CC BY
78. Проблема нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. — М.: Медицина, 1978. — 176 с.
9. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. — М.: Наука, 1980. — 196 с.
10. Ташкер И.Д. О статистических критериях и их использовании при гигиеническом контроле //
Гигиена и санитария, 1991. — № 12. — С. 85-87.
11. Ташкер И.Д. К проблеме установления безопасных уровней токсических веществ во внешней среде // Современные проблемы токсикологии, 2000. - № 2. - С. 49-53.
Материал поступил в редакцию 26.02.08.
I.M.Trakhtenberg1, M.N.Korshun2, M.M.Korshun3, K.P.Kozlov1
ONCE AGAIN ON STATISTICAL CERTAINTY AND BIOLOGICAL (TOXICOLOGICAL AND HYGIENIC) SIGNIFICANCE OF SHIFTS OF INDICES HAVING DIFFERENT PLASTICITY
'Institute of Occupational Health, Academy of Medical Sciences of Ukraine 2Committee for Problems of Hygienic Regulation, Ministry of Health of Ukraine 3A.A.Bogomolts National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Kiev
The article calls readers for getting back to discussions that took place about twenty years ago about adaptation of the concept of plasticity indices describing a functional state of the organism to purposes of setting medically allowable exposure levels of harmful substances to environmental systems. In particular, the article outlines issues of correspondence between statistical certainty of indices shifts induced by toxic exposure and their biological significance, justifies the necessity of differentiated approach to the evaluation of shifts of indices of different plasticity, analyses consequences of applying a single criterion (p < 0,05) to such an evaluation of plasticity.
УДК 615.9
Г.И.Сидорин
О СТАТЬЕ И.М.ТРАХТЕНБЕРГА И СОАВТОРОВ «ЕЩЕ РАЗ О СТАТИСТИЧЕСКОЙ ДОСТОВЕРНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ (ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКОЙ) ЗНАЧИМОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РАЗНОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ»
ФГУН«Северо-Западный научный центр гигиены и общественного здоровья»
Роспотребнадзора, С.-Петербург
Автор на конкретных примерах показал, что при установлении гигиенических регламентов важнейшим моментом является выбор методов исследования, адекватных поставленной задаче, а статистический анализ и его логика являются лишь вспомогательным средством.
Ключевые слова: пластичность показателя, статистическая значимость, порог вредного действия.
Впервые тема выбора уровня доверительной вероятности при оценке степени отклонения показателей в токсикологическом эксперименте была поставлена более 27 лет назад в серии статей (В.О.Шефтель, Р.Е.Сова, 1978; И.М.Трах-тенберг, 1980; И.М.Трахтенберг, М.Н.Коршун, 1981). В настоящий момент проблема повышения надежности гигиенических регламентов не потеряла своей актуальности в связи с тем, что все параметры токсичности, изложенные в документах по научному обоснованию ПДК химических веществ в воздухе рабочей зоны, являются наиболее объективными как при расчетах рисков причинения вреда здоровью работников от воздействия опасных факторов химической природы, так и для управления этими рисками.
Основная идея, выдвигаемая авторами, заключается в том, что все «показатели», исследуемые в токсикологических экспериментах с целью установления пороговых концентраций вредного действия при однократном и хроническом воздействии ядов, делятся на «жесткие», «пластичные» и «высокопластичные». При этом определяемые значения р, ранее рассматриваемые как «исключительно статистические» (т. е. для «жестких» показателей при р < 0,1 — изменение достоверно; при р < 0,05 — изменение достоверно для «пластичных» показателей и при р < 0,01 — достоверно для «высокопластичных»), в этой статье авторы уже рассматривают значения р как «принципиально отличные от вышеуказанных», и которые свидетельствуют не о досто-
верности сдвига средних значений сопоставляемых показателей, а характеризуют степень биологической значимости.
Возможные последствия недоучета степени пластичности, по мнению авторов, могут привести или к необоснованному завышению гигиенического норматива, т. е. гиподиагностике, или к гипердиагностике, когда еще безопасная фактическая концентрация признается опасной.
Следует отметить, что используемые в статье основные термины — «жесткие (малопластичные)», «пластичные (умеренно)» и «высокопластичные» показатели (константы) — несколько устарели. Поскольку при исследовании воздействия ядов на организм мы изучаем, главным образом, биохимические процессы, физиологические и физические состояния, то для их характеристики существуют такие понятия, как стационарность или лабильность процесса или состояния, непрерывность или дискретность протекания реакций и др. Устойчивыми (стационарными) (или «жесткими» по терминологии И.М.Трахтенберга и соавт.) могут быть показатели, характеризующие постоянство внутренних сред (например, рН крови, рН лимфы, температура тела, физиологические концентрации АТФ и т. д.). Нестационарными (или лабильными) — показатели состояния систем, обеспечивающих эту устойчивость (например, буферных систем, системы глютатиона, окислительно-восстановительных или редокс-систем, сопряженных с образованием энергопродукции, а также показателей ферментных систем, ответственных за де-токсикацию и выведение ксенобиотиков и эндогенных субстратов и т. д.).
Стационарные показатели действительно могут быть устойчивыми для отдельного индивида, но вместе с тем отличаться большой вариабельностью применительно к популяции. Это обстоятельство в принципе не позволяет использовать их при определении пороговых доз и концентраций в токсиколого-гигиенических экспериментах, поскольку при неспецифическом механизме действия яда если и возникает изменение показателей стационарных состояний, то оно происходит с достаточно большой скоростью и только при воздействии доз и концентраций, близких к смертельным. При этом изменение других показателей (лабильных), свидетельствующих о первичных патологических изменениях, будут фиксироваться при значительно более низких концентрациях. Например, известно, что защита эритроцита от окислительных нагрузок играет особую роль в жизни этой клетки. Ф.И.Атауллаханов и соавт. [2] на эритроцитах доноров экспериментально показали, что «...система производства восстановителей обладает
практически пороговым поведением при возрастании окислительной нагрузки. До некоторого значения скорости система по степени вос-становленности глютатиона находится практически в физиологическом состоянии и может существовать в этом состоянии повышенной окислительной нагрузки длительное время. Дальнейшее увеличение скорости окисления приводит к «срыву», уровень восстановленного глютатиона падает практически сразу до нуля. Это влечет за собой быстрое окислительное разрушение эритроцита». Однако если определять вредное действие яда на систему глютатиона по «отношению восстановленного глютатиона к окисленному», т. е. относительному показателю, то концентрацию близкой к пороговой вредного действия можно определить при более низких значениях действующей концентрации.
Кроме того, при сравнении двух выборок, для которых характерна индивидуальная устойчивость показателя (которая имеет, как правило, гетерогенный и сложный характер регуляции) при высокой популяционной вариабельности, считать изменения при воздействии химического фактора малой интенсивности (т. е. на уровне порогов вредного действия) при уровне значимости р < 0,1 явно недостаточными (неопределенными) даже для принятия или отрицании нулевой гипотезы (статистической значимости), и тем более для решения о биологической значимости изменений. На это мы указывали и ранее (Е.И.Люблина и соавт. [1]).
Специалист, осуществляющий планирование работы, должен хорошо себе представлять физико-химические свойства токсиканта, его токсикокинетику, механизм токсического действия, основные побочные эффекты. Очень часто исследователи используют биохимические методы, результаты которых не являются показателями вредного действия, а свидетельствуют лишь о наличии яда в организме или о приспособительных реакциях организма к воздействию яда, в лучшем случае — о том и о другом. Например, при воздействии нитрилов в качестве показателя порога вредного действия часто используют определение уровня роданидов в моче. Эта реакция хорошо изучена, и повышение родани-дов свидетельствует о том, что нитрил диссоциирует в организме с образованием циан-иона, который относительно быстро связывается с тиосульфатом, а образующийся в результате практически нетоксичный тиоцианат (роданид) выводится с мочой. Достоверная разница между контрольной и подопытной группой (р < 0,05) в данном случае говорит только о наличии яда в организме и его активной детоксикации, т. е. адаптации к воздействию. По величине этого
показателя экспериментатор не может судить о степени вредности исследуемого вещества для организма, т. к. трудно определить потенциальные возможности этой защиты. Поэтому в таком случае необходимы дополнительные исследования, которые бы помогли принять однозначное решение о действии яда в исследуемой дозе или концентрации. Известно, что свободный циан-ион ингибирует цитохромоксидазу, ключевой фермент окислительно-восстановительных процессов в тканях, сопряженных с образованием энергии (АТФ). Если при действии какой-либо из испытуемых концентраций нитрила мы наблюдаем достоверное увеличение количества роданидов по сравнению с контролем с одновременным достоверным уменьшением активности цитохромоксидазы, мы можем сделать вывод о вредности данной концентрации, т. е. порогово-сти действия. Логика этого решения заключается в том, что если скорость диссоциации циан-иона от молекулы нитрила превышает скорость его связывания в парное соединение (роданид), то свободный циан-ион, накапливаясь, инги-
бирует цитохромоксидазу, вызывая тем самым энергодефицит и его последствия в организме.
Этим примером мы хотим показать, что при установлении гигиенических регламентов важнейшим моментом является выбор методов исследования, адекватных поставленной задаче, а статистический анализ и его логика являются лишь вспомогательным средством.
Список литературы
1. Люблина Е.И., Фролова А.Д., Дворкин Э.А. и др. По поводу статьиИ.М.Трахтенберга «Проблемы нормы и критериев оценки воздействия на организм факторов производственной среды», опубликованной в журнале «Гигиена труда и профзаболевания», 1980 г., № 6, с. 38// Гигиена труда и профзаболевания, 1981. — № 5. — С. 59-60.
2. Атауллаханов Ф.И., Витвицкий В.М., Жабо-тинский Л.М. и др. Регуляторные характеристики метаболических систем и стабилизация относительных концентраций АТФ и восстановленного глютатиона в эритроцитах человека // Известия Академии наук СССР, серия биологическая, 1982. - № 3. - С. 406-418.
Материал поступил в редакцию 05.03.08.
G.I.Sidorin
ABOUT THE ARTICLE BY I.M.TRAKHTENBERG ET AL. «ONCE AGAIN ON STATISTICAL CERTAINTY AND BIOLOGICAL (TOXICOLOGICAL AND HYGIENIC) SIGNIFICANCE OF SHIFTS OF INDICES
HAVING DIFFERENT PLASTICITY»
North-West Center for Hygiene and Public Health, St. Petersburg
It is shown on concrete examples that when setting hygienic regulations, the most important point is to select investigation methods adequate for a formulated goal and statistical analyses and their logic are only auxiliary means.
УДК 613.155.07
К.К.Сидоров
О ВОЗМОЖНОСТИ ГАРМОНИЗАЦИИ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И ЗАРУБЕЖНЫХ ГИГИЕНИЧЕСКИХ НОРМАТИВОВ СОДЕРЖАНИЯ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ
ФГУЗ «Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ» Роспотребнадзора, Москва
Рассмотрены особенности гармонизации российских и американских гигиенических нормативов содержания химических соединений для воздуха рабочей зоны.
Ключевые слова: гигиенические нормативы и стандарты, химические соединения.
В период интеграции Российской Федерации в мировую экономическую систему вопрос о гармонизации отечественных величин гигиениче-
ских нормативов содержания химических соединений в воздухе рабочей зоны с зарубежными стандартами приобретает особую значимость.
