CC BY
30
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.273.53.036:616-006.04
Шилова А.Н., Карпенко А.А., Клеванец Ю.Е., Кармадонова Н.А.
О ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЛОНгИРОВАННОй
антикоагулянтной терапии в онкологии
ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалки-на» Минздрава России, 630055, г. Новосибирск
В статье приведено подробное описание клинического наблюдения острой массивной тромбоэмболии легочной артерии у пациентки, перенесшей операцию в связи с раком тела матки. Пролонгированное назначение антикоагулянтной терапии после проведенного хирургического вмешательства в объеме эндоваскулярнойре-канализации легочных артерий, дополненной тромболитической терапией, привело к благополучному исходу. Обоснована необходимость проведения антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде у онкологических больных, как в ранние, так и в отдаленные сроки наблюдения. Ключевые слова: тромбоэмболия легочных артерий; онкология; тромбофилия.
Для цитирования: Российский онкологический журнал. 2015, 20 (1): 30-32.
ADVISABILITY OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPY IN ONCOLOGY Shilova A.N., Karpenko A.A., Klevanets J.E., Karmadonova N.A.
Academician E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology, 630055, Novosibirsk, Russian Federation
The article gives a detailed description of the clinical case of acute massive pulmonary embolism in a patient who underwent surgery for cancer of the corpus uteri. Endovascular recanalization of the pulmonary arteries, supplemented with thrombolytic therapy, followed by long-term anticoagulant therapy led to a successful outcome. We confirmed the needfor anticoagulant therapy in the postoperative period in cancer patients, both in early and late periods of follow-up. Key words:pulmonary embolism; oncology; thrombophilia.
Citation: Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015; 20(1): 30-32. (In Russ.) Correspondence to: Anna Shilova - MD, PhD, DSc; e-mail: [email protected].
Received 15.09.14.
Известно, что хирургические вмешательства у больных с различными видами рака осложняются венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭ) в 2-3 раза чаще, чем аналогичные операции у неонкологических больных, т. е. рак является независимым фактором риска развития послеоперационных ВТЭ [1-4].
Для профилактики ВТЭ в послеоперационном периоде, как правило, используется нефракционирован-ный или низкомолекулярный гепарин. В последние годы пересмотрены многие аспекты лабораторного контроля эффективности проводимой антитромботи-ческой профилактики. Так, стало очевидным, что продолжительность введения антикоагулянтов должна основываться на достаточности получаемого эффекта. Для обнаружения сохраняющегося риска тромбо-образования предложено выявление в плазме крови больного в повышенном количестве маркеров тром-бинемии: фибринопептида А, фрагментов протромбина 1+2, тромбин-антитромбиновых комплексов, фибрин-мономеров и его растворимых комплексов с фибриногеном и продуктами деградации последнего: Б-димером. Выявление стабильной гипертромбине-мии всегда говорит о том, что у больного сохраняется повышенное образование новых порций тромбина, обусловливающего продолжающуюся трансформацию фибриногена в фибрин. Из этого следует, что профилактика и терапия тромбозов может считаться
Для корреспонденции: Шилова Анна Николаевна - д-р мед. наук, зав. отд-нием лабораторной диагностики; 630055, г Новосибирск, ул. Речкуновская, д. 15; e-mail: [email protected].
достаточно надежной лишь в том случае если введение антикоагулянтов устойчиво блокирует тромбино-образование [5-7].
В настоящее время все большее и большее число исследователей считают, что у больных с высоким риском развития ВТЭ, в том числе и у онкологических, необходимо пролонгированное применения антикоагулянтных средств [8-13]. Однако данные о сроках и способах проведения антикоагулянтной терапии все еще остаются весьма противоречивыми. Эти пробелы препятствуют проведению направленной комплексной терапии онкологических больных, служат причиной недостаточной эффективности антикоагулянтов, приводят к грубым ошибкам ведения онкологических больных, возникновению поздних и рецидивирующих тромбоэмболий.
Для иллюстрации этого приводим следующее клиническое наблюдение.
Пациентка Г., 58 лет поступила в отделение реанимации ФГБУ ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешал-кина 22.11.12 в тяжелом состоянии. Тяжесть состояния обусловлена явлениями дыхательной и сердечной недостаточности.
В анамнезе 23.10.12 была выполнена операция: гистерэктомия с придатками с обеих сторон в связи с раком тела матки Т2NхM0П2. Со слов пациентки осложнений в послеоперационном периоде не было. Терапии, направленной на профилактику ВТЭ в раннем послеоперационном периоде, не получала. Через 3 нед после операции (с 14.11.12) стала отмечать болезненность по ходу вен на правой нижней конеч-
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
ности. 19.11.12 поступила на лучевую терапию в радиологическое отделение городской клинической больницы № 1. По данным УЗДС вен нижних конечностей выявлен острый восходящий тромбофлебит ствола большой подкожной вены (БПВ) справа. 20.11.12 была выполнена операция тромбэктомия из общей бедренной вены (ОБВ), кросэктомия справа. В ночь с 20.11.12 на 21.11.12 внезапно возникла выраженная слабость, одышка в покое, головокружение. По данным мультиспиральной компьютерной томографии легочной артерии диагностирована массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Соматический статус при поступлении: температура: 36,6° С, ЧДД 20 в минуту, на инсуфляции кислорода, ЧСС 92 в минуту, пульс 92 в минуту. дефицит пульса: 0 в минуту; АД 120/80 мм рт. ст. Состояние тяжелое. Телосложение правильное, повышенного питания. Кожные покровы и слизистые бледные. Акроцианоз. Лимфатические узлы не увеличены, подвижны, безболезненны при пальпации. Перкуторно - ясный легочный звук, нижние границы легких соответствуют возрастным нормам. Дыхание жесткое, проводится во все отделы легких. Хрипов нет.
Границы сердца не расширены. Сердечные тоны приглушены, ритмичные.
Status Loсalis: над лобком, по передней поверхности передней брюшной стенки поперечный послеоперационный шов длиной до 6 см, заживший первичным натяжением. Живот увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки. При пальпации он мягкий, безболезненный. Нижний край печени безболезненный, эластической консистенции, соответствует реберной дуге. Симптом Пастернацкого отрицательный с двух сторон. Отмечается пастозность голеней и стоп с обеих сторон с некоторым увеличением подкожной венозной сети.
При поступлении было проведено обследование: в общем анализе крови без патологии. В биохимическом анализе крови незначительное повышение уровня аспартатаминотрансферазы до 46,8 ед/л (норма 4-35 ед/л).
При исследовании полиморфизмов генов системы гемостаза (F2: 20210 G>A; F5: 1691 G>A (Arg506Gln); F7: 10976 G>A (Arg353Gln); F13: G>T (Val34Leu); FGB: -455 G>A; ITGA2: 807 C>T (Phe224 Phe); ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro); SERPINEI (PAI-I): -675 5G>4G) было зафиксировано носительство полиморфизмов генов F7 - GA, FI3 - GT, FGB - АА, ITGA2 - СТ, SERPINEI (PAI-I) - 4G5G.
Исследование системы гемостаза: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) - 26,7 с (норма 29-40 с); протромбиновое время -11,7 с (норма 9,8-12,1 с); тромбиновое время - 17,5 с (15-19 с); фибриноген - 3,6 г/л (норма 1,8-3,6 г/л); антитромбин-Ш - 93,1% (норма 75-125%); плаз-миноген - 154,1% (норма 75-150%); протеин С -132,6% (норма 70-140%); Д-димер - 9,66 мг/л FEU (норма менее 0,5 мг/л); степень агрегации на адреналин-индуктор - 55% (норма 50-70%); степень агрегации на АДФ-индуктор - 38% (норма 55-70%).
Инструментальные исследования при поступлении:
ЭхоКГ от 22.11.12: расширена полость обоих предсердий, больше правого, и правого желудочка (ПЖ). Сократительная способность миокарда левого желудочка (ЛЖ) не снижена. Нарушений локальной сократимости миокарда левого желудочка ЛЖ
не выявлено. Отмечается выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ. Уплотнение корня и стенок аорты. Митральная и трикуспидальная регургитация I степени, незначительная по объему. Расчетное давление в легочной артерии 53 мм рт.ст. Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ по I типу.
Дуплексное сканирование вен правой нижней конечности от 22.11.12: тромбоз лигированной большой подкожной вены.
Дуплексное сканирование вен левой нижней конечности от 22.11.12: окклюзионный тромбоз левой подколенной вены, икроножных синусов.
Рентгенография грудной клетки от 22.11.12. Легкие на доступных обзору участках расправлены, пневматизация их не нарушена. Застойные изменения в малом круге кровообращения от незначительных к умеренным в корнях и в прикорневых отделах легких с преобладанием сосудистого компонента. Положение диафрагмы - справа купол несколько приподнят. Свободные воздух и жидкость в плевральных полостях не выявляются. СЛК (сердечно-легочный коэффициент) = 57%. Заключение: Воспалительных изменений и объемных образований в легких не выявлено.
В результате обследования был выставлен диагноз: острая массивная ТЭЛА. Умеренная легочная гипер-тензия. ОДН (острая дыхательная недостаточность) III. Артериальная гипертензия 3 степени риск 4. ХСН II А стадии ФК III (NYHA). Острый восходящий тромбофлебит в системе БПВ справа. Состояние после операции 20.11.12: тромбэктомия из ОБВ, кросэк-томия справа. Флеботромбоз подколенно - берцового сегмента слева. Рак тела матки T2NKM0n2. Состояние после операции 23.10.12: гистерэктомия с придатками с обеих сторон. Носитель полиморфизмов генов: F7 - GA, F13 - GT, FGB - АА, ITGA2 - СТ, SERPINE1 - 4G5G. Состояние тромботической готовности.
В рентгеноперационной при поступлении была выполнена ангиопульмонография: справа - в устье среднедолевой артерии окклюзирующий дефект наполнения, в нижнедолевой и верхнедолевой артериях отмечаются субокклюзирующие дефекты наполнения. Слева определяются окклюзирующие дефекты наполнения в устье артерии язычкового сегмента, нижнедолевой артерии, субокклюзирую-щие дефекты наполнения в верхнедолевой артерии. Индекс Миллера составил 26 баллов. Прямое давление в ЛА 55/20 torr, а в ПЖ 42/2 torr, в ПП 13/6 ton-при системном 156/100 torr. Затем была проведена катетерная фрагментация тромбоэмболов катетером Pigtail Schmitz-Rode, дополненная тромболитиче-ской терапией путем внутритромбального введения проурокиназы рекомбинантной (пуролазы) в дозе 2 млн. Ед. Тромболитическая терапия была продолжена в условиях реанимационного отделения введением в периферическое русло пуролазы в дозе 4 млн Ед. После завершения тромболизиса в течение 24 ч продолжалась инфузия гепарина натрия со скоростью 1000 Ед/ч под контролем АПТВ. Эффективность введения гепарина натрия оценивалась по увеличению АПТВ в 1,5-2 раза выше нормы.
Критериями эффективности проведенного лечения считали: положительную динамику в клиническом статусе (купирование одышки, тахикардии), снижение ФК СН (NYHA), снижение давления в ЛА по данным ЭхоКГ и/или зондирования сердца, снижение индекса перфузионного дефицита (индекс Миллера).
На 2-е сутки после оперативного лечения был назначен низкомолекулярный гепарин - надропа-рин кальция в дозе 5700 МЕ анти-Ха 2 раза в день подкожно, на 3-и сутки к терапии добавлен антикоагулянт непрямого действия - варфарин натрия под контролем международного нормализованного отношения (МНО). При достижении МНО более 2,0 надропарин кальция был отменен.
По данным контрольной ЭхоКГ: сохраняется расширение полостей обоих предсердий. Сократительная способность миокарда ПЖ и ЛЖ не снижена. Трикуспидальная регургитация I степени, незначительная по объему. Расчетное давление в легочной артерии снизилось до 37-40 мм рт. ст.
Через год после выполнения оперативного лечения, по данным ЭхоКГ от 20.12.13, отмечалась нормализация уровня давления в ЛА. Сохраняется некоторое расширение полостей обоих предсердий и ПЖ. Сократительная способность миокарда ЛЖ и ПЖ не изменена. Давление в ЛА максимальное 27 мм рт. ст., среднее 23 мм рт. ст.
Объективно одышки и тахикардии в покое и при нагрузке нет. При выполнении теста 6-минутной ходьбы пациентка прошла 600 м.
Варфарин натрия был отменен через 2 года после операции при нормализации уровня Д-димера.
В настоящее время пациентка находится на одно-компонентной дезагрегационной терапии (ацетилсалициловая кислота 125 мг), проводится динамический контроль за показателями системы гемостаза.
Приведенный пример наглядно иллюстрирует, что применение антикоагулянтов в послеоперационном периоде у онкологических больных должно быть длительным до 1 года и более, что подчеркивается всеми экспертами по данной проблеме [8,9,12,13]. Применение антикоагулянтнов лишь в раннем послеоперационном периоде, а тем более отсутствие профилактики не гарантирует от возникновения в ближайшем будущем венозного тромбоза. Исследованиями последних лет установлено, что эффект антикоагулянтной терапии может считаться достигнутым лишь в том случае, если у больного была устранена тромбинемия, т. е. для определения достаточности проведенной терапии тромбозов необходимо удостовериться, что в результате предпринятых воздействий удалось устранить образование новых порций тромбина в крови пациента.
В настоящее время пролонгированная терапия тромбозов у онкологических больных осуществляется с помощью низкомолекулярных гепаринов или варфарина натрия. В то же время в связи с появлением новых антикоагулянтов: селективных ингибиторов фактора Х (ривароксабан и др.), прямых ингибиторов тромбина (дабигатран этексилат и др.) необходимы дальнейшие исследования по профилактике рецидивов венозной тромбоэмболии у онкологических больных. Возникает целесообразность дальнейших исследований и по влиянию этих антикоагулянтов на опухолевый ангиогенез и процессы метастазирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alcalay A., Wun T., Khatri V., Chew H.K., Harvey D., Zhou H. еt al. Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 1112-8.
2. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Рос-соха А.В., Назаров А.В. и др. Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде. Сибирский
онкологический журнал. 2008; 4(28): 59-61.
3. Лазарев А.Ф., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Момот А.П. Нарушения гемостаза при онкологических заболеваниях. Барнаул: АЗБУКА; 2012.
4. Frere C., Debourdeau P., Hij A., Cajfinger F., Onan M.N., Panicot-Dubois L. et al. Therapy for cancer-related thromboembolism. Semin. Oncol. 2014; 41(3): 319-38.
5. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11 (1): 78-83.
6. Карпенко А.А., Старосоцкая М.В., Шилова А.Н., Кармадонова Н.А. и др. Клиническое течение тромбоэмболии легочных артерий и эффективность тромболитической терапии у больных с тромбофили-ей. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2012; 1: 47-9.
7. Момот А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Издательство Алтайского универститета; 2011.
8. Шилова А.Н. Методы медикаментозной профилактики и лечения тромбозов у онкологических больных, их влияние на рост и мета-стазирование опухолей, на выживаемость больных. Сибирский онкологический журнал. 2012; 2: 79-83.
9. Rasmussen M.S., Münster A.M. Cancer and venous thromboembolism. Ugeskr. Laeg. 2010; 172(12): 958.
10. Kirwan C.C., McDowell G., McCollum C.N., Byrne G.J. Incidence of venous thromboembolism during chemotherapy for breast cancer: impact on cancer outcome. Anticancer Res. 2011; 31(6): 2383-8.
11. Cohen A.A., Rider T. NOACs for thromboprophylaxis in medical patients. BestPract. Res. Clin. Haematol. 2013; 26(2): 183-90.
12. Tagalakis V., Wharin C., Kahn S.R. Comprehensive update on the prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost. 2013; 39(2): 127-40.
13. Krasinski Z., Szpurek D., Staniszewski R., Dzieciuchowicz L., Pawlac-zyk K., Krasinska B. et al. The value of extended preoperative thromboprophylaxis with dalteparin in patients with ovarian cancer qualified to surgical treatment. Int. Angiol. 2014; 33(4): 365-71.
REFERENCES
1. Alcalay A., Wun T., Khatri V., Chew H.K., Harvey D., Zhou H. Et al. Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 1112-8.
2. Khodorenko S.A., Shilova A.N., Barkagan Z.S., Lazarev A.F., Ros-sokha A.V., Nazarov A.V. et al. Venous thromboembolism in cancer patients in the postoperative period. Sibirskiy onkologocheskiy zhur-nal. 2008; 4(28): 59-61. (in Russian)
3. Lazarev A.F., Shilova A.N., Khodorenko S.A., Momot A.P. Hemostatic Disorders in Cancer. [Narusheniya gemostaza pri onkologicheskikh zabolevaniyakh.] Barnaul: AZBUKA; 2012. (in Russian)
4. Frere C., Debourdeau P., Hij A., Cajfinger F., Onan M.N., Panicot-Dubois L. et al. Therapy for cancer-related thromboembolism. Semin. Oncol. 2014; 41(3): 319-38.
5. Barkagan Z.S., Tsyvkina L.P., Momot A.P., Shilova A.N. Errors, mistakes and ways to improve the clinical application of low molecular weight heparins. Kliniheskaya farmakologiya i terapiya. 2002; 11 (1): 78-83. (in Russian)
6. Karpenko A.A., Starosotskaya M.V, Shilova A.N., Karmadonova N.A. et al. The clinical course of pulmonary thromboembolism and efficacy of thrombolytic therapy in patients with thrombophilia. Patologiya krovoo-brashcheniya i kardiokhirurgiya. 2012; 1: 47-9. (in Russian)
7. Momot A.P. Modern Methods of Detection of Thrombotic State of Readiness. [Sovremennye metody raspoznavaniya sostoyaniya trom-boticheskoy gotovnosti]. Barnaul: Izdatel'stvo Altayskogo universtite-ta; 2011. (in Russian)
8. Shilova A.N. Methods for drug prevention and treatment of thrombosis in patients with cancer, their impact on the growth and metastasis of tumors, survival of patients. Sibirskiy onkologocheskiy zhurnal. 2012; 2: 79-83. (in Russian).
9. Rasmussen M.S., Münster A.M. Cancer and venous thromboembolism. Ugeskr. Laeg. 2010; 172(12): 958.
10. Kirwan C.C., McDowell G., McCollum C.N., Byrne G.J. Incidence of venous thromboembolism during chemotherapy for breast cancer: impact on cancer outcome. Anticancer Res. 2011; 31(6): 2383-8.
11. Cohen A.A., Rider T. NOACs for thromboprophylaxis in medical patients. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2013; 26(2): 183-90.
12. Tagalakis V., Wharin C., Kahn S.R. Comprehensive update on the prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost. 2013; 39(2): 127-40.
13. Krasinski Z., Szpurek D., Staniszewski R., Dzieciuchowicz L., Paw-laczyk K., Krasinska B. et al. The value of extended preopera-tive thromboprophylaxis with dalteparin in patients with ovarian cancer qualified to surgical treatment. Int. Angiol. 2014; 33(4): 365-71.
Поступила 15.09.14
