЖ, а в группе крыс с необратимой ишемией - 31,1±7,9% [2]. Таким образом, у исходно здоровых крыс ишемия-реперфузия продолжительностью 2 ч вызывает практически такое же повреждение миокарда, что и необратимая ишемия, но что остаточного стеноза коронарной артерии после прекращения пережатия коронарной артерии не было.
F.Verheugt и соавт. констатируют, что отсутствие маркеров некроза миокарда после реперфузии наблюдается только у 10% больных, а если терапия началась в пределах первого часа от начала симптомов, то оборвать развитие инфаркта можно только у 25% больных [3]. Основными причинами гибели миокарда в условиях ишемии-реперфузии является активация перекисного окисления липидов и воспалительных процессов, а также появление патологического состояния - феномена по-гейо^ при котором, несмотря на проходимость проксимальных отделов коронарных артерий, кровоснабжение ишемизиро-ванного участка миокарда не осуществляется в результате нарушения микроциркуляции в пораженной области миокарда. Существенную роль в возникновении этого синдрома отводят воспалительным процессам, а также микроэмболам и дисфункции эндотелия коронарных артерий [4, 5].
К.Вещ и соавт. изучали маркеры оксидативного стресса и воспаления у больных с ИМ, в лечении которых использовали ангиопластику (чрескожное коронарное вмешательство - ЧКВ) до 6 ч от начала
заболевания. Оказалось, что концентрация в крови 8-изопростан-простагландина F2-a (8-Iso-PGF2-a) -маркера оксидативного стресса и активированного воспаления после восстановления кровотока резко повысилась, а через 3 ч вернулась к исходному значению. Через 1 сут после реперфузии его уровень был ниже, чем до проведения ЧКВ. Однако на следующий день после реперфузии отмечалось резкое снижение общего антиоксидантного статуса и резкое увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ). Таким образом авторы пришли к убеждению, что ре-перфузия в результате ЧКВ при ИМ немедленно вызывает повышение оксидативного стресса и воспалительный ответ [6].
K.Astrom-Olsson и соавт. установили, что у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, которым проводилось ЧКВ в сочетании с абсиксимабом, в крови произошло значительное повышение металлопротеиназы 9 (ММР-9), интерлейкина-6 (^-6), й-8, ТОТ-« и СРБ. В связи с чем авторы считают, что ЧКВ увеличивает системный воспалительный ответ в результате активации провоспалительных цитокинов [7]. Р.^еюих и соавт. показали, что при реперфузии в инфарк-тсвязанной артерии, вызванной ЧКВ, в крови через 24 ч повышаются СРБ, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а и что их повышение сопряжено с существенным повышением риска смерти и кардиогенного шока [8]. Эти работы подтверждают важную роль воспалительного процесса, усугубляющегося в результате реперфузии, в повреждении миокарда и развитии осложнений.
G.Rossoni и соавт. изучали модель с самцами крыс, которым через 5 дней приема напроксена и нитрона-проксена вызывали на 30 мин ишемию миокарда и ре-перфузию. На фоне нитронапроксена отмечалась более сохранная функция миокарда, что коррелировало со снижением тромбоксана В2 в крови. Напроксен не оказывал кардиопротективного влияния. Авторы считают, что оксид азота и простагландин 12 оказывают кардиопротективное действие, а тромбоксан участвует в ишемическом повреждении миокарда [9].
Т^а^о и соавт. изучали содержание простаноидов в крови, циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в миоцитах, эндокарде, эндотелиальных клетках сосудов и макрофагах в зоне инфаркта, вызванного перевязкой левой коронарной артерии у крыс, которым до этого назначался ингибитор СОХ-2. У крыс, леченных ингибитором СОХ-2, были лучше конечное диастоличе-ское давление в ЛЖ, систолическая функция ЛЖ и меньше область ИМ, чем у контрольных крыс. При этом у крыс, леченных ингибитором СОХ-2, в плазме крови значительно снижалась концентрация тром-боксана В2, отмечалась выраженная экспрессия СОХ-2 в миоцитах, эндокарде, эндотелиальных клетках сосудов и макрофагах в зоне инфаркта, а у контрольных крыс повышение СОХ-2 было незначительным. Авторы считают, что ингибиторы СОХ-2 могут уменьшать повреждение миокарда при ишемии [10].
В работах на животных было показано, что СОХ-2 участвует в инфильтрации ишемизированной зоны миокарда клетками воспаления и пролиферации фибробластов. Для уточнения роли СОХ-2 в патогенезе M.LaPointe и соавт. через 2 дня после перевязки левой коронарной артерии крысам с водой давали NS-398 - ингибитор СОХ-2 на протяжении 2 нед. NS-398 не оказал влияния на размеры ИМ, но частично предотвращал пролиферацию фибробластов. На фоне приема NS-398 в меньшей степени поражалась сократительная функция сердца, хотя на концентрацию BNP препарат влияния не оказал [11].
Для изучения влияния СОХ-2 на функцию миокарда в условиях перевязки левой коронарной артерии крыс T.Saito и соавт. применили DFU - ингибитор СОХ-2, низкие и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) и плацебо на протяжении 3 мес после перевязки артерии. У крыс, получивших DFU, были значительно лучше показатели насосной функции сердца, меньше размер ИМ по сравнению с крысами, получавшими плацебо. При лечении низкими и высокими дозами АСК существенного улучшения насосной функции сердца по сравнению с контролем не произошло. Это исследование еще раз доказывает важную роль СОХ-2 в формировании зоны некроза при ишемии и формировании сердечной недостаточности у крыс [12].
B.Heindl и соавт. в модели изолированного сердца гвинейских свиней изучали влияние различных ингибиторов COX на сердечную функцию после ише-мии-реперфузии. Оказалось, что АСК существенно снижает сократимость миокарда, в то время как ме-локсикам и изолированный ингибитор COX-2 -SC58125 на сократимость практически не влияет. Парадоксально, что АСК повышала реактивную гиперемию в зоне ишемии и увеличивал потребление пи-рувата на ранней стадии после реперфузии по сравнению с другими СОХ-ингибиторами. Продукция простациклина была одинакова при всех СОХ-ингибиторах. Однако продукция тромбоксана через 2 мин после реперфузии повысилась в 5 раз при использовании SC58125, а при назначении мелоксика-ма и АСК не повышалась. Авторы считают, что АСК угнетает сократительную функцию сердца не в результате ингибирования СОХ [13].
Учитывая, что СОХ-2 играет важную роль в повреждении миокарда при ишемии-реперфузии, K.Oshima и соавт. изучили подавляющее влияние FK3311, который оказывает подавляющее влияние на активацию СОХ-2, на функцию пересаженного сердца у собак. FK3311 вводили внутривенно до реперфузии. Через 3 ч после трансплантации оценивали сократительную функцию, которая была существенно выше у собак, чьи пересаженные сердца были обработаны FK3311 [14].
C другой стороны, показано, что повышенная активность СОХ-2 в миокарде оказывает протективную роль в поздней фазе ишемического прекондициони-рования, предотвращая станнинг и ИМ. Активация СОХ-2 приводит к снижению активности провоспа-лительной NO синтазы (iNOS), с чем связывают про-тективное действие этого фермента при позднем ишемическом прекондиции. Это ставит под сомнение идею, что СОХ-2 вызывает только негативное воздействие в условиях ишемии миокарда и более оправдывает применение комбинированного инги-
битора СОХ-1 и СОХ-2 для подавления воспалительных процессов в миокарде [15].
О кардиопротективном влиянии СОХ-2 сообщают и G.Rossoni и соавт., которые изучали влияние АСК и целекоксиба, мелоксикама, DuP-697 - ингибиторов СОХ-2 - на модели изолированного перфузирован-ного сердца кролика. Авторы считают, что СОХ-2 участвует в процессах адаптации к ишемии, так на фоне этих препаратов коронарная перфузия в зоне ишемии и сократительная способность миокарда ухудшались [16].
Следует отметить, что ишемия-реперфузия может вызывать патологические состояния, не связанные с активацией СОХ-1 и СОХ-2. Например, при ишемии-реперфузии повышается ответ коронарных артерий на эндотелин-1, причем если ишемия продолжалась 60 мин, то ответ был более выраженный, чем после 15-минутной ишемии. Этот повышенный ответ на эндотелин-1 не зависел от продукции оксида азота и от простаноидов [17].
С другой стороны, о протективном влиянии дикло-фенака на функцию эндотелия коронарных артерий в условиях ишемии-реперфузии на модели изолированного сердца крыс сообщали J.Bouchard и соавт. [18]. Это может быть связано с тем, что COX 1 участвует в активации 8-iso-PGF(2a) [19 ].
Таким образом, как можно заключить из имеющейся литературы, воспалительный процесс в ишемизи-рованном участке миокарда, индуцированный ишемией и реперфузией, играет существенную роль в формировании участка некроза миокарда и замещении его соединительной тканью. Важную роль в организации этого воспаления принимает COX-1 и COX-2. Как показано в приведенных выше работах, роль СОХ-2 неоднозначна, так как продемонстрированы как положительное, так и патологическое влияние этого фермента на формирование некроза миокарда при ишемии-реперфузии. С другой стороны, продемонстрирована отрицательная роль СОХ-1 в этом процессе. Отрицательные результаты, связанные с применением СОХ-2 в представленных моделях по уменьшению зоны некроза, были связаны с использованием сверхселективных ингибиторов СОХ-2. В связи с этим с целью подавления воспалительного процесса при ишемии-реперфузии миокарда нам представляется более оправданым использование ингибиторов СОХ, влияющих как на СОХ-1, так и на СОХ-2.
Одним из представителей нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - ингибиторов СОХ - является лорноксикам. Лорноксикам обладает сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изоферментов СОХ-1 и СОХ-2 как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов, что имеет самостоятельное и большое значение для уменьшения повреждения миокарда в зоне ишемии-реперфузии.
Для проверки гипотезы о кардиопротективном влиянии лорноксикама провели эксперимент в модели ишемии-реперфузии и постоянной ишемии в бассейне левой коронарной артерии у крыс.
При разработке эксперимента учитывали также негативные свойства НПВП, которые связывают с за-
Рис. 1. Площадь некроза миокарда ЛЖ на 3-и сутки после операции.
25
[О Контроль П Лорноксикам
И ше м ия/репе рфуэ ия
21,7
Необратимая ишемия
Рис. 2. Площадь рубцовой ткани в миокарде ЛЖ на 28-е сутки после операции.
держкой жидкости, способностью повышения артериального давления (АД), усугубления сердечной недостаточности, нарушением созревания рубца. Так как эти особенности НПВП проявляются при длительном употреблении НПВП, а основные механизмы активации воспалительной реакции в миокарде при ишемии-реперфузии закладываются в первые часы от возникновения ишемии, то мы посчитали, что достаточный кардиопротективный эффект может быть достигнут при назначении максимальной рекомендованной для людей дозы лорноксикама только в первый день ишемии.
Исследование выполнено на 4 группах крыс. Контрольная группа в модели необратимой ишемии миокарда состояла из 38 крыс, при ишемии-реперфузии - из 43 крыс. Экспериментальные группы необратимой ишемии миокарда и лорноксикама - 38 крыс и ишемии-реперфузии - 43 крысы. Лорноксикам назначался внутривенно 230 мкг/кг через 20 мин после окклюзии. В модели ишемии-реперфузии восстановление кровотока осуществляли через 120 мин после пережатия артерии. Размеры ИМ и микроскопическое исследование рубцовой области миокарда оценивались на 3-и и 28-е сутки соответственно после пережатия передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Результаты исследования показали, что через 3 сут после моделирования ИМ объем поражения в группе крыс с необратимой окклюзией коронарной артерии составил 21,7±7,2% от объема ЛЖ; в группе с реперфузией - 16,6±7,9%. Однократное внутривенное введение лорноксикама приводило к уменьшению объема некроза на 18 и 36% соответственно (рис. 1).
Применение лорноксикама у крыс через 28 сут после ИМ привело к уменьшению области поражения ЛЖ на 40,1% в первом случае и на 36,7% - во втором (рис. 2).
Внутривенное введение лорноксикама приводило к уменьшению острой смертности в группе ИМ+КС в 4 раза по сравнению со своим контролем, у крыс с реперфузией миокарда, в группе ИР+КС препарат не влиял на этот показатель [2].
Таким образом, наше исследование показало, что однократная доза лорноксикама уменьшает смертность крыс при необратимой ишемии миокарда, уменьшает объем некроза как при необратимой ишемии миокарда, так и при ишемии-реперфузии, уменьшает объем соединительной ткани в области
выжившего миокарда, уменьшает истончение стенки ЛЖ в области ИМ (рис. 3), увеличивает количество капилляров в случае ИМ при необратимой ишемии.
Данные литературы и проведенное нами исследование дают основание предположить, что лорнокси-кам может обладать кардиопротективным эффектом и у людей с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.
Материалы и методы
В исследование отобраны 22 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, которые поступили в отделение кардиореанимации с октября 2007 по май 2008 г. Критериями отбора были наличие ОИМ с подъемом сегмента ST продолжительностью не более 1 сут, возраст от 40 до 80 лет (женщины в постменопаузе), наличие добровольно подписанного информированного согласия. Критерии исключения больных из исследования:
• выраженная острая сердечная недостаточность (ЮШр >1);
• выраженные проявления энцефалопатии, препятствующие контакту с врачом;
• наличие хронической сердечной недостаточности перед возникновением острой коронарной недостаточности ^УНА >11);
• тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся нарушениями функции внутренних органов (хроническая легочная, печеночная, почечная недостаточность - креатинин более 150 мкмоль/л в анамнезе), онкологические заболевания, заболевания нейроэндокринной и психической сферы;
• ожирение: индекс массы тела превышает 35 кг/м2;
• ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания;
• клинически значимая анемия (НВ менее 90 г/л);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• сахарный диабет типа 1, а также типа 2 тяжелого течения или средней тяжести с уровнем глюкозы в крови более 20 ммоль/л;
• нарушения сердечного ритма при поступлении: частая экстрасистолия, синдром слабости синусового узла, миграция водителя ритма, мерцательная аритмия, парасистолия;
• нарушения проводимости сердца при поступлении: АВ-блокада 2-3-й степени;
Таблица 1. Распределение больных c ОИМ с подъемом сегмента ST на группы
Группа больных СТЛ (Альтеплаза) Без СТЛ Всего
Ксефокам 7 3 10
Контроль 5 7 12
Всего 12 10 22
Таблица 2. Количество больных в стационаре с наличием сердечной недостаточности в результате ОИМ и повторно госпитализированных больных в течение одного года с явлениями декомпенсации хронической сердечной недостаточности
Группа больных СТЛ (Альтеплаза) Без СТЛ Всего
Ксефокам (стационар) 0 1 1
Контроль(стационар) 1 3 4
Ксефокам, 1 год 0 1 1
Контроль, 1 год 0 2 2
• наркотическая или алкогольная зависимость;
• юридическая недееспособность или ограниченная
юридическая недееспособность;
• участие пациента в другом клиническом испытании.
Проводилась рандомизация методом случайных
чисел. Больным сразу после выполнения электрокардиографии (ЭКГ) в кардиореанимационном отделении давали под язык ксефокам рапид в дозе 16 мг, повторная доза препарата ксефокам рапид в дозе 8 мг выдавалась через 8 ч после поступления. Режим приема лорноксикама соответствовал данным литературы и результатам проведенного нами исследования. 32 мг ксефокама является максимально допустимой суточной дозой препарата при однодневном приеме и испытан в качестве обезболивающего препарата у стоматологических больных. При ежедневном приеме ксефокама максимально допустимая доза препарата 16 мг. Подобная форма лекарства быстро всасывается из ротовой полости и по силе соответствует внутривенно вводимому препарату ксефокам. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1-2 ч после приема внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) препарата ксефокам рапид выше, чем СШах препарата ксефокам таблетки и эквивалентна Cmax для лекарственных форм лорноксикама, предназначенных для парентерального введения [20].
СТЛ альтеплазой был выполнен 12 пациентам, 10 больным СТЛ не проводился из-за наличия противопоказаний или срока больше 6 ч от начала болевого синдрома.
Все наблюдаемые нами больные в отделении кар-диореанимации получали АСК 125 мг, клопидогрель 75 мг, клексан 1 мг/кг, нитраты внутривенно, р-адре-ноблокаторы per os, ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента, фуросемид и верошпирон по показаниям, аторвастатин 10 мг, омепрfзол 20 мг.
Оценку состояния больных проводили по клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности, уровню Т-тропонина через 24 ч, МВ-КФК на протяжении 3 дней после поступления, динамике ЭКГ, эхокардиографии, суточному монитори-рованию ЭКГ и АД на 3-й и 14-й день от поступления. Конечными точками считали смерть в стационаре и после выписки из стационара на протяжении одного года и случаи госпитализации по поводу сердечной недостаточности на протяжении одного года.
Результаты
Средний возраст больных, отобранных в исследование, составил 59±11,6 года, мужчин было 16, женщин - 6.
Рис. 3. Микроскопическое исследование миокарда крыс на 28-е сутки после необратимой ишемии и ишемии-реперфузии.
1. Необратимая ишемия (контроль)
2. Необратимая ишемия (лорноксикам)
3. Ишемия-реперфузия (контроль)
4. Ишемия-реперфузия (лорноксикам)
Ксефокам рапид получили 7 больных, которым был проведен СТЛ и 3 больных без такового, 12 пациентов ксефокам рапид не получали: 5 больных с СТЛ и 7 - без такового. Таким образом было сформировано 4 группы больных (табл. 1).
Летальных исходов за время нахождения в стационаре и на протяжении одного года наблюдения не было, выраженная сердечная недостаточность в стационаре развилась у 5 больных: 4 больных без СТЛ из них 3 - без ксефокама рапид, у 1 больного - с СТЛ без ксефокама рапид (табл. 2). На протяжении одного года исследования по поводу обострения сердечной недостаточности неоднократно госпитализировались 3 больных, которым не проводился СТЛ, 2 из них не получали ксефокам рапид.
За время нахождения в стационаре побочных эффектов ксефокам рапид не выявлено. Уровень АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группах, по-
лучавших ксефокам рапид, и без его применения был сопоставим: систолическое АД (р=0,8), диастоличе-ское АД (р=0,9), ЧСС (р=0,7). Статистический анализ динамики кардиоспецифических ферментов не проводился из-за малого числа больных в выборках.
Проведенное исследование не продемонстрировало негативного влияния препарата ксефокам рапид в дозе 16 мг при поступлении больного в стационар и 8 мг - через 8 ч после поступления на течение ИМ с подъемом сегмента ST. Из-за малого числа участников в исследовании нельзя сделать выводы о положительном влиянии этого препарата на размеры инфа-цируемого миокарда и предотвращение развития сердечной недостаточности, хотя количество конечных точек в группе больных, получивших ксефокам рапид, было меньше. Для решения вопроса о целесообразности нового способа предотвращения повреждения миокарда в результате реперфузионного синдрома необходимо провести рандомизированное испытание на большей группе больных.
Литература
1. LmborgJ, Kelbwk H, Vejlstrup N et al. Cardioprotective effects of ischemic postconditioning in patients treated with primary percutaneous coronary intervention, evaluated by magnetic resonance. Circ Cardiovasc Interv 2010; 3:34-412. Гаврилова С А, Загитулин ТР., Липина Т.В., Фоминых ЕС. и др. Протекторное действие лорноксикама на развитие ИМ у крыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии. Кардиология. 2008; 12.
3. Verheugt FW, Gersh BJ, ArmstrongPW. Aborted myocardial infarction: a new target for reperfusion therapy Eur Heart J2006; 27 (8): 901-4.
4. Schwartzenberg S, Halkin A, Finkelstein A, Keren G et al. The no-ref-low phenomenon following percutaneous coronary intervention. Ha-refuah 2009;148 (6): 381-5,411.
5. Kang S, Yang Y. Coronary microvascular reperfusion injury and no-reflow in acute myocardial infarction. Clin Invest Med2007; 30 (3): E133-45.
6. BergK, Jynge P, Bjerve K, Skarra S et al. Oxidative stress and inflammatory response during and following coronary interventions for acute myocardial infarction. Free Radic Res 2005; 39 (6): 629-36.
7. Astrom-Olsson K, Hedstrom E, Hulten LM, Wiklund O et al. Dissociation of the Inflammatory Reaction following PCIfor Acute Myocardial Infarction.JInvasive Cardiol2007; 19 (11): 452-6.
8. Theroux P, Armstrong PW, Mahaffey KW, Hochman JS et al. Prognostic significance of blood markers of inflammation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty and effects of pexelizumab, a C5 inhibitor: a substudy of the COMMA trial. Eur Heart J2005; 26 (19): 1964-70.
9. Rossoni G, Manfredi B, De Gennaro Colonna V, Brini AT et al. Nitric oxide and prostacyclin pathways: an integrated mechanism that limits myocardial infarction progression in anaesthetized rats. Pharmacol Res2006;53 (4): 359-66.
10. Saito T, Rodger IW, Shennib H, Hu F et al. Cyclooxygenase-2
(COX-2) in acute myocardial infarction: cellular expression and use of selective COX-2 inhibitor. Can J Physiol Pharmacol2003; 81 (2): 114-9
11. LaPointe MC, MendezM, LeungA, Tao Z et al. Inhibition of cyclo-oxygenase-2 improves cardiac function after myocardial infarction in the mouse. Am J Physiol Heart Circ Physiol2004; 286 (4): H1416-24.
12. Saito T, Rodger IW, Hu F, Robinson R et al. Inhibition of COX pathway in experimental myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol 2004;37 (1): 71-7.
13. Heindl B, Becker BF. Aspirin, but not the more selective cyclooxy-genase (COX)-2 inhibitors meloxicam and SC58125, aggravatespo-stischaemic cardiac dysfunction, independent of COX function Na-unyn Schmiedebergs Arch Pharmacol2001; 363 (2): 233-40.
14- Oshima K, TakeyoshiI, Tsutsumi H, Mohara J et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 improves cardiac function following long-term preservation.J Surg Res 2006; 135 (2): 380-4.
15- Bolli R, Shinmura K, Tang XL, Kodani E et al. Discovery of a new function of cyclooxygenase (COX)-2: COX-2 is a cardioprotective protein that alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates the late phase of preconditioning. Cardiovasc Res 2002; 55 (3): 506-19. 16. Rossoni G, Muscara MN, Cirino G, WallaceJL. Inhibition of cyclo-oxygenase-2 exacerbates ischaemia-induced acute myocardial dysfunction in the rabbit. BrJ Pharmacol. 2002; 135 (6): 1540-6.
17- FernandezN, Martinez MA, ClimentB, Garcia-Villalon AL et al. In vivo coronary effects of endothelin-1 after ischemia-reperfusion Role of nitric oxide and prostanoids. EurJ Pharmacol2003; 481 (1): 109-17.
18. BouchardJF, Lamontagne D. Mechanisms of protection afforded by cyclooxygenase inhibitors to endothelialfunction against ischemic injury in rat isolated hearts. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 (5): 755-63.
19- Favreau F, Petit-Paris I, Hauet T et al.. Cyclooxygenase 1 -dependent production of F2-isoprostane and changes in redox status during warm renal ischemia-reperfusion. Free Radic Biol Med2004 Apr 15;36(8):1034-42.
2 0. Ксефокам® (Xefocam®). Монография для специалистов. Ni-comed. 2008.
*
