CC BY
599
ОБЗОРЫ
‘ л-*: ■ \■■' • -■ * ;\о7;
УДК 616.1.398.145.3:611.068[-076(045)
О РОЛИ ЛИПОФУСЦИНА В ИНВОЛЮТИВНЫХ И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
А.А. Ефимов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующий кафедрой судебной медицины им. проф. М.И. Райского, кандидат медицинских наук, доцент; Г.Н. Маслякова - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующая кафедрой патологической анатомии, доктор медицинских наук, профессор. [email protected]
LIPOFUSCIN ROLE IN INVOLUTIVE AND PATHOLOGICAL PROCESSES
A.A. Efimov - Saratov State Medical University, Head of Department of Forensic Medicine named after M.I. Raisky, Assistant Professor, Candidate of Medical Science; G.N. Maslyakova - Saratov State Medical University, Head of Department of Pathological Anatomy, Professor, Doctor of Medical Science. [email protected]
А.А. Ефимов, Г.Н. Маслякова, Саратовский научно-медицинский журнал, 2009, том 5, №1, с. 111-115.
В обзоре проанализированы современные данные о роли липофусцина в процессах внутриклеточного обмена. Показана неоднозначность трактовки значения накопления липофусцина с позиций его значимости в инволютивных процессах и при патологии. В настоящее время отсутствуют сведения морфологического характера, позволяющие объективно (в цифровом эквиваленте) подойти к решению вопроса приоритетности функционального значения липофусцина при старении организма или при развитии патологических процессов.
Ключевые слова: липофусцин, старение, патология.
A.A. Efimov, Maslyakova, Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, № 1, р. 111-115.
The modern data on the lipofuscin role in the processes of intracellular exchange have been analysed in the review. The ambiguity of the interpretation of lipofuscin accumulation according to its importance in involutive and pathological processes has been considered in the study. Nowadays there are no data of morphological character, which allow objectively (in a digital equivalent) to find out the solution of the question about the functional importance of lipofuscin during the ageing of an organism or development of pathological processes.
Key words: lipofuscin, ageing, pathology.
Современный уровень понимания возрастных изменений, происходящих в организме,требует разработки и внедрения количественных методов системного и комплексного анализа для объективного осмысления инволюционных процессов, происходящих в тканях, органах и системах человека. Достаточно изученные функциональные инволютивные изменения органов и систем организма человека с клинических позиций постепенно требуют морфологического обоснования происходящих при этом изменений.
На протяжении многих лет одним из проявлений старения человека считалось накопление в цитоплазме клеток гранул липофусцина. Этот липидогенный пигмент, впервые описанный Р.Вирховым еще в 1847 году, до настоящего времени привлекает внимание многочисленных исследований, так как однозначной трактовки функциональной роли липофусцина в процессах внутриклеточного обмена не сложилось.
Большинство авторов считаютлипофусцинпиг-ментом старения, связывая увеличение количества гранул в клетках только с возрастом [6, 16, 18, 19, 22, 26, 35, 36, 37, 44, 45]. Другие исследователи объясняют накопление этого пигмента патологическими процессами, развивающимися в организме [4, 14, 22, 29, 30, 47]. Кроме этого, имеются публикации, показывающие, что накопление липофусцина в клетках наблюдается как при старении, так и при патологических процессах [4, 9, 32, 38].
Гранулы липофусцина были обнаружены еще в позапрошлом веке в виде пигментных телец в неде-лящихся постмиотических клетках. Р. Вирхов (1847) определил эти внутриклеточные включения и обозначил их как липопигменты, показав их отличие от гемосидерина и желчных пигментов, а О. _иЬагес^1 (1902) на материале аутопсий обнаружил липофус-
цин во всех органах и тканях человека. В 1912 году пигментные гранулы W. Ниеск (1912) назвал “липофусцином” (от греч. Про - жир и лат. fuscus - темный) с тем, чтобы отличать их от меланиновых пигментных структур. Другие авторы исходно пользовались термином “цероид” для обозначения подобных гранул, образующихся в гепатоцитах при экспериментальном циррозе печени [4].
В номенклатуре генного кареотипирования человека при прогрессирующих энцефалопатиях у детей используется специальный термин - “нейрональный цероид-липофусциноз”, которым обозначается скопление цитосом в клетках головного мозга, которые по своему химическому составу и строению являются ничем иным как липофусцином. А.Б. Татарюнас (1999) обозначает липофусцин как цероид липофус-циновые цитосомы.
Термин “липофусцин” в настоящее время употребляется в двух значениях. Первое значение более узкое: этим термином называют пигмент коричневого цвета, связанный с липидами, появляющийся в виде зерен и глыбок при физиологических и патологических состояниях во многих органах и тканях человека, известный также под названием “коричневый пигмент изнашивания”. Второе значение термина “липофусцин” широкое, им обозначают класс пигментов, известный под названием “хромолипоиды”, “липопигменты”, к нему, кроме липофусцина, относят гемофусцин и цероид. Каждый из этих пигментов невозможно идентифицировать вследствие сходства их физических и гистохимических свойств; разница лишь в том, что липофусцин в одном случае встречается в клетках паренхимы (паренхиматозные пигменты), а в другом - он обнаруживается в макрофагах и обозначается как гемофусцин и цероид (мезенхимальные пигменты). Термин “гемофусцин” ряд
авторов вообще считают неправомочным [6, 8, 24], так как микрохимически он ничем не отличается от липофусцина и может появляться независимо от гемолиза эритроцитов.
Противоречивость даже в названиях, не говоря уже о значении липопигмента в биологических процессах, обусловило появление значительного количества исследований с использованием электронной микроскопии, в результате которых были получены новые сведения о липофусцине в клетках печени, почек, сердечной мышце, головного мозга, поперечно-полосатой мускулатуры [4, 6, 13, 31, 32, 42].
Ультраструктурные характеристики липофусцина подвергались анализу многими исследователями [13, 14, 39, 40]. Было обнаружено, что диаметр гранул варьирует от 0,5 до 1,5 мкм, но иногда встречаются включения и большего размера. Важной характеристикой пигмента, по мнению этих авторов, является его высокая осмиофильность, что свидетельствует, главным образом, о большом содержании в них липидов.
Установлено, что липофусцин состоит из глико-липопротеидного матрикса, в котором на долю жиров приходится 20-50 %, белков - 30-60 %, 9-20 % составляет не поддающийся гидролизу остаток черного цвета. Жиры на 75-80% представлены фосфолипидами (кефалин, лецитин, сфингомиелин), обнаружены также холестерин и его эстеры, триглицериды, продукты оксидации и полимеризации жирных кислот [22, 33]. В составе липофусцина обнаружены все известные аминокислоты;количественное соотношение которых может меняться в зависимости от органа, в котором изучался липофусцин. Однако во всех органах в наибольшем количестве обнаружены: глицин, валин, аланин и пролин. Часть протеинов липофусцина относится к белкам-ферментам: с наибольшим постоянством определяются кислая фосфатаза и неспецифические эстеразы, имеются данные о наличии моноаминоксидазы, ци-тохромоксидазы, АТФ-зы, сукцинат-, лактат- и глю-козо-6-фосфат-дегидрогеназы [12]. В составе липофусцина найдены также азотистые основания, дериваты бензола, феноловые соединения, а из неорганических компонентов - в значительном количестве углерод, азот, фосфор, сера, магний и алюминий [3, 8, 20, 21].
В результате экспериментального исследования на тканях млекопитающих (крупного рогатого скота, кроликов, сусликов, крыс), моллюсках, рабочих термитов, разных возрастных групп А.Б. Татарюнас (1999) установил, что липофусциновые гранулы могут быть определены как светящиеся в темном поле и обладающие собственной флюоресценцией желтоватокоричневые органеллы, содержащие ретиноидкара-тиноиды, липиды и белки, окруженные двуслойной мембранной. Они не являются “гетерогенным” полимером белков с перекисями липидов, как это считалось ранее, а представляют собой образующиеся из эндоплазматического ретикулума тельца, накапливающиеся не только в терминально дифференцированных, но и делящихся клетках.
Формальный генез липопигментов в настоящее время можно считать в какой-то мере выясненным только в отношении мезенхимальных липопигментов, так как стадии их образования и динамика свойств прослежены in vivo в гладкомышечной мускулатуры при синдроме “коричневой кишки” [15], при системных липоидозах, в эксперименте при подкожном введении животным смеси эстеров ненасыщенных жирных кислот, а также in vitro при длительном выдерживании эстеров ненасыщенных жирных кислот в смеси с сывороточным альбумином в присутствии кислорода воздуха [20]. Считается, что мезенхимальные липопигменты являются продуктами аутооксидации и пероксидации фагоцитированных жиров, и все физические и гистохимические свойства пигментов связаны с их липидным компонентом.
Значение белкового компонента в образовании паренхиматозных липопигментов до сих пор остается окончательно не определенным. Нет однозначного мнения также и о механизме их образования. Несмотря на то, что стадии образования липофусцина прослежены в эксперименте с применением гистохимических и электоронномикроскопического методов
- в мышечной ткани при недостатке витамина Е, в печени, почках и коже [12], остается непонятным, с какими ультрастуктурными компонентами клеток связано образование пигментов в клетках паренхимы. Учитывая частое наличие кислой фосфатазы в этом классе липофусцинов, есть мнение, что они происходят из лизосом и представляют собой “резидуальные тельца” - продукты оксидации и пероксидации липидов, не поддающихся гидролитическому действию лизосомальных ферментов. Однако сложный химический состав липофусцина, наличие в гранулах пигмента митохондриальных ферментов на ранних стадиях его образования, а также обнаружение в них фрагментов митохондрий и эндоплазматического ретикулума позволяют некоторым авторам указывать на возможность поисхождения липофусцина из митохондрий, эндоплазматического ретикулума, аппарата Голь-джи или вообще из жиро-белковых комплексов клеточных мембран, подвергшихся разрушению и аутооксидации [9, 12, 33].
Многие исследователи полагают, что пигменты липидной природы образуются в результате аутоокисления ненасыщенных жирных кислот и последующей полимеризацией продуктов окисления, при этом наблюдается появление гидроперекисей, которые могут циклизоваться с образованием полимеров [9, 12, 19]. В экспериментах in vivo было показано, что в этот процесс включаются белки, а непосредственной причиной образования липофусцина считают повреждение липидной пероксидацией мембран клеточных органелл. Железосодержащие соединения - гемоглобин, гемин, цитохром С и миогло-бин рассматриваются как неспецифические катализаторы этого процесса [1,41].
В рассуждениях о природе липофусцина заслуживает внимание единая теория S.E. Toth (1968), согласно которой процесс образования и накопления липофусцина в клетках обусловлен превращением ферментов, находящихся в мембранах митохондрий и эндоплазматического ретикулума, где они связаны с липопротеидными комплексами. При необычных условиях обмена мембраны органелл подвергаются разрушению, что сопровождается активацией ферментов в целях сохранения внутриклеточного гомеостаза. Затем продукты распада мембран поступают в аппарат Гольджи, в котором происходит окончательная трансформация пигмента (возможно, только его липидного компонента), гранулы которого из пери-нуклеарной области поступают в периферические отделы клетки, где абсорбируют лизосомальные ферменты. Из изложенного видно, что теория S.E. Toch дает возможность объяснить существование противоречивых фактов, касающихся вопроса о формальном генезе липофусцина, а именно о том, с какими структурными компонентами клетки связано образование пигмента. Ряд исследователей [2, 20] считают эту точку зрения необоснованной и несостоятельной в генетическом смысле. Принимая во внимание наличие липофусцина во всех животных клетках (начиная от простейших и кончая млекопитающими), они считают невозможным, чтобы в процессе эволюции сохранилась способность живых клеток к накоплению нерастворимого, функционально неактивного продукта.
Неясным остается вопрос, почему образование липопигментов (мезенхимальных и паренхиматозных) сопровождается выраженными процессами аутооксидации и пероксидации. В связи с этим существует мнение, что липофусцин - это продукт жизнедеятельности клеток, появляющийся лишь при особых усло-
виях обмена (например, уменьшение эффективности протеолитических систем), а проявление его неблагоприятного действия в этой ситуации принято считать критерием повреждения клетки [27].
А.Б. Татарюнас (1999), исследовав собственную флюоресценцию липофусцина с использованием микроспектрометра в широком эволюционном диапазоне видов животных, выяснил химическую природу собственного флюорофора и определил эндоп-лазматический ретикулум как внутриклеточную структуру, ответственную за образование липофусцина. Было обнаружено необычное действие на липофусцин возбуждающего флуоресценцию длинноволнового УФ-излучения 365 (нм), выражающееся в возгорании их собственной флуоресценции, и выяснен механизм данного явления. Показано, что этот эффект присутствует в разных тканях человека и других млекопитающих, моллюсков и насекомых, и в основе его лежит гидролитический фотораспад ре-тиноидов. Этот феномен был смоделирован in vitro при облучении синтетического и экстрагированного из печени старой крысы ретинилпальмитата. Он подтвержден в модельных исследованиях старения и культурах клеток, а также на липофусциновых гранулах, выделенных из клеток миокарда крупного рогатого скота [17]. В результате этих исследований было установлено, что липофусцин образуется из эндоп-лазматического ретикулума, имеет в своем составе ретиноид-каратиноиды, липиды, белки и принимает активное участие в метаболизме клетки, а не является балластным веществом, представляющим собой агрегат метаболитов, которые должны быть выведены из клетки [9].
В последние годы, при сложившемся мнении, что липофусцин продолжает считаться “пигментом старения”, “свидетелем старения клеточных мембран”, исследователей начинают больше интересовать его количественные изменения при патологических процессах.
Функциональное значение липофусцина было предметом многочисленных дискуссий [10, 11, 14, 16, 22, 25]. В.Н. Карнаухов (1971) в результате произведенного сравнительного исследования свойств липофусциновых гранул теплокровных животных и каро-тиноидосодержащих гранул нейронов моллюсков показал их идентичность и обнаружил наличие кароти-ноидов в составе липофусциновых гранул. Он предположил, что каротиноиды совместно с миоглоби-ном выполняют в этих гранулах функции внутриклеточного депо кислорода, а сами липофусциновые гранулы благодаря наличию в них дыхательных ферментов способны к производству энергии в гипоксичес-ких условиях, в связи с чем накопление липофусцина можно рассматривать как результат адаптации клеток с высокой метаболической активностью к уменьшению скорости поступления кислорода в ткани.
В экспериментальных исследованиях на клетках центральной нервной системы [5, 9, 11, 31, 33, 40, 42, 47] наглядно показано, что количество пигмента в органах и тканях зависит от их функциональной активности. Повышенное количество пигмента отмечается в поперечнополосатых мышечных волокнах у людей с хорошо развитой мускулатурой, в клетках юкста-гломерулярного аппарата почек при гипертонической болезни, в эпителии придатков яичек по мере усиления пиноцитарной активности клеток [21, 20]. Экспериментальное изучение накопления липофусцина в печени, почках и коже при длительном употреблении лекарственных веществ свидетельствует о том, что пигмент накапливается в органах, несущих основную нагрузку по детоксикации и выделению этих веществ.
Следует отметить, что изучение липофусцина в основном проводилось на клеточных структурах из различных органов и тканей, которые служили удобными экспериментальными системами для геронтологических исследований [9, 12, 13, 17, 19,
39, 40]. С этой же целью использовались различные органотипические [7, 37, 13, 40] и клеточные культуры [5, 27]. Было установлено, что во многих постмиотических клетках различных органов и тканей млекопитающих накапливаются богатые липидами цитоплазматические включения, называемые липофусциновыми гранулами (липофусцин), являющиеся характерным признаком старения [16, 19, 22, 25, 36, 45].
Ткани человека также подвергались анализу с морфологических позиций в возрастном аспекте. Так, при изучении особенностей накопления пигмента в сердечной мышце и печени отмечено, что наибольшее его количество наблюдается в возрасте от 10 до 20 лет, отсутствие бурой окраски органов в этом возрасте объясняется тем, что в молодом возрасте липофусцин обладает свойствами раннего пигмента (пропигментгранул), а следовательно, менее окрашен [1, 6]. Известно, что значительное количество липофусцина часто обнаруживают при внезапной (травматической) смерти здорового человека. Кроме того, пигмент найден у плодов, новорожденных и младенцев трех месяцев жизни в клетках центральной нервной системы, печени и сердечной мышце [18]. Старческие изменения со стороны клеток сетчатки глаза сопровождаются увеличением количества пигмента [26, 35, 37], что позволяет трактовать это как явный признак старения. Все это объясняет точку зрения многих исследователей на липофусцин как на внутриклеточный маркер старения.
Однако открытие в структуре липофусцина фла-вопротеидов и каротиноидов, веществ, активно участвующих в метаболизме клеток, позволило несколько пересмотреть его роль и значение. В настоящее время ряд авторов относят липофусцин к нормальным компонентам клеток, участвующим в метаболизме, в процессе которого изменяется не только его количество, но и качественные показатели пигмента [6]. При этом отмечено его накопление в клетках различных органов при развитии различных патологических процессов [4, 23, 29, 38].
Изучены особенности накопления липофусцина при заболеваниях различных органов человека (сердца, печени, почек, сетчатки глаза, коры головного мозга) [4, 14, 22, 29, 30, 47]. Так, количество пигмента в клетках печени обратно пропорционально степени выраженности жировой дистрофии и воспалительных изменений [4, 32, 38], в поперечнополосатой мускулатуре при нейрогенной атрофии обнаруживают значительное количество пигмента [14, 22]. При заболеваниях сетчатки глаза также отмечалось накопление липофусцина в клетках [14, 22, 30, 34, 36, 44, 47].
В связи с указанной неоднозначностью трактовки роли липофусцина в инволютивных процессах и при патологии вполне корректно высказаться о существовании двух противоположных точек зрения по этому вопросу. С одной точки зрения, происходит позиционирование липофусцина как пигмента старения, отстаивая его прямую связь, т.е. зависимость количества гранул только от возраста, с другой - липофусцин считается показателем патологического процесса, который протекает независимо от возраста. Этот подход отражает тенденцию делить биологические явления на патологические и физиологические. Однако И.В. Давыдовский (1966) считал, что они принципиально неделимы, “ибо и те и другие - явления естественно исторические, “законные” по своей сущности”, и с этой точкой зрения нельзя не согласиться.
Мы считаем, что одна из причин неоднозначности трактовки значения липофусцина в патологии и в процессе старения обусловлена терминологической путаницей. Что имеют в виду авторы, применяя термин “старение”: “старение отдельных
клеток” или “старение организма” в целом? Старение целостного организма и отдельных его систем
- процесс асинхронный, поэтому нельзя исключить, что при том или ином патологическом процессе происходит ускоренное “старение” тех или иных клеток. Показателем такого старения клетки и является накопление в ней липофусцина. Однако это не свидетельствует о старении целостного организма человека. Нельзя исключить, что накопление липофусцина в клетке является маркером предшествующего апоптоза.
При анализе весьма незначительного количества исследований, проведенных на тканях человека, необходимо отметить однообразие материала в возрастном аспекте, отсутствие четкой систематизации по возрастным периодам. Как правило, предметом исследования являлся аутопсийный материал умерших в пожилом возрасте без учета сопутствующей патологии. Все это оставляет в настоящее время открытым вопрос о приоритетном значении степени выраженности липофусциноза в клетках органов и тканей человека в реализации возрастных изменений организма человека или при патологических процессах.
Таким образом, разноречивость данных о значении липофусцина и его роли в процессах внутриклеточного обмена, в частности - его месте в инволю-тивных процессах и при патологии, отсутствие в изученной литературе сведений морфологического характера, позволяющих объективно (в цифровом эквиваленте) подойти к решению этого вопроса, обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований вданном направлении.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Давыдовский, И.В. Геронтология / И.В. Давыдовский. М.: Медицина, 1966. - 271 с.
2. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. - М.: Медицина, 1969. - 221 с.
3. Дрозд, Т.Н. О природе и биологическом значении липофусцина / Т.Н. Дрозд // Арх. пат.- 1972. - С. 75-79.
4. Золотаревский, В.Б. Вопросы морфологии патогенеза хронического гепатита и цирроза печени: Автореф. дис. ... докт. мед. наук / В.Б. Золотаревский.- М., 1970.
- 44 с.
5. Карнаухов, В.Н. О роли каратиноидов во внутриклеточном депонировании кислорода / В.Н. Карнаухов // ДАН СССР. - 1971. - С. 1221-1224.
6. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия: Учебник. Том 1. Общий курс. - 2-е изд., перераб. и доп. / М.А. Пальцев, М.Н. Аничков. - М.: ОАО “Издательство “Медицина”, 2007. - С. 33-37.
7. Пауков, В.С. Ультраструктура гипертрофированного миокарда у человека и в экперименте: Автореф. дисс.... канд. мед. наук / В.С.Пауков. - М., 1968. - 37 с.
8. Пирс, Э. Гистохимия: Учеб. пособие / Э. Пирс. М.: Медицина, 1962. - 112 с.
9. Татарюнас, А.Б. Липофусцин в старении и патологии: Автореф. дис.. докт. биол. наук / А.Б. Татарюнас. -Вильнюс, 1999. - 41 с.
10. Татарюнас, А.Б. Люминисцентные спектральные характеристики липофусциновых гранул в тканях человека / А.Б. Татарюнас, В.Н. Карнаухов // Арх. пат. - 1980. -№ 9. - С. 49-53.
11. Татарюнас, А.Б. Накопление липофусциновых гранул в зоне экспириментального инфаркта миокарда молодых животных / А.Б. Татарюнас, В.Н. Карнаухов, Е.И. Ста-лиорайтите // Арх. пат. - 1980. - № 8. - С. 42-47.
12. Татарюнас, А.Б. Ультраструктура накопления липофусцина в зоне экспериментального инфаркта миокарда у молодых кроликов / А.Б. Татарюнас В.И. Попов, В.Н. Карнаухов // Механизмы стабильности и регуляции клеток и тканей организмов: Тез. Респ. науч. конф. Лит ССР Каунас, 1982. - С. 171-172.
13. Ageing is associated with reduced basal and stimulatel relese of nitric oxide by the coronary endothelium / M.Amrani, A.J. Goodwin, C.C. Gray, M.H.Yacoub //Acta physiol. scand. -1996. - 157, №1. - P. 79-84.
14. Age-related macular degeneration. The lipofusion component N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine detaches proapoptotic proteins from mitochondria and induces apoptosis in mammalian retinal pigment epithelial cells / M. Suter, C. Reme, C. Grimm et al. // J Biol Chem.. - 2000. - 15, № 5. -325-330.
15. Anand, A. Brown bowel syndrome: case report and review /A. Anand, B. Jaffe // J La State Med. - 2005. - 157, №6. -Р. 38-40.
16. Armstrong, D. Ceroid-Lipofuscionsis: Batten’s dicease / D. Armstrong, N. Koppang, J. Rider. - Amsterdam. - 1982. -421 p.
17. Bjorkerud, S. Selected enzymic studies of lipofuscin granules isolated from bovine cardiac muscle / S. Bjorkerud // Exper. cell res. - 1964. - P. 510-520.
18. Boellaard, J. Variations of the ultrastructure of neuronal lipofuscin during childhood and adolescence in the human Ammon’s horn/ J. Boellaard, K. Harzer, W. Schlote //Ultrastruct. Pathol.. 2006. - №5. - P. 387-91.
19. Brunk, U.T. Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function / U.T. Brunk, A. Terman //Free Radic Biol Med. 2002. -№5. - P. 611-619.
20. Dazhong, Yin. Lipofuscin-like fluorophores can result from reactions between oxidized ascorbic acid and glutamine. Carbonyl-protein cross-linking may, represent a common reaction in oxygen radical and glycosylation-related ageing processes/Yin Dazhong// Mech. Ageing and Lev. - 1992. -№1. - P. 35-46.
21. Deepak Sharma. Age-related changes in the number of Hpofuscin- containing neurons and neuronal histochemistry of lipofuscin, and the eaaect of againg reveesal drug centrophenoxine on senile neurons in the parietal cortex of rat / Sharma Deepak, Singh Rameshwar // Proc. Indian Nat. Sci. Acad. B. - 1994. - № 6. - P. 523- 532.
22. Effects of Lipid Peroxidation-Related Protein Modifications on RPE Lysosomal Functions and POS Phagocytosis. E. Kaemmerer, F. Schutt , T. Krohne, et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci.- 2007.- № 3. - P. 1342-1347.
23. Histologic evaluation of corneal stroma in rabbits after intrastromal corneal ring implantation / J. Ruckhofer, R. Kash, M. Costello et al. // Cornea. - 2003. -№ 2. - Р.146-152.
24. Hueck, W., Beitr. path. Anat. - 1912 - Bd 54 - S. 58
25. Karnaukhov, V.N. Accumulation of carotenoids in brain and heart of animals on aging; The role of carotenoids in lipofuscin formation / V.N. Karnaukhov, A.B. Tatariunas, V.V. Petrunyaka // Mech. Ageing Develop. - 1972. - Vol. 2. - P. 201-210.
26. Katz, M.L. Effect of Rpe65 knockout on accumulation of lipofuscin fluorophores in the retinal pigment epithelium / M.L. Katz? T.M. Redmond // Invest Ophthalmol Vis Sci.- 2001. -№ 12. - P. 3023-3030.
27. Lipofuscin accumulation in proliferating fibroblasts in vitro: an indicator of oxidative stress / N. Sitte, K. Merker, T. Grune, T. Zglinicki et al. // Exp Gerontol.. - 2001. -№ 3. - Р. 475-486.
28. Lubarsch, O., Zbl. allg. path. Anat.- 1902- Bd 13- S.
881
29. Matsumoto, Y. Lipofuscin pigmentation in pleomorphic adenoma of the palate / Matsumoto Y. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 2001. -№ 3 - P. 299-302.
30. Mechanism of the inhibition of lysosomal functions in the retinal pigment epithelium by lipofuscin retinoid component A2-E / F. Schutt , M. Bergmann , J. Kopitz, F. Holz et al. // Ophthalmologe. - 2001. -№ 8. - Р. 721-724.
31. Murine cathepsin F deficiency causes neuronal lipofuscinosis and late-onset neurological disease / C. Tang, J. Lee, M. Galvez et al. // Mol Cell Biol. - 2006. -№ 6. - Р. 309316.
32. Nandhini, A.T. Response of liver antioxidant system to taurine in rats fed high fructose diet / A.T. Nandhini, S.D. Balakrishnan , C.V. Anuradha // Indian J Exp Biol. - 2002. -№ 9. - Р. 1016-1019.
33. Phospholipid composition in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis / L.A. Granier, K. Langley, C. Leray, L. Sarlieve // Eur J Clin Invest. - 2000. - № 11. - P. 1011-1017.
34. Photophysical studies of A2-E, putative precursor of lipofuscin, in human retinal pigment epithelial cells / R. Cybeddu, P. Taroni, Hu Dan-Ning et al. // Photochem and Photobiol. - 1999.- 70, №2. - c.172-175.
35. Probing the spatial dependence of the emission spectrum of single human retinal lipofuscin granules using near-field scanning optical microscopy / N.M. Haralampus-Grynaviski, L.E. Simon, J.R. Krogmeier et al. // Photochem Photobiol. -2001. - 74, № 2. - 364-368.
36. Proteome analysis of lipofuscin in human retinal pigment epithelial cells / F. Schutt, B. Ueberle, M. Schnolzer, et al. // FEBS Lett.. - 2002. - № 3. - Р. 217-21.
37. Shamsi, F. Inhibition of RPE lysosomal and antioxidant activity by the age pigment lipofuscin / F. Shamsi, M. Boulton // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. -№ 12. - Р. 30413046.
Саратовский научно-медицинский журнал. 2009. Том 5. №1
38. Silybin reduces lipid peroxidation of rat hepatocyte membrane caused by cyclosporin A/V. Moulisova, M. Srbova, O. Jedlickova et al. // Biochemistry (Mosc). - 2006. -№ 10. -P. 1110-1114.
39. Sohal, R.S. Age pigments / R.S. Sohal. - Amsterdam,
1981. - 394 p.
40. Spoerri, P.E. Ceroid-Lipofuscinosis / P.E. Spoerri, N. Koppang, J.A. Rider // Batten’s disease Eds. - Amsterdam. -
1982. - № 4. - P. 369-384.
41. Strehler, B.L. The properties of isolated human cardiac age pigment / B.L. Strehler // Advan. Geront. Res.. - 1964. -№ 1. - P. 343.
42. The heterogeneity of neuropathological changes in amyotrophic lateral sclerosis. A review of own autopsy material /
D. Adamek, B. Tomik, A. Pichor et al. // Folia Neuropathol 2002.
- № 3. - Р.119-124.
43. Toth, S.E., Exp. - Geront., 1968.- Vol.3.- P.19
44. Two-photon excited autofluorescence imaging of human retinal pigment epithelial cells/ M. Han, A. Bindewald-Wittich, F. Holz et al. // J Biomed Opt.. - 2006. -№ 1. - P. 501.
45. Uchida, K. Lipofuscin-like fluorophores originated from malondialdehyde / K. Uchida // Free Radic Res.. - 2006. - №
12. - Р. 1335-1338.
46. Virchow, R., Arch. path. Anat. - 1817.- Bd 1.- S. 379
47. Wang, Z. Antioxidant properties of melanin in retinal pigment epithelial cells / Z. Wang, J. Dillon // Gaillard Photochem Photobiol.. - 2006. - № 2. - Р. 474-479.
УДК 616.12-008.331.1:615.22]-089.5-031.81/.83(045)
КЛОФЕЛИН КАК КОМПОНЕНТ ОБЩЕЙ И РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ
Г.Г. Жданов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии, заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор медицинских наук; Е.Б. Харитонова - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии, кандидат медицинских наук. E-mail: [email protected]
CLOPHELINE AS A COMPONENT OF GENERAL AND REGIONAL ANESTHESIA
G.G. Zhdanov - Saratov State Medical University, Head of Department of Anesthesiology and Intensive Therapy, Professor, Doctor of Medical Science; E.B. Kharitonova - Saratov State Medical University, Department of Anesthesiology and Intensive Therapy, Assistant, Candidate of Medical Science. E-mail: [email protected]
Г.Г. Жданов, Е.Б. Харитонова, Саратовский научно-медицинский журнал, 2009, том 5, №1, с. 115-120.
Клофелин - антигипертензивный препарат, обладающий анальгетическими и седативными свойствами. В обзоре представлены данные о применении клофелина в качестве компонента общей и регионарной анестезии.
Ключевые слова: клофелин, регионарная анестезия, наркоз, премедикация.
G.G. Zhdanov, E.B. Kharitonova, Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, № 1, с. 115-120.
Clopheline is an antihypertensive medication of analgetic and sedative properties. The review represents the data on the use of clopheline as a component of general and regional anesthesia.
Key words: clopheline, regional anesthesia, general anesthesia, premedication.
В течение последних двух десятилетий не угасает интерес исследователей к клофелину как к препарату, используемому на различных этапах анестезиологического пособия и при разнообразных видах анестезии. В фармакологических справочниках о кло-фелине говорится только как о препарате для лечения гипертонической болезни [5, 16, 19, 24].
Клофелин (Olophelinum, Clonidine hydrochloride) -2-(2,6-Дихлорфениламино) -имидазолина гидрохлорид - это антигипертензивное средство, действие которого связано с характерным влиянием на нейрогенную регуляцию сосудистого тонуса.
По химической структуре клофелин близок к нафтизину и ксилометазолину, стимулирующими периферические б-адренорецепторы и обладающими сильным сосудосуживающим действием. При экспериментальном исследовании клофелина выяснилось, что он также оказывает сосудосуживающее действие и вызывает повышение артериального давления, однако это действие является кратковременным и вслед за ним развивается длительный гипотензивный эффект. При клиническом изучении было обнаружено выраженное антигипертензивное действие, а также седативное действие клофелина. Дальнейшими исследованиями установлено, что его гипотензивное действие связано со специфическим стимулирующим влиянием на пресинаптические a-2-ад-ренорецепторы центральной нервной системы (локализующиеся преимущественно в ядрах одиночного тракта продолговатого мозга), следствием которого является уменьшение симпатической импульсации к сосудам и сердцу, приводящее в свою очередь к снижению сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления и артериального давления. Клофелин обладает в некоторой степени аналь-гетической активностью [19].
В 70-80-х годах прошлого века клофелин широко применяли для лечения больных артериальной гипертонией. В последнее же время в связи с выявленными существенными недостатками (сильное седативное действие, синдром отмены и др.) и созданием новых эффективных и безопасных препаратов, его использование с этой целью значительно сократилось, однако значения он не потерял. Клофелин весьма эффективен для купирования гипертонического криза [19].
Альфа-адренергические механизмы анестезии исследуются уже более ста лет. Впервые для субарах-ноидальной анестезии был применен кокаин, который кроме местноанестезирующего действия обладает свойством ингибировать действие норадрена-лина, поскольку сам по себе является а-2-адрено-миметиком. В начале ХХ в. было установлено, что адреналин способен вызывать аналгезию при субду-ральном введении [44] . В настоящее время этот эффект адреналина связывают со стимуляцией б-2-ад-ренорецепторов. Более 50 лет назад адреналин стал использоваться в клинике, и с его помощью добивались довольно эффективной аналгезии [38].
В 1984 г. А.Татвеп. и Т.ОогСИ [41] ввели раствор клофелина в эпидуральное пространство двум больным с хроническим болевым синдромом. С тех пор клофелин стал применяться в качестве компонента регионарной анестезии.
Сегодня клофелин используется при различных видах общей и регионарной анестезии. а-2-адрено-рецепторы расположены в первичных афферентных нервных окончаниях (как в периферических, так и в спинномозговых нервах), в нейронах поверхностной пластинки спинного мозга и в нескольких ядрах ствола мозга, которые принимают участие в развитии анестезии. Это подтверждает возможность использова-
