CC BY
277
обзоры
УДК: 616-006.6-022
о роли бактерий в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований
м.А. Сеньчукова, A.A. Стадников
Оренбургская государственная медицинская академия,
460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6; e-mail: [email protected]
Представлены данные о значении микроорганизмов в развитии раковой болезни. Отмечено, что аутофлора кишечника играет не только важную роль в защите хозяина от патогенных микроорганизмов, участвует в поддержании иммунологической реактивности организма, но и может иметь определенное значение в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований. Показано, что патогенетическое значение бактерий в канцерогенезе определяется участием бактерий в метаболизме экзогенных канцерогенов, в эндогенном синтезе канцерогенных нитрозосоединений, в способности образовывать канцерогены или коканцерогены из пищевых продуктов и кишечных секретов. В то же время ряд экспериментальных работ, выполненных на безмикробных животных, и эффективность антибактериальной терапии при некоторых злокачественных новообразованиях, например при MALT-лимфомах, свидетельствуют о том, что бактерии могут принимать самое непосредственное участии в опухолевой трансформации клеток.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, бактерии.
THE ROLE OF BACTERIA IN CANCER ETIOLOGY AND PATHOGENESIS M.A. Senchukova, A.A. Stadnikov Orenburg State Medical Academy 6, Sovetskaya Street, 460000-Orenburg, e-mail: [email protected]
The review presents the data on the importance of microorganisms in cancer development. Intestinal autoflora has been found to play an important role not only in the host protection from pathogenic microorganisms and to take part in maintenance of immunologic reactivity of the organism but also may have a defined value in etiology and pathogenesis of cancer. Pathogenetic importance of bacteria in carcinogenesis is determined by participation of bacteria in metabolism of exogenic carcinogens and in the ability to generate carcinogens or co-carcinogens from foodstuffs and intestinal secretions. Series of experimental researches on bacteria-free animals and the efficacy of anti-bacterial therapy for some malignant tumors such as MALT-lymphomas indicate that bacteria can take immediate participation in tumor cell transformation.
Key words: malignant tumors, bacteria.
Несмотря на бурное развитие онкологии в последние десятилетия вопросы возникновения и развития злокачественных новообразований остаются актуальными до настоящего времени. Следует подчеркнуть, что согласно современным представлениям злокачественные новообразования могут вызывать не только химические вещества и физические факторы, но и биологические агенты. По данным МАИР (Международного Агентства по Изучению Рака), к инфекционным агентам, являющимся канцерогенными для человека
(группа 1), относят вирусы (вирусы гепатита В и С, вирус папилломы человека 16-го и 18-го типов, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых, вирус Эпштейна-Барр, вирус иммунодефицита человека), бактерии (Helicobacter pylori) и некоторых паразитов (Schistosoma hematobium и Opistorchis viverini) [51]. Если механизмы вирусного канцерогенеза достаточно хорошо изучены, то относительно роли бактерий в возникновении злокачественных опухолей остается много неясных вопросов. Цель нашего обзора -обозначить и по возможности систематизиро-
вать и обобщить литературные данные по этой проблеме.
Микроорганизмы имеют огромное значение в жизни всего живого, в том числе и человека. По степени активности химических превращений ряда экзогенных и эндогенных веществ микрофлора кишечника не уступает печени [5]. Она участвует в процессах витаминообразова-ния, ферментативной деятельности, обладает антагонистическим действием в отношении патогенных микроорганизмов, принимает непосредственное участие в стимуляции синтеза макрофагами таких цитокинов, как фактор некроз опухоли, интерлейкины, интерферон [6]. В то же время целый ряд экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что кишечная микрофлора может иметь большое значение в возникновении злокачественных новообразований. Так, эпидемиологические исследования, связанные с изучением факторов риска развития злокачественных новообразований, показали, что отличия в заболеваемости раком толстой кишки, молочной железы, желудка в различных человеческих популяциях могут быть обусловлены особенностями бактериальной флоры и характером питания людей, проживающих в различных географических регионах. В фекальной флоре лиц, проживающих в странах с высоким риском развития рака толстой кишки (Западная Европа. Северная Америка), в отличие от лиц, проживающих в странах с низким риском развития этой патологии (Африка, Азия, Южная Америка), отмечается высокое содержание бактероидов, бифидобактерий и клостридий и сниженное количество эубактерий и энтерококков [24]. Для населения этих стран характерно употребление в пищу большого количества жирной и мясной пищи, с низким содержанием растительной клетчатки [32]. Примечательно, что и в эксперименте на развитие рака толстой кишки большое влияние оказывает характер питания животных. Так, диета с высоким содержанием жира (особенно насыщенных жирных кислот) и низким содержанием клетчатки, кальция и ненасыщенных жирных кислот повышала риск возникновения рака этой локализации [30, 38, 49]. Похожие особенности состава и метаболических свойств кишечной флоры отмечаются в
странах с высоким и низким риском развития рака молочной железы. Характерна высокая корреляция между заболеваемостью раком молочной железы и раком толстой кишки [33].
Патогенетическое значение бактерий в развитии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта может быть связано со способностью кишечных бактерий образовывать канцерогены или коканцерогены из пищевых компонентов или из кишечных секретов [38, 64], а также участвовать в метаболизме экзогенных канцерогенов [35, 63]. В результате ферментативной деятельности микрофлоры кишечника происходит синтез ненасыщенных стероидов из компонентов желчи [32, 38], а кишечная палочка принимает самое непосредственное участие в синтезе канцерогенных ни-трозосоединений из нитритов или нитратов [34]. Прямым канцерогенным действием обладают и некоторые продукты бактериального метаболизма, например триптофан и тирозин [6].
Важно подчеркнуть, что кишечная микрофлора имеет огромное значение в поддержании нормальной функциональной активности иммунной системы. В настоящее время открыто одно из важнейших свойств кишечной микрофлоры - свойство транслокации. Под транслокацией понимают прохождение жизнеспособных бактерий из желудочно-кишечного тракта через слизистую оболочку в кровь и экстраинтенсти-нальные органы [20]. Механизмы транслокации в настоящее время хорошо изучены [1, 18]. Несомненна роль транслокации бактерий в патогенезе инфекционных и воспалительных заболеваний [12, 18]. В то же время существует точка зрения, что посредством механизмов транслокации осуществляется непрерывная антигенная стимуляция иммуннокомпетентных клеток [12], что важно для поддержания уровня нормальных антител и высокой активности клеток иммунной системы. В качестве антигенов могут выступать бактериальные липопо-лисахариды (ЛПС), пептидогликаны и другие структуры микроорганизмов [15].
Огромна роль собственного микробного фактора в защите хозяина от аллохтонной микрофлоры. За счет межмикробных взаимодействий «нормофлора» способна подавлять персистенцию патогенных микроорганизмов
[4]. Персистенция - это форма симбиоза про- и эукариотических клеток, характеризующаяся длительным, устойчивым сосуществованием симбионтов. Бактерионосительство широко распространено в природе (Helicobacter pylori, кишечная палочка, туберкулезная палочка). Предпосылками для сосуществования про- и эукариотических клеток являются: антигенная мимикрия, образование L-форм бактерий (внутриклеточное паразитирование), продукция секретируемых факторов: антилактоферрино-вой активности, антилизоцимной активности, антибиотикоустойчивости [4]. При определенных условиях эти микроорганизмы могут становиться причиной инфекционных или даже онкологических заболеваний. В настоящее время доказана роль инфекции Helicobacter pylori в возникновении рака и MALT-лимфом желудка [13, 22, 27]. Инфицирование Helicobacter pylori является причиной как минимум 327 тыс. новых случаев рака желудка в год [10]. В эксперименте и клинически доказано, что хеликобактерная инфекция приводит к развитию хронического гастрита и язвенной болезни желудка, которые сопровождаются атрофией слизистой, метаплазией и дисплазией желудочного эпителия [21,
57]. Антихеликобактерная терапия вызывает обратное развитие указанных изменений слизистой желудка как в клинических условиях, так и в эксперименте [19, 21].
Предположительно механизмы желудочного канцерогенеза с участием Helicobacter pylori могут быть связаны со способностью бактерий усиливать процессы пролиферации эпителиальных клеток [43]. В условиях воспаления и связанного с ним образования большого количества активных форм кислорода и свободных радикалов это может привести к поломкам генетического аппарата клеток и их опухолевой трансформации. О роли Helicobacter pylori в желудочном канцерогенезе свидетельствуют и результаты антихеликобактерной терапии при различных заболеваниях желудка. Так, больные язвенной болезнью и хроническим гастритом, излеченные от хеликобактерной инфекции, заболевали раком желудка более чем в 20 раз реже, чем больные, у которых добиться эрадикации не удалось [57, 62]. Эрадикация Helicobacter pylori у больных ранним раком желудка, кото-
рым была выполнена эндоскопическая резекция слизистой, значительно снижала риск рецидива заболевания (с 18 % до 1 %) по сравнению с больными, которым эрадикация не проводилась [29, 61]. В эксперименте у животных, инфицированных Helicobacter pylori, в 30-85 % случаев через 12-24 мес поле инфицирования развивалась аденокарцинома антрального отдела желудка [21]. Своевременно проведенная эрадикационная терапия полностью блокировала развитие злокачественных опухолей и купировала воспалительные изменения в слизистой желудка. Что касается роли Helicobacter pylori в развитии MALT-лимфом желудка, то об этом свидетельствуют не только 100 % инфицирован-ность больных, но и возможность получения полной ремиссии в 40-80 % случаев за счет проведения антихеликобактерной терапии, что подтверждается клиническими и экспериментальными данными [13, 26, 36, 41].
На наш взгляд, некоторый интерес в выяснении роли микроорганизмов в развитии злокачественных опухолей могут представлять работы, которые были выполнены в 70-90 гг. ХХ века и в настоящее время практически полностью забыты. Так, например, многим исследователям удавалось выделить из злокачественных опухолей различные микроорганизмы. В этом плане примечательны работы В.А. Крестовниковой [8]. Ей удалось из многих опухолей человека выделить мельчайший микроорганизм, имеющий кокковидную или коккобациллярную форму. Микроорганизм не рос на обычных средах, в сыворотке больных людей к нему обнаруживались антитела, а в реакции преципитации установлено наличие общих антигенов, между бактериальными и опухолевыми клетками.
Некоторым исследователям удалось получить бактериальные культуры, способные вызывать злокачественные новообразования у экспериментальных животных [6, 44]. При культивировании сапрофитного штамма Bacterium Megaterium на средах, содержащих опухолевые клетки, удалось получить культуру, которая обладала антигенным сходством с большинством экспериментальных опухолей и опухолей человека [6]. При внутри-брюшинном введении этой культуры микроорганизмов, названной Bac. Megaterium H, у 15-60 % животных наблюдалось появление злокачествен-
ных опухолей: плазмоцитом, сарком, лимфом, лейкозов и др. При введении исходной культуры и других сапрофитов индукции опухолей не наблюдалось. В дальнейших экспериментах была показана способность Bac. Megaterium Н потенцировать действие спонтанного вирусного и химического канцерогенеза. Автор делает заключение, что в результате культивирования бактерии на опухолевых средах она приобрела новые, генетически закрепленные свойства и способность вызывать трансформацию клеток. Считается, что приобретение этих свойств могло быть связано с захватом бактериальной клеткой онкогенного материала, возможно онкогенной плазмиды, вируса или фага.
Важно подчеркнуть, что принципиальная возможность интеграции генетического материала бактериальных и эукариотических клеток показана на примере Agrobacterium tumefaciens. Эта почвенная бактерия способна вызывать опухоли у растений [2, 9]. Заражение происходит только при попадании микроорганизма на поврежденные участки растения. Существуют вирулентные и невирулентные штаммы A. tumefaciens. Вирулентные штаммы содержат большую плазмиду, так называемую Ti-плазмиду (tumor induced plasmid). Как и при вирусном канцерогенезе, пусковым механизмом опухолевой трансформации является интеграция генома растительной клетки с ДНК Ti-плазмиды A. tumefaciens. Методом молекулярной гибридизации показано, что в ДНК опухолевых клеток растений присутствует фрагмент Ti- плазмиды, приблизительно 5 % от ее размера [3].
Крайне важными в плане выяснения роли бактерий в спонтанном и химическом канцерогенезе представляются исследования, выполненные на безмикробных животных [14]. Несмотря на несколько неоднозначные результаты этих работ, можно отметить следующие результаты этих исследований:
I. Изучение спонтанного канцерогенеза у без-микробных и обычных животных показало:
1. У безмикробных животных значительно реже, в сравнении с обычными, возникают спонтанные опухоли эпителиального происхождения [48, 50]. Это касается и животных с различными поломками в генотипе и иммунной системе. Так, мыши с дефицитом TGF-1 фактора
и p53 double-knockout мыши имеют большой процент спонтанных опухолей толстой кишки [25, 40]. Однако у безмикробных мышей тех же линий не отмечено возникновения спонтанных злокачественных новообразований. Если же стерильным мышам с дефицитом TGF-1 фактора прививали культуру Helicobacter hepaticus, то у них также возникали злокачественные опухоли толстой кишки и очаги атипической пролиферации [25].
2. Что касается частоты возникновения спонтанных злокачественных новообразований неэпителиальной природы, то у безмикробных животных они возникают не реже, а в отдельных случаях даже чаще, чем у обычных. Особенно это характерно для животных с врожденными дефектами иммунной системы [46, 50]. Наиболее часто у них наблюдаются лимфомы, ретикулосаркомы, лейкозы и другие опухоли гемопоэтической системы.
3. M. Pollard [48], анализируя многочисленные наблюдения, делает вывод, что у безмикроб-ных мышей среди спонтанных злокачественных новообразований эпителиальной природы чаще всего наблюдаются карциномы молочных желез. Существенным является тот факт, что в этих новообразованиях постоянно обнаруживаются онкогенные вирусы, которые, по мнению автора, могут являться причиной как спонтанных опухолей, так и лейкозов, возникающих при действии облучения и диметилбензантраце-на (ДМБА). В противоположность мышам у безмикробных крыс линий Wistar, Fischer не удалось обнаружить онкогенных вирусов. Считается, что по этой причине у них отмечается очень низкая частота спонтанных опухолей, а те новообразования, которые все же возникают, имеют доброкачественный характер (аденомы, папилломы и др.).
4. Следует отметить, что небольшое число исследователей все же не заметили различий в числе спонтанных новообразований у безмикробных и обычных животных [54]. Однако эти авторы не приводят данные о содержании онко-генных вирусов в опухолях этих животных.
II. При изучении механизмов химического канцерогенеза у гнотобиотов получены данные, свидетельствующие о приоритетном значении кишечной микрофлоры в возникновении зло-
качественных новообразований и в первую очередь желудочно-кишечного тракта:
1. Большое количество научных работ свидетельствует о том, что у безмикробных животных не удается индуцировать злокачественные опухоли желудка и толстой кишки при использовании самых различных канцерогенов (диме-тилбензантрацена (ДМБА), метилхолантрена (МХ), метил-нитро-нитрозогуанидина (MNNG) и других) [З7, 46, 48, 52].
2. Однако как у обычных мышей, так и у безмикробных животных введение канцерогена может вызывать образование очагов атипической пролиферации, аденом и полипов толстой кишки. Причем их число у безмикробных животных может быть даже больше, чем у обычных животных [45, 47].
3. Использование в эксперименте гнотобио-тов позволило установить, какие представители кишечной флоры способны выступать как ингибиторы канцерогенеза, а какие способствовать ему. Так, например, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus способны угнетать рост злокачественных новообразований, уменьшать количество очагов атипической пролиферации и аденом толстой кишки [2З, 45, 59]. Напротив, контаминация животных Lactobacillus arabinosus может увеличивать риск рака толстой кишки [З9].
В пользу прямого участия бактерий в канцерогенезе могут свидетельствовать результаты применения антибактериальных препаратов при индукции опухолей некоторыми канцерогенами. Так, применение ампициллина или эритромицина в комплексе с препаратом растительного происхождения, обладающим антибактериальным действием, полностью блокировало развитие индуцированного N-нитрозамином рака легкого у крыс [60]. Некоторые препараты, обладающие выраженной антибактериальной активностью, например лактоферрин, также обладают способностью предотвращать развитие химически индуцированного канцерогенеза [11,
58]. При индукции рака желудка N methyl-N-nitro-N-nitrosoquanidini у хомяков-гнотобиотов высокие дозы канцерогена приводили к уничтожению Helicobacter pylori у 50 % животных, в результате чего получить у них раковые опухоли желудка не удалось [5З].
Интересные данные получены и при использовании некоторых антибактериальных препаратов в лечении злокачественных новообразований. Кроме уже упомянутой обязательной в настоящее время антихеликобактерной терапии при MALT-лимфомах, известно также свойство кларитромицина потенцировать противоопухолевый эффект при химио- и лучевой терапии некоторых злокачественных новообразований [16, 28]. Препарат в 2 раза увеличивал среднюю продолжительность жизни пациентов с неоперируемой формой немелкоклеточного рака легких, которые получали «классические» цитостатики и/или лучевую терапию. В эксперименте показана эффективность применения кларитромимицина при меланоме, карциноме молочной железы, почечной карциноме.
Еще раз отметим, что в настоящее время общепризнанна и экспериментально доказана роль вирусов в возникновении злокачественных новообразований [7]. Считается, что опухолевая трансформация клеток может возникать в результате включения (интеграции) вирусной ДНК в геном клеток макроорганизма. Вследствие такой интеграции клетки приобретают новые свойства, а именно, способность к бесконтрольному и неограниченному делению. Включение в геном клетки онкогенов опухолеродных вирусов может вызывать: активацию протоонкогенов за счет их амплификации (увеличение копий) [56]; угнетение апоптоза [31]; синтез вирусных белков, обладающих регулирующими функциями [42]; хромосомные мутации [55]; изменение структуры и уровня активности близлежащих генов клетки-хозяина и т.д. Что же касается роли бактерий в опухолевой трансформации клеток, то механизмы этого процесса остаются неизвестными. Учитывая клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности непосредственного участия бактерий в возникновении злокачественных новообразований, а также принципиальную возможность интеграции генетического материала про- и эукариотов, доказанную на примере Agrobacterium tumefaciens, нами была предложена гипотеза о возможной роли бактерий в опухолевой трансформации клеток. Основным звеном этой гипотезы является предположение о том, что источником экзогенного генетического
материала, обладающего онкогенными свойствами и способного интегрироваться в геном клеток и вызывать их злокачественную трансформацию, могут являться не только вирусные онкогены, но и генетические элементы бактериальных клеток или других микроорганизмов (плазмиды, бактериофаги, плазмидоподобные частицы) - бактериальные онкогены [17].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что микроорганизмы могут играть важную роль в развитии злокачественных новообразований. Патогенетические механизмы этого процесса могут заключаться в способности бактерий как синтезировать прямые канцерогены, например триптофан и тирозин, так и образовывать канцерогены или коканцерогены из пищевых компонентов или из кишечных секретов, а также в активном участии бактериальной флоры в метаболизме экзогенных канцерогенов и эндогенном синтезе канцерогенных нитрозосоединений из нитритов или нитратов. В то же время исследования, выполненные на безмикробных животных, и эффективность антибактериальной терапии при некоторых злокачественных новообразованиях, например при МАЦГ-лимфомах, свидетельствуют о возможности непосредственного участия микроорганизмов в опухолевой трансформации клеток, механизмы которой до настоящего времени остаются нераскрытыми. Дальнейшие исследования роли бактерий и других микроорганизмов в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований, возможно, смогут способствовать решению этой проблемы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алмагамбетов К.Х., Горская Е.М., Бондаренко В.М. Транслокация кишечной флоры и ее механизмы // Журнал микробиологии. 1991. № 10. С. 74-79.
2. Байдербек Р. Опухоли растений. М., 1981.
3. Брода П. Плазмиды. М., 1982.
4. Бухарин О.В. Проблемы персистенции патогенов в инфектологии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. № 4. С. 4-8.
5. Затула Д.Г. Микробиологические аспекты изучения злокачественных опухолей. Киев, 1976.
6. Затула Д.Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет. Киев, 1985.
7. Зильбер Л.А. Вирусогенетическая теория возникновения опухолей. М., 1968.
8. Крестовникова В.А. Природа ракового антигена и использование его для диагностики рака. М., 1965.
9. Лутова Л.А. Генетическая инженерия растений: свершения и надежды // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, № 10. С. 10-17.
10. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне // Практическая онкология. 2001. Т. 7, № 3. С. 3-8.
11. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.Л. и др. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения // Российский онкологический журнал. 2002. №. 3. С. 30-35.
12. Никитенко В.И., Захаров В.В., Бородин А.В. и др. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции // Хирургия. 2001. № 2. С. 63-66.
13. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Ковригина А.М. и др. Первичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения // Современная онкология. 1999. Т 1, № 1. С. 28-36.
14. Пожарисский КМ. Микробы и рак // Архив патологии. 1979. №. 4. С.72-79.
15. Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М., Веткова Л.Г. Цитокин-стимулирующая активность липосахарида грамотрицательных бактерий и его роль в противоопухолевом иммунитете // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. № 6. С. 76-87.
16. Сазыкин Ю.О., Крестьянова И.Н., Иванов В.П. Кла-ритромицин и химиотерапия опухолей // Антибиотики и химиотерапия. 2000. № 11. С. 3-5.
17. СеньчуковаМ.А., СтадниковА.А. К вопросу о бактериально-вирусных проблемах онкогенеза // «Oncology.ru». 2007. http:// www.oncology.ru/specialist/library/experiment/002.pdf
18. Смирнов В.В. О некоторых механизмах возникновения бессимптомной бактериемии // Микробиологический журнал. 1988. Т 50, № 5. С. 56-59.
19. Arkkila P.E., Seppala K., Farkkila MA. et at. Helicobacter pylori eradication in the healing of atrophic gastritis: a one-year prospective study // Scand. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 41, № 7. P. 782-790.
20. Berg R.D. Bacterial translocation from the intertines // Jikken Dobutsu. 1985. Vol. 34, № 1. Р 1-16.
21. Cai X., Carlson J., Stoicov C. et. at. Helicobacter felis eradication restores normal architecture and inhibits gastric cancer progression in C57BL/6 mice // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, № 7. P. 1937-1952.
22. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 2007. Vol. 133, № 2. P. 659-672.
23. Dai J., Wang L., Zhu H. et at. Signal mechanism of inhibition of bifidobacteria on growth of colon cancer // Chin. J. Cancer Res. 2005. Vol. 17, № 2. Р 145-149.
24. Drasar B.S., Hill MJ. Intestinal bacteria and cancer // Am. J. Clin. Nutr. 1972. Vol. 25, № 12. P. 1399-1404.
25. Engle S.J., OrmsbyI., Pawlowski S. et al. Elimination of colon cancer in germ-free transforming growth factor beta 1-deficient mice // Cancer Res. 2002. Vol. 62, № 22. P. 6362-6366.
26. Enno A., O'Rourke J., Braye S. et al. Antigen-dependent progression of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphoma in the stomach. Effects of antimicrobial therapy on gastric MALT lymphoma in mice // Am. J. Pathol. 1998. Vol. 152, № 6. P. 1625-1632.
27. FrancoA.T., JohnstonE., Krishna U. et al. Regulation of gastric carcinogenesis by Helicobacter pylori virulence factors // Cancer Res. 2008. Vol. 68, № 2. P. 379-387.
28. Hamada K., Mikasa K., Yunou Y. et al. Adjuvant effect of clarithromycin on chemotherapy for murine lung cancer // Chemotherapy. 2000. Vol. 46, № 1. P. 49-61.
29. Hamaguchi K., Ogawa K., Katsube T. et al. Does eradication of Helicobacter pylori reduce the risk of carcinogenesis in the residual stomach after gastrectomy for early gastric cancer? Comparison of mucosal lesions in the residual stomach before and after Helicobacter pylori eradication. // Langenbecks Arch. Surg. 2004. Vol. 389, № 2. P. 83-91.
30. Hambly R.J., Rumney C.J., Cunninghame M. et al. Influence of diets containing high and low risk factors for colon cancer on early
stages of carcinogenesis in human flora-associated (HFA) rats // Carcinogenesis. 1997. Vol. 18, № 8. P. 1535-1539.
31. Herbein G., van Lint C., Lovett J.L., Vordin E. Distinct mechanisms trigger apoptosis in human immunodeficiency virus type 1-infected and in uninfected bystander T lymphocytes // J. Virol. 1998. Vol. 72. P 660-670.
32. HillM.J. Steroid nuclear dehydrogenation and colon cancer // Am. J. Clin. Nutr. 1974. Vol. 27, № 12. P. 1475-1480.
33. Hill M.J., Goddard P., Williams R.E. Gut bacteria and etiology of cancer of the breast // Lancet. 1971. Vol. 28, № 2. P 472-473.
34. Hill M.J, Hawksworth G., Tattersall G. Bacteria, nitrosamines and cancer of the stomach // Br. J. Cancer. 1973. Vol. 28, № 6. P. 562-567.
35. Hirayama K., Baranczewski P., Akerlund J.E. et al. Effects of human intestinal flora on mutagenicity of and DNA adduct formation from food and environmental mutagens // Carcinogenesis. 2000. Vol.
21, № 11. P 2105-2111.
36. Hong S.S., Jung H.Y., Choi K.D. et al. A prospective analysis of low-grade gastric malt lymphoma after Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2006. Vol. 11, № 6. P 569-573.
37. Horie H., Kanazawa K., Kobayashi E. et al. Effects of intestinal bacteria on the development of colonic neoplasm II. Changes in the immunological environment.// Eur. J. Cancer Prev. 1999. Vol. 8, № 6. P. 533-537.
38. Iwasaki I., Iwase H., YumotoN., Ide G. Promoting effects of bile acid to intestinal tumorigenesis in gnotobiotic ICR mice // Acta Pathol. Jpn. 1985. Vol. 35, № 6. P. 1427-1433.
39. Iwasaki I., Yumoto N., Iwase H., Ide G. Potentiation of large intestinal tumorigenicity of cycasin derivative by high-fat diet and Lactobacillus in germfree mice // Acta Pathol Jpn. 1983. Vol. 33, № 6. P. 1197-1204.
40. Kado S., Uchida K., Funabashi H. et al. Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor beta chain and p53 double-knockout mice // Cancer Res. 2001. Vol. 61, № 6. P. 2395-2398.
41. Kim J.S., Chung S.J., Choi Y.S. et al. Helicobacter pylori eradication for low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is more successful in inducing remission in distal compared to proximal disease // Br. J. Cancer. 2007. Vol. 96, № 9. P. 1324-1328.
42. Krajcsi P., Wold W.S. Viral proteins that regulate cellular signalling. Viral proteins that regulate cellular signaling // J. Gen. Virol. 1998. Vol. 79. P. 1323-1335.
43. Murakami K., Fujioka T., Kodama R. et al. Helicobacter pylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation // J. Gastroenterol. 1997. Vol. 32. P. 184-188.
44. Nuzum J.W. Organism associated with a transplantable carcinoma of white mouse. A critical study // Surg. Gynec. Obst. 1921. Vol. 33. P. 167.
45. Onoue M., Kado S., Sakaitani Y. et al. Specific species of intestinal bacteria influence the induction of aberrant crypt foci by 1,2- dimethylhydrazine in rats // Cancer Lett. 1997. Vol. 113, № 1-2. P. 179-186.
46. Outzen H.C., Custer R.P., Eaton G.J. et al. Spontaneous and induced tumor incidence in germfree «nude» mice // J. Reticuloen-dothel. Soc. 1975. Vol. 17, № 1. P 1-9.
47. Ozaki A., Morishita Y., Oowada T. et al. Inhibitory effect of intestinal bacteria on spontaneous multiple polyps in the small intestine of gnotobiotic BALB/c mice // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999. Vol.
18, № 2. P 255-258.
48. Pollard M. Carcinogenesis in germ-free animals // Prog. Im-munobiol. Stand. 1972. Vol. 5. P. 226-230.
49. Rao C.V., Hirose Y, Indranie C., Reddy B.S. Modulation of experimental colon tumorigenesis by types and amounts of dietary fatty acids // Cancer Res. 2001. Vol. 61, № 5. Р1927-1933.
50. Sacksteder M.R. Occurrence of spontaneous tumors in the germfree F344 rat // J. Natl. Cancer Inst. 1976. Vol. 57, № 6. P1371-1373.
51. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to human. International Agency for Research on Cancer, 1994.
52. Schreiber H., Nettesheim P., Lijinsky W. et al. Induction of lung cancer in germfree, specific-pathogen-free, and infected rats by N-nitrosoheptamethyleneimine: enhancement by respiratory infection // J. Natl. Cancer Inst. 1972. Vol. 49, № 4. P1107-1114.
53. Shimizu N., Inada K., Nakanishi H. et al. Helicobacter pylori infection enhances glandular stomach carcinogenesis in Mongolian gerbils treated with chemical carcinogens // Carcinogenesis. 1999. Vol. 20, № 4. P. 669-676.
54. Smith C.S., Pilgrim H.I. Spontaneous neoplasms in germfree BALB/cPi mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1971. Vol. 138, № 2. P. 542-524.
55. Stacey M., Gallimare P.H., McConville C., Taylor M.R. Rearrangement of the same chromosome regions in different SV40 transformed human skin keratinocyte lines is associated with tumouri-genicity // Oncogene. 1990. Vol. 5. P. 727-739.
56. Tabin C.J., Weinberg R.A. Analysis of viral and somatic activations of the c-Ha-ras gene // J. Virology. 1985. Vol. 53, № 1. P. 260-265.
57. Take S., Mizuno M., Ishiki K. et al. Baseline gastric mucosal atrophy is a risk factor associated with the development of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication therapy in patients with peptic ulcer diseases // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. P 21-27.
58. Tanaka T., Kawabata K., Kohno H. et al. Chemopreventive effect of bovine lactoferrin on 4-nitroquinoline 1 oxide-induced tongue carcinogenesis in male F 344 rats // Jpn. J. Cancer Res. 2000. Vol. 91, № 1. P. 25-33.
59. Tavan E., Cayuela C., Antoine J.-M. et al. Antimutagenic activities of various lactic acid bacteria against food mutagens: Heterocyclic amines // J. Dairy Res. 2002. Vol. 69, № 2. Р 335-341.
60. TsutsumiM., Kitada H., Shiraiwa K. et al. Inhibitory effects of combined administration of antibiotics and anti-inflammatory drugs on lung tumor development initiated by N-nitrosobis(2-hydroxypropyl) amine in rats // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21, № 2. P. 251-256.
61. Uemura N.H. pylori infection and treatment for early gastric cancer in Japan // Cancer Rev.: Asia - Pafic. 2004. Vol. 2, № 1. Р. 9-16.
62. Uemura N. The trend of the research on H. pylori eradication and gastric cancer prevention // Nippon Rinsho. 2004. Vol. 62, № 3. P. 571-576.
63. Yumoto N., Iwasaki I., Ide G. Influence of Lactobacillus arabinosus on metabolic enzyme activity of methylazoxymethanol (MAM) acetate in gnotobiotic mice// Acta Pathol. Jpn. 1986. Vol. 36, № 4. Р 513-523.
64. Weidema W.F, Deschner E.E., Cohen B.I., DeCosse JJ. Acute effects of dietary cholic acid and methylazoxymethanol acetate on colon epithelial cell proliferation; metabolism of bile salts and neutral sterols in conventional and germfree SD rats // J. Natl. Cancer Inst. 1985. Vol. 74, № 3. Р. 665-670.
Поступила 10.10.08
