О ПЕРСПЕКТИВАХ ПРИМЕНЕНИЯ ЛАКТОБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРОБИОТИКОВ, D-МАННОЗЫ И ЭКСТРАКТОВ КЛЮКВЫ В ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2313-7347 (рНпЬ). ISSN 2500-3194 (опИп £

АКУШЕРСТВО ГИНЕКОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИЯ

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

2023 • том 17 • № 4

□BSTETRICSJ БУМЕС^ОБУ AND REPR□DUCTI□ 1 |

сп

2023 17 N0 4

X в"

www.gynecology.su I

ISSN 2313-7347 (print) ISSN 2500-3194 (online)

Научный обзор

Review article * ^

0 Г

https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.442

О перспективах применения лактобактериальных пробиотиков, D-маннозы и экстрактов клюквы в терапии инфекций мочевыводящих путей

О.А Громова, И.Ю. Торшин

ФГУ «Федеральный исследовательский центр "Информатика и управление" Российской академии наук»; Россия, 119333 Москва, ул. Вавилова, д. 44, корп. 2

Для контактов: Ольга Алексеевна Громова, е-mail: unesco.gromova@gmail.com

Резюме

Для борьбы с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) чаще всего используются антибиотики. Принимая во внимание побочные эффекты антибиотикотерапии, существование штаммов уропатогенов, резистентных к антибиотикам, и низкую эффективность подавляющего большинства антибиотиков по отношению к бактериальным агломерациям (биоплёнкам), весьма актуален поиск альтернативных подходов к терапии ИМП. Одним из важных направлений этого поиска является использование нутрицевтиков - D-маннозы (предотвращает взаимодействие патогенных штаммов E. coli с уротелием, разрушает биоплёнки), лактобактерий (препятствуют образованию биоплёнок бактериальных патогенов, нормализуют микробиом человека, снижают воспаление) и стандартизированных экстрактов клюквы (нарушают адгезию уропатогенов, оказывают противовоспалительное действие). Результаты фундаментальных и клинических исследований указывают не только на высокую безопасность такого фармаконутрицевтического сопровождения терапии ИМП, но и на эффективность раздельного и сочетанного приёма этих нутрицевтиков, сопоставимую с эффективностью антибиотиков, особенно при лечении неосложнённых форм ИМП.

Ключевые слова: инфекции мочевыводящих путей, ИМП, лактобациллы LC-11, D-манноза, стандартизированный экстракт клюквы, Lactoflorene® Цист, систематический анализ данных

Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю. О перспективах применения лактобактериальных пробиотиков, D-маннозы и экстрактов клюквы в терапии инфекций мочевыводящих путей. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023;17(4):485-498. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.442.

О ь

СЛ rift

О

СЛ

G

y

n

ft о о

I—'

о g

у a

n a

R

ft p

h

о

a

u

0

cK

m •

О n

Regarding the prospects of using Lactobacillus-based probiotics, D-mannose and cranberry extracts in therapy of urinary tract infections

Olga A. Gromova, Ivan Yu. Torshin

Federal Research Center "Computer Science and Control", Russian Academy of Sciences; 44 bldg. 2, Vavilova Str, Moscow 119333, Russia

Corresponding author: Olga A. Gromova, e-mail: unesco.gromova@gmail.com

Abstract

Antibiotics are most often used to combat urinary tract infections (UTIs). Taking into account the side effects related to antibiotic therapy, existing antibiotic-resistant strains of uropathogens, as well as the low effectiveness of the vast majority of antibiotics against bacterial agglomerations (biofilms), a search for alternative approaches to treat UTIs is highly relevant. One of the important in such search is presented by use of nutraceuticals - D-mannose (prevents interaction between pathogenic E. coli strains and the urothelium, destroys bacterial biofilms), Lactobacilli (prevents formation of bacterial pathogen biofilms, normalizes human microbiome, alleviates inflammation) and standardized cranberry extracts (inhibits uropathogen adhesion, exerts

X п:

anti-inflammatory action). The results from basic and clinical studies suggest not only about high safety of such pharmaconutra-ceutical support of UTIs therapy, but also the effectiveness of separate and combined use of such nutraceuticals comparable to that of antibiotics, especially in treatment of uncomplicated UTIs forms.

Keywords: urinary tract infections, UTIs, Lactobacillus LC-11, D-mannose, standardized cranberry extract, Lactoflorene® Cist, systematic data analysis

For citation: Gromova O.A., Torshin I.Yu. Regarding the prospects of using Lactobacillus-based probiotics, D-mannose and cranberry extracts in therapy of urinary tract infections. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023;17(4):485-498. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.442.

Основные моменты

Что уже известно об этой теме?

► Для борьбы с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) чаще всего используются антибиотики.

► Антибиотикотерапия характеризуется выраженными побочными эффектами, связана с формированием резистентности и с низкой эффективностью к биоплёнкам бактерий.

► Альтернативы в терапии ИМП включают использование ряда нутрицевтиков.

Что нового дает статья?

► D-манноза предотвращает взаимодействие патогенных штаммов E. coli с уротелием, разрушает биоплёнки.

► Особые штаммы лактобактерий препятствуют образованию биоплёнок бактериальных патогенов, нормализуют микробиом человека, снижают воспаление.

► Стандартизированные экстракты клюквы нарушают адгезию уропатогенов, проявляют противовоспалительное действие.

Как это может повлиять на клиническую практику

в обозримом будущем?

► Результаты фундаментальных и клинических исследований указывают на высокую безопасность и эффективность такого фармаконутрицевтического сопровождения терапии ИМП.

► Профилактика ИМП эффективными и безопасными средствами (D-манноза, экстракты клюквы, стандартизированные по антоцианинам, пробиотики) - наилучшая врачебная стратегия.

Highlights

What is already known about this subject?

► Antibiotics are most commonly used to fight urinary tract infections (UTIs).

► Antibiotic therapy is characterized by severe side effects being related to emerging resistance and low efficiency regarding bacterial biofilms.

► Alternatives in UTIs therapy rely on use of diverse nutra-ceuticals.

What are the new findings?

► D-mannose prevents interaction between pathogenic E. coli strains and the urothelium and destroys biofilms.

► Specific Lactobacilli strains interfere with formation of bacterial pathogen biofilms, normalize human microbiome and alleviate inflammation.

► Standardized cranberry extracts disrupt uropathogen adhesion and exhibit anti-inflammatory effects.

How might it impact on clinical practice in the foreseeable

future?

► The results from fundamental and clinical studies point at high safety and effectiveness of such pharmaconutraceutical support for UTIs therapy.

► Prevention of UTIs with effective and safe agents (D-mannose, cranberry extracts standardized for anthocyanins, probiotics) represents the best medical strategy.

J

s

о

CD т Œ CD

0

m

к s

1 го m о го _û

о с

s iE

гс т* à

0 Ü ф @

т о го

1 го ГО I Ч Ф Œ С

Ф X

=з со

го

I— т о с

сц

о

ю сп

^ ю

CT I О СП

о ^

о to

CD ^ С ю ^ СП CT ^

Ï + £ ■ : S ^ Œ Ф

ГО

го о

Введение / Х^гоб-исйоп

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) распространены у женщин всех возрастов; они могут варьировать от простого воспаления мочевого пузыря (цистита) до тяжелых случаев уросептического шока (при осложнениях ИМП). ИМП снижают качество жизни, а осложнения ИМП могут быть опасны для жизни женщин (в 40 % случаев осложнений) и мужчин (12 %). Особенно опасно развитие ИМП во время беременности вследствие неблагоприятного влияния на исходы беременности для матери (преэклампсия, анемия, сепсис и амнионит) и для новорожденного (низкая масса тела при рождении, преждевременные роды, мертворождение). Отрицательное влияние ИМП на исходы беременности происходит даже тогда, когда инфекция протекает бессимптомно [1].

Метаанализ 20 исследований (n = 5894), проведённых с 2008 по 2021 гг., выявил бессимптомные ИМП у 15 % беременных (95 % доверительный интервал (ДИ) = 13-17 %; p < 0,001). Пейзаж микрофлоры в моче беременных с ИМП был крайне неоднородным: в клинических изолятах мочи были найдены E. coli - 41 % (95 % ДИ = 38-45 %), не-коагулазные Staphylococci

- 22 % (95 % ДИ = 18-26 %), Staphylococcus aureus -15 % (95 % ДИ = 18-26 %), Staphylococcus saprophytic

- 12 % (95 % ДИ = 6-18 %), Proteus mirabilis - 7 % (95 % ДИ = 4-10 %), Enterococcus - 6 % (95 % ДИ = 0-12 %), Pseudomonas aeruginosa - 4 % (95 % ДИ = 2-6 %), Citrobacter - 4% (95 % ДИ = 2-4 %), стрептококки группы В - 3 % (95 % ДИ = 1-5 %), Enterobacter -2 % (95 % ДИ = 1-4 %). Доля множественной лекарственной устойчивости E. coli составила 83 % (95 % ДИ = 76-91 %), Klebsiella - 78 % (95 % ДИ = 66-90 %),

го i го т го

о

го

S _û

ю

го

ГС

т

>

о с

0

1

*

о

о X

го

ô i ф ф

H Œ

? о

S

? CD I -&

Staphylococcus aureus - 89 % (95 % ДИ = 83-96 %) [2]. Таким образом, среди бактерий, ассоциированных с ИМП, наиболее частыми являются штаммы E. coli, характеризующиеся множественной лекарственной устойчивостью.

Лечение ИМП антибиотиками сталкивается с проблемой резистентности и побочных эффектов анти-биотикотерапии. В анализе 18 клинических исследований женщин в перименопаузе, проведённых на мультиэтнических выборках пациенток с ИМП (n = 8765; 14 исследований проведены в США, по одному -в Испании, Германии, Израиле, Швейцарии), было показано, что ремиссия ИМП при лечении антибиотиком (офлоксацин) достигнута у 57 % женщин. В то же время частота проявления нежелательных эффектов была существенно выше и составила 83 % [3]. Проблема резистентности уропатогенов к антибиотикам и чересчур высокая частота нежелательных эффектов диктуют необходимость обратиться к поиску эффективных и безопасных методов терапии ИМП.

Для лечения ИМП актуальны исследования по использованию «не-антибиотиков» - пробиотиков, D-маннозы, экстрактов клюквы и др. Результаты систематического обзора (776 источников) и мета-анализа (6 плацебо-контролируемых исследований) мультиэтнической когорты (5 исследований - Италия, 1 исследование - США) показали, что использование D-маннозы в сравнении с другими препаратами для профилактики рецидивирующих ИМП у взрослых женщин эффективно и безопасно. Совокупный относительный риск рецидива ИМП при сравнении D-ман-нозы с профилактической антибиотикотерапией составил 0,39 (95 % ДИ = 0,12-1,25) [4].

По данным российских исследователей, бессимптомная бактериурия отмечается у 1-5 % здоровых женщин пременопаузального возраста, у 10 % беременных и характеризуется таким же микробным спектром, как и при неосложненной и осложненной ИМП. Неосложненная ИМП (например, цистит) может развиваться у каждой третьей женщины к 24 годам. Микробный спектр при неосложненном бактериальном цистите или пиелонефрите одинаков и представлен E. coli (70-95 % случаев) и Staphylococcus saprophyticus (510 %), P. mirabilis и Klebsiella spp. (5-10 %) [5].

При терапии бактериальных ИМП антибиотиками часто забывают об одной интересной особенности многих бактерий - образование так называемых «бактериальных пленок» (англ. biofilms). Бактериальные пленки - агломеративные колонии бактерий, выживаемость которых чрезвычайно усилена за счет активной кооперации между отдельными бактериями (так называемой кворумной сигнализации). Биопленки играют важную роль в патогенезе ИМП [6]. Например, E. coli может образовывать относительно тонкую биопленку в течение 5 дней после возникновения ИМП [7]. Наличие биоплёнок при ИМП существенно снижа-

ет эффективность лечения [8], что также делает необходимым введение в терапию ИМП особых средств для торможения образования и роста биоплёнок.

В настоящей работе рассмотрены основы молекулярной биологии биоплёнок, возможность применения лактобактериальных пробиотиков для разрушения биоплёнок бактериальных уропатогенов, фундаментальные исследования D-маннозы при ИМП (включая воздействие на биоплёнки бактерий), клинические аспекты применения D-маннозы для лечения ИМП (включая сравнительные анализы показателей эффективности и безопасности терапии ИМП D-маннозой и антибиотиками), перспективы использования экстрактов клюквы в терапии ИМП и сочетан-ного применения лактобацилл, D-маннозы и экстрактов клюквы в клинической практике.

О молекулярной биологии бактериальных биоплёнок / Regarding the molecular biology of bacterial biofilms

Образование бактериальных агломератов - существенный фактор, который необходимо обязательно учитывать при терапии бактериальных ИМП. Биоплёнка - совокупность микроорганизмов, в которой бактерии взаимодействуют друг с другом и с поверхностью субстрата. Эти «слипшиеся» бактерии часто окружают себя так называемой «матрицей» внеклеточных полимерных веществ - агломератом, состоящим из внеклеточной ДНК, белков, полисахаридов -специальным «искусственным» субстратом, формирующимся в агрессивной среде существования [9]. Биоплёнки обнаруживаются не только при ИМП, но и при инфекциях среднего уха, гингивите, инфекциях при муковисцидозе [10], при инфицировании катетеров и контактных линз [11].

Образование биоплёнок - не просто необычная особенность биологии бактерий. Бактериальные пленки выживают при концентрациях перекиси водорода и молочной кислоты в 4-8 раз более высоких, чем выдерживают отдельные бактерии вне пленок [12]. Например, бактерии G. vaginalis более патогенны по сравнению с другими бактериями, вызывающими вагинозы, именно вследствие повышенной способности образовывать бактериальные пленки [13]. Даже при использовании сильнодействующих антибиотиков (метронизадол) кооперация бактерий в составе бактериальных пленок G. vaginalis способствует выживанию большей части патогенной флоры после ан-тибиотикотерапии [14]. До 85 % бактериальных патогенов могут образовывать биоплёнки [15], которые осложняют терапию при эндокардите, вызывают инфекционные осложнения при трансплантации искусственных суставов и клапанов сердца [16]. Бактериальные пленки приводят к нарушению заживления ран и к опасным осложнениям ИМП [17].

О ь

ся

rift

О ся

G

y

n

ft о о

I—'

о g

у a

n a

R

ft p

h

о

a

u

о

riM •

0 n

х гс

Во время закрепления на субстрате бактерии испускают сигнальные молекулы, привлекающие новые бактерии в растущую биоплёнку. Сигнальные молекулы, испускаемые определёнными штаммами патогенов, являются частью системы кворумной сигнализации (англ. quorum sensing) - разновидности процесса координации поведения бактерий. У грамположитель-ных бактерий специфическими сигнальными молекулами кворумной сигнализации являются олигопепти-ды, у грамотрицательных бактерий - N-ацилгомосе-рин лактоны. Сигнальные молекулы, известные как «аутоиндукторы» (например, аутоиндуктор-2, AI-2), встречаются и у грамотрицательных и у грамположи-тельных бактерий. Помимо участия в бактериальной сигнализации, эти сигнальные молекулы могут активно подавлять иммунный ответ Т-лимфоцитов [18].

Важно отметить, что уропатогенные штаммы E. coli образуют биоплёнки и проявляют типичную устойчивость к повсеместно используемым антибиотикам -ампициллину, тетрациклину, пиперациллину, амокси-циллину и котримоксазолу (рис. 1). Анализ штаммов E. coli, которые обнаруживаются при ИМП, показал, что формирование биоплёнок происходит в 85 % случаев [19].

Об использовании лактобактериальных пробиотиков для разрушения биоплёнок бактериальных уропатогенов / Regarding administration of Lactobacillus-based probiotics to destruct bacterial uropathogen biofilms

Описанные особенности кворумной сигнализации в биоплёнках указывают на то, что одним из наибо-

Ампициллин / Ampicillin Тетрациклин / Tetracycline Амоксициклин / Amoxicillin Котримоксазол / Cotrimoxazole Пиперациллин / Piperacillin Норфлоксацин / Norfloxacin Налидиксовая кислота / Nalidixic acid Цефепим / Cefepime Цефтриаксон / Ceftriaxone Цефтазидим / Ceftazidime Ципрофлоксацин / Ciprofloxacin Цефиксим / Cefixime Ампициллин-сульбактам / Ampicillin-sulbactam Гентамицин / Gentamicin Цефотаксим / Cefotaxime Пиперациллин-тазобактам / Piperacillin-tazobactam Нитрофурантоин / Nitrofurantoin Амикацин / Amikacin Меропенем / Meropenem Имипенем / Imipenem

лее эффективных способов борьбы с биоплёнками уропатогенов является использование бактерий-про-биотиков, которые содержат механизмы кворумной сигнализации и могут таким образом регулировать образование биоплёнок. В частности, лактобацил-лы внедряются в патогенные биоплёнки, вызывая их разрушение и гибель бактериальных патогенов [20, 21]. По сравнению с антибиотиками, 6 штаммов Lactobacillus, включая L. paracasei, обладали меньшей антимикробной активностью в отношении чувствительных к антибиотикам E. coli, Proteus vulgaris и Enterococcus faecalis, но большей активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов тех же уропатогенов [22]. L. casei LC-11 и другие про-биотики ингибируют рост и образование биоплёнки Streptococcus mutans in vitro. В частности, штамм L. casei LC-11 ингибировал образование биоплёнок in vitro и также продемонстрировал максимальное удержание именно пробиотических штаммов лактобакте-рий в биоплёнках (p < 0,05) [23]. Таким образом, приём определённых штаммов лактобактериальных пробиотиков может принести дополнительную пользу пациенткам с рецидивирующими ИМП.

Следует отметить, что, помимо ингибирования биоплёнок при ИМП, лактобактериальные пробиоти-ки проявляют и ряд других полезных эффектов. Например, приём Lactobacillus casei LC-11 и других пробиотических штаммов (Lactobacillus acidophilus LA-14, Lactococcus lactis LL-23, Bifidobacterium bifidum BB-06, Bifidobacterium lactis BL-4, суммарно 2*1010 КОЕ/сут) женщинами с избыточной массой тела (n = 32) положительно влиял на профиль кишечной микробиоты, снижая массу жира, уровни гликированного гемоглобина, фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor

10 20 30 40 50 60 70 Резистентные изоляты, % / Resistant isolates, %

80

90

Рисунок 1. Устойчивость к антибиотикам уропатогенных штаммов E. coli [19]. Figure 1. Antibiotic resistance of uropathogenic E. coli strains [19].

J

s

о

CD T ΠCD

0

m

rc s

1 ro m о го _û

о с

ë 2 rc т* à

0 €

ф @

Т О

го

1

го ГО I

Ф Œ С

Ф X

=з

W

го н т о с

сц

о

ю

СП

^ ю

СТ I О СП

о ^

о to

CD ^ С ю ^ СП

it

s ^

Œ ф

го

го о

го

I

го т го

о го s -Û ю

го

т

>

о с

0

1

*

о

о X

ГС

го

о i

Ф ф

H Œ

!? о

s ^

? CD I

necrosis factor alpha, TNF-a), интерлейкина-6 (англ. interleukin-6, IL-6) [24].

Прием Lactobacillus casei LC-11 в смеси с другими лактобактериальными и бифидобактериальными пробиотиками (109 КОЕ/г, 60 сут) снижал биомаркеры воспаления и улучшал окислительно-нитрозатив-ный профиль у людей с ревматоидным артритом. По сравнению с контролем прием пробиотиков приводил к значительному снижению количества лейкоцитов (р = 0,012), уровней TNF-a (р = 0,004) и IL-6 (р = 0,039) в плазме крови. При приёме пробиотиков наблюдались более низкие уровни прооксидантных метаболитов оксида азота (р = 0,004) и более высокие уровни антиоксидантов (р = 0,019) [25].

Фундаментальные исследования D-маннозы при ИМП / Basic research of D-mannose in UTIs

D-манноза - эндогенный моносахарид, необходимый для N-гликозилирования почти одной трети протеома человека (в том числе иммуноглобулинов). Компьютерный анализ 33064 публикаций по D-ман-нозе указал на важность D-маннозы для гликозили-рования белков протеома человека, поддержки функций не только мочевыводящей, но и сердечно-сосудистой, нервной, иммунной системы, в том числе для поддержания антибактериального и противовирусного иммунитета. Наиболее исследованным клиническим использованием D-маннозы является терапия ИМП. Блокируя взаимодействие бактерий с эндотелием, D-манноза предотвращает адсорбцию различных бактерий (уропатогенных штаммов Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, шигелл, лейшманий, мико-бактерий и др.) на поверхности тканей, что способствует профилактике рецидивирующих ИМП [26]. Перспективными направлениями применения D-ман-нозы также являются снижение хронического воспаления и профилактика опухолевой патологии, особенно у женщин в менопаузе [27].

Кроме того, D-манноза может проявлять пребио-тическое действие и тормозить рост бактериальных патогенов. Результаты сравнительного хемомикро-биомного анализа D-маннозы, лактулозы, сорбита, ксилита и D-фруктозы (структурной основы инулина) позволили оценить эффекты этих молекул на рост 38 бактерий-комменсалов человека и на ингибирование роста 42 бактерий-патогенов. По сравнению с другими исследованными молекулами D-манноза в меньшей степени способствовала росту условно патогенных бактерий микробиома человека и в большей степени стимулировала рост Bifidobacterium longum и лактобактерий, продуцирующих масляную кислоту и другие короткоцепочечные жирные кислоты [28].

Для более полного понимания механизмов терапевтического действия D-маннозы при ИМП следует

помнить, что у пациенток с ИМП кишечник колонизирован «уропатогенными», вирулентными штаммами E. coli. Такие штаммы E. coli могут колонизировать периуретральную область и подниматься вверх по мочевым путям. Для этого процесса важно свойство бактерий прикрепляться к поверхности мукозы уротелия, основанное на распознавании бактериями D-манноза-содержащих остатков в секрете мукозы. При биохимическом анализе мочи данное свойство количественно измеряется как D-маннозо-чувстви-тельная гемагглютинация. Также прикрепление к эпителиальным клеткам мочевыводящих путей человека может зависеть от распознавания гликолипидов на основе глобосахаридов на поверхности эпителия и измеряться как устойчивая к D-маннозе гемагглютинация. Наличие таких адгезинов и определяет уро-патогенность штаммов E. coli [29].

Анализ 73 штаммов E. coli от женщин с рецидивирующими ИМП показал, что 90 % уропатогенных штаммов продемонстрировали адгезию к эпителиальным клеткам. D-манноза полностью ингибировала адгезию 25 штаммов (42 %) и на 50 % ингибировала адгезию еще 11 штаммов (18 %) [30]. Таким образом, D-манноза-зависимая адгезия E. coli характерна для 60 % уропатогенных штаммов E. coli, что делает важным рассмотрение молекулярной биологии взаимодействия уропатогенных бактерий с D-маннозой.

Антибактериальное действие D-маннозы на уропа-тогенные штаммы E. coli связано, в первую очередь, именно с блокадой взаимодействия этих штаммов с уротелием. Блокада взаимодействия уропатогенов с эпителием осуществляется через прямые взаимодействия D-маннозы с фимбриями бактерий, также известными как «пили» или «ворсинки». Фимбрии -нитевидные белковые структуры, расположенные на поверхности бактерий. Длина фимбрий варьирует от долей мкм (т. е. долей от размера бактерии) до 20 мкм (~20 размеров бактерий), а диаметр - от 2 до 11 нм (сопоставимо с диаметром глобулярных белков). Фимбрии осуществляют адгезию бактерий к различным поверхностям, в том числе к клеткам тканей и участвуют в формировании бактериальных биоплёнок. При колонизации эпителия бактериальные фимбрии и расположенные на них адгезины фактически «сканируют» поверхности на наличие доступных остатков D-манноза-содержащих полисахаридов. У 63 % пациенток с ИМП найдены E. coli с фимбриями 1-го типа (маннозо-чувствительная гемагглютинация), у 37 % пациенток - E. coli с фимбриями P-типа (маннозо-резистентная гемагглютинация) [19].

Уропатогенность штаммов E. coli определяется наличием в составе бактериального генома генов, кодирующих фимбриальные белки (FedF, FimH, csgA) [31] и гемагглютинин [32], гены кворумной сигнализации [33]. В частности, ген FimH кодирует белок-рецептор маннозы на оконечностях фимбрий (рис. 2).

О ь

ся

rift

О ся

G

У

n

ft о

о

1—1

о g

У a

n а

R

ft p

*

о

а

u

о

ri-м •

о n

х гс

он

; D-манноза

D-mannose

\ Mlf Н? 9

Фимбрии 1-го типа

Льп135 "ype 1

. fimbriae

Шг

Aspl40 } -

Glnl33 Aspl41

FimH , >' %

Fi

И

FimH

Делеция гена FimH FimH gene deletion

Рисунок 2. Пример D-манноза-связывающего бактериального белка, кодируемого геном FimH, в уропатогенных штаммах E. coli [рисунок авторов].

Figure 2. D-mannose-binding bacterial protein encoded by uropathogenic E. coli FimH gene [drawn by authors].

Взаимодействия D-маннозы с фимбриальными белками уропатогенных штаммов носят высокоспецифичный характер. Фармакодинамические свойства D-маннозы для профилактики рецидивирующих ИМП оценивали посредством измерений антиадгезионной и антиинвазивной эффективности с использованием линии уротелиальных клеток TCC-5637. Значение IC50 (концентрация полумаксимального ингибирова-ния) для антиадгезивной эффективности D-манно-зы составило 0,51 мг/мл, а для антиинвазивной активности IC50 = 0,30 мг/мл, константа ингибирова-ния D-маннозой роста биоплёнок составила 50 мг/мл. D-манноза ингибировала адгезию E. coli к уротели-альным клеткам при высоких концентрациях, тогда как ингибирование инвазии происходило при гораздо более низких концентрациях [34].

Клинические аспекты применения D-маннозы для лечения ИМП / Clinical aspects of D-mannose administered for UTIs treatment

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность использования D-маннозы и веществ-синергистов (антоцианины клюквы и др.) для терапии цистита и других ИМП [26]. Принимая во внимание изложенные выше результаты фундаментальных исследований, бактериальная адгезия к слизистой оболочке, опосредованная фим-бриями бактерий (в частности, D-манноза-связываю-щими фимбриями типа 1 - ген FimH и др.), является

5

О CD т

CD

0

m

гс s

1 го m о го

_Q

о с

S iE гс т* á

0 Ü ф @

Т О

го

1 го ГО I

Ф

С

ф

X

=з со

го н т о с

сц

о

ю

СП

важным условием для развития ИМП. Весьма низкие концентрации й-маннозы при ИМП (в среднем, менее 20 мкг/мл) [35] делают принципиально важным создать высокую концентрацию й-маннозы в моче для торможения взаимодействий уропатогенных штаммов с уротелием.

Систематический анализ 13 клинических исследований применения й-маннозы при ИМП (6 рандомизированных контролируемых, 1 рандомизированное перекрестное, 5 проспективных когортных, 1 ретроспективное когортное) показал, что эффекты й-ман-нозы при ИМП сравнивались с плацебо или с другими препаратами в 7 исследованиях. Показана эффективность й-маннозы в профилактике ИМП, в том числе рецидивирующих, сопоставимая с эффективностью антибиотиков. й-манноза хорошо переносится, сколько-нибудь серьёзные побочные эффекты не наблюдались (о диарее сообщили 8 % пациентов, получавших 2 г й-маннозы в течение, как минимум, 6 мес) [36].

Важно отметить, что новой разновидностью ИМП являются С0УЮ-19-зависимые формы патологии. Как известно, коронавирус SARS-CoV-2 поражает не только легкие, а вызывает полиорганные поражения, в том числе с тяжелыми последствиями для яйцеклеток и мочеполовой системы в целом [37]. В частности, инфекция SARS-CoV-2 может стимулировать развитие ИМП, проявляющейся частыми сильными позывами к мочеиспусканию, дизурией, никтурией. Ковидные ИМП связаны не только с попаданием вирусных частиц в мочу, но и с повреждениями уроте-

^ ю

CT I О СП

о ^

о to

CD ^

с ю

^ СП CT ^

it

а. ф

го

го о

го

I

го т го

о

го £

-Q

ю

го

т

>

о с

0

1

*

о

о X

ГС

го

ö i

Ф ф н Ü

S о

£

? CD X &

лия вследствие резкого повышения уровней провос-палительных цитокинов в крови, также попадающих в мочевой пузырь и в мочу. Симптомы ковид-ассоци-ированного цистита (КАЦ) развиваются на фоне полного отсутствия присутствия бактериальных возбудителей в моче. Поэтому для лечения КАЦ необходимо рекомендовать препараты или комбинации препаратов, обладающие многофакторным действием - диуретическим, противоспаечным, противовоспалительным и регулирующие местный иммунитет слизистой оболочки мочевого пузыря. D-манноза хорошо сочетается с такими комбинациями препаратов, поскольку практически не влияет на действие других препаратов и в то же время может оказывать санирующий эффект на мочеполовую систему при КАЦ [38].

Показатели эффективности и безопасности терапии ИМП в контролируемых исследованиях: сравнительные эффекты D-маннозы и антибиотиков / Efficacy and safety of UTIs therapy in controlled trials: comparative effects of D-mannose and antibiotics

Антибиотики являются эффективным способом лечения ИМП. Например, в метаанализе 12 исследований были получены оценки частоты микробиологического ответа и соответствующие 95 % ДИ для лечения нитрофурантоином и плацебо. Для пациентов с ИМП, получавших плацебо, общий микробиологический ответ (т. е. влияние на уровни бактерий) составил 34 % (95 % ДИ = 29-40 %); пациенты, получавшие нитрофурантоин (n = 934), достигли общего микробиологического ответа 77 % (95 % ДИ = 67-87 %) [39].

Показатели эффективности терапии ИМП (отношения шансов и/или другие показатели риска) существенно не отличаются для различных антибиотиков [40]. Например, в метаанализе, включившем результаты 27 исследований с участием 1700 пациентов с циститом, сравнивалась эффективность фосфоми-цина с другими антибиотиками [41]. Не было обнаружено различий между эффектами фосфомицина и препаратов сравнения в отношении микробиологического ответа: 83,8 % (95 % ДИ = 81,2-86,3 %) для фосфомицина, 80,9 % (95 % ДИ = 73,9-86,7 %) для нитрофурантоина и 83,7 % (95 % ДИ = 80,9-86,3 %) для других антибиотиков [41].

В систематическом обзоре 19 исследований (n = 3779) сравнивались клиническая и микробиологическая эффективность однократной дозы фосфомици-на с другими схемами антибиотикотерапии. Частота микробиологического ответа составила 79 % (95 % ДИ = 76-81 %) для фосфомицина и 77 % (95 % ДИ = 72-82 %) для нитрофурантоина; средняя частота микробиологического ответа для других антибиотиков

составила 82 % (95 % ДИ = 78-85 %). Частота клинического ответа (исчезновение симптомов ИМП) составила 78 % (95 % ДИ = 75-80 %) для фосфомицина и 79 % (95 % ДИ = 75-83 %) для нитрофурантоина; средняя частота клинического излечения для других антибиотиков составила 85 % (95 % ДИ = 81-88 %). Полученные результаты не показали существенных различий между показателями микробиологического и клинического ответа при использовании различных антибиотиков [42].

Пациентки с рецидивирующим ИМП (п = 308) получали антибиотикотерапию (1000 мг/сут ципрофлок-сацина) в течение одной недели. Затем группа пациенток была рандомизирована на приём 2 г/сут D-ман-нозы, 50 мг/сут нитрофурантоина (одного из самых эффективных антибиотиков для терапии цистита) или плацебо в течение 6 мес.За это время рецидивы цистита были зарегистрировав у 32% пациенток (рис. 3), причём чаитота рецидивоэцисти та была значительно выше в группе плацебо (60 %) 2о сравнению с группами, получавшими нитрофдоантоин (20 %) или D-маннозу (15 %). Приёме [)-1\маии(^эы был связан с 4-кратным снижением риска рецидивпв ИМП [43].

Анализ данных клинических исследований, проведённый в работе [44], показал сопохэав имые частоты клинического ответа прэлечениинеосложнённых форм ИМП фосфомициион, иитроф°растоином, другими антибиотиками или (С-маннозоИ (рис. 4). Напомним, что частота неосложнённых ИМП 2ыше у молодых женщин [45].

Помимо оценки эффективноэтт сэчения ИМП, определяемой по частоте клинического/микробиологического ответа, продолжительность времени до улучшения симптомов также играет важную роль

120

100

— D-манноза / D-mannose

— Нитрофурантоин / Nitrofurantoin

— Контроль / Control

§■ «2 80 Э я

ру fe

i S 60

40

20

10 20 30 40 Время, мес / Time, months

50

60

Рисунок 3. Характеристика рецидивов инфекций мочевыводящих путей в динамике лечения нитрофурантоином или D-маннозой [43].

Figure3. Recurrence characteristics of urinary tract infections in the course of treatment with nitrofurantoin or D-mannose [43].

О b

СЯ rift

О

СЯ

G

У

n

ft 0

0

I—'

0 g

У a

n a

R

ft p

n

о a u 0 riM •

0 23

0

0

X гс

Исследование Ответ Терапия

Study Response Therapy

M i tra ni-Gold (2020) Микробиол. Нитрофурантоин

IFal^g as (2010) Микробиол. Нитрофурантоин

Alfaresi (2019) Микробиол. Нитрофурантоин

Fal^g as (2010) Микробиол. Фосфомицин

Alfaresi (2019) Микробиол. Фосфомицин

Alfaresi (2019) Клинич. Фосфомицин

Alfaresi (2019) Клинич. Нитрофурантоин

Wagenlehner (2020) Клинич. D-манноза

Wagenl0hner (2020) Клинич. D-манноза

% ответа (95 % ДИ) % response (95 % CI)

% ответа (95 % ДИ) % response (95 % CI)

Г~

50

934 77 67 87

157 81 74 87

332 77 72 82

848 84 81 86

991 79 76 81

1120 78 75 80

461 79 75 83

23 87 66 97

36 78 61 90

75

~~I

100

Рисунок 4. Сравнение частот клинического ответа пациенток с инфекций мочевыводящих путей, получавших нитрофурантоин, фосфомицин или D-маннозу [43-46].

Примечание: 95 % ДИ - 95 О доверительный интервал.

Figure 4. Comparison of clinical response rates in patients with urinary tract infection treated with nitrofurantoin, fosfomycin, or D-mannose [43-46].

Note: 95%CI- 95 % confidenceinterval.

в повышении качества жизни пациенток.Для сравнения времени до улучшения симптомов при лечении й-маннозой и антибиотиками вычислялись среднесуточные баллы симстоматики ИМП, значения ко-торыхсравнивались между й-маннозой и различными антибиотиками.В результате, с точки зрения быстроты наступления клинического ответа, эфф ек-тивность монотерапии й-маннозой или монотерапи-

60

.„о

%

S о^

0 tf

И s 50

от о \о <d

S Е

3 с

1 | 410

I 1

S ол h .С

£ Z 30

Ш s= <в 3

S 2 20

10

о

Монотерапия D-маннозой Monotherapy with D-Mannose

D-манноза в сочетании (клюква и др.) D-mannose combined (cranberry, etc.)

Antibiotics

0 1 2 3 4 5 6 7 Время, дни / Time, days

Рисунок 5. Динамика средней оценки симптомов инфекций мочевыводящих путей в течение одной недели у п алиевтов, получающих D-маннозу, по сравнению со средней оценкой симптомов у пациентов, получающих антибиотики [44].

Figure5. A one-week time-dependent mean symptom scores of urinary tract infections in patients treated with D-mannose vs. antibiotics [44].

ей тем или иным антибиотиком была сопоставима (рис. 5) [44].

На момент начала терапии значения нормализованных баллов симптоматики ИМП были сопоставимы в различных группах (50-55 % ). На 3-й день во всех группах отмечалось отчетливое снижен ие сим птома-тики до 10-25 %, а через 7 дней нормализованный общий балл симптомов снизился до 0-12 %. В целом, при различных видах лечения была обнаружена четкая тенденция в отношении облегчения симптомов с течением времени. Нормализованная оценка симптомов ИМП при монотерапии й-маннозой снизилась с 52 % в начале исследования до 5,6 % на 4-е сутки. В случае антибиотиков баллы снизились от 51 % в начале исследования до8,2 % на 4-йдень. Таким об-разом,динамика уменьшения симптомов ИМП была сходной при монотерапии й-маннозой и при антибио-тикотерапии (рис. 4).

Приём й-маннозы снижает частоту рецидивиру-ющихИМП при хрониееском воспалении уротелия (Cystitis оузАоа, СС) у женщин в постменопаузе (13 па-циентон с С^ 14 пациенток без СС)1 До начала приёма й-маннозы у пациенток н СС отмечен более высокий уровтни заболеваемости ИМП (4,69 рецидивов И МП в год), чем у пациенток без СС (2,93 рицидивовАиод; р = 0,021). На фоне регулярного приёма й-маннозы заболеваемость ИМП достоверно снизилась и у пациенток с СС (до 2,23 рецидивов/год; р = 0,0028) и у пациенток без СС (до 1,64 рецидивов/год; р = 0,0007) [46].

Срчаниеельная оценка безопасности применения й-маннозы и нитрофурантоина по-йзала, чтт пациенты, получавшие й-маннозу длительно (2 г/сут, 6 мес), характеризовались в 3 раза более низким риском побочных эффектов (отношение шансов (ОШ) = 0,27;

J

5 ii О CD т Ci CD

0

m

гс s

1 го m о го .о

0 с

ё 2 гс тО €

ф © т го

1

го ГО I Ч Ф d П.

о

о

ч— С

СС н т о с

ф X

ю

СП

D

^ ю

СТ I О СП

о ^

0 СО CD ^

с ю

^ СП

1 if ■ :

О. Ф

го

го о

го

I

го т

го

^

о

го £

-О

Ю

S -О

н го

т

>

о с

0

1

*

о

о X

ГС

го

о i

Ф ф

Н d

!? о

? CD X -&

n

р = 0,0001). При этом единотвенным побочным эф-фекто м применения D-маннозы являлась лёгкая диарея (8/130 пациентов, 7,8 %). В то же время побочные эффекты при применении нитрофурантоина наблюдались у 299/103 пациентов (277 %) и включали диарею (10 %), тошноту (5,° %(,ощущение жжения во влагалище (8,7 %), головную боль (2,9 %) и высыпания на коже (0,97 %) [43]. Таким образом, терапия ИМП D-маннозой не уступает по эффективности антибио-тикотерапии и существенно выигрываео по безопасности.

Об использовании экстрактов клюквы в терапии ИМП / Regarding administration of cf anbeffy extfacts in UTIs treatment

Терапевтическое действие D-маннозы при цистите и других ИМП эффективно дополняется антоциани-нами рлюквы. Экстракты клюквы, стандартизирован-ньie по антоцианинам, содержат значительное коли-че ство проантоцианидинов А-типа, обладающих, подобно D-маннозе, антиадгезионной активностью по отн ешению к уропатогенным бактериям. Исследования in vitro и in vivo показали, что экстракты клюквы нару шают адгезию уропатогенов (таких, как кишечная палочка) к эпителиальным клеткам в мочевом пузыре, периуретральной области и кишечном тракте [47]. Проантоцианидины клюквы характеризуются антиадгезивной активностью против бактерий уже в концен-

трации 60 мкг/мл, в то время как, например, проантоцианидины винограда проявляют незначительную антиадгезивную активность даже при высоких концентрациях (~1200 мкг/мл). Таким образом, проантоцианидины А-типа в экстрактах клюквы проявляют специфическую антиадгезивную активность против уропатогенных бактерий [48].

Систематический обзор 7 клинических исследований D-маннозы у пациенток с ИМП/ц иститом показал, что по отдельности D-манноза назначалась только в 2 работах. В исследованиях приём D-маннозы сочетался с приёмом других не-антибиотических компонентов - экстрактов клюквы, плодов лимонника, граната, лактобацилл и др. Во всех исследованиях сообщалось об уменьшении симптомов после лечения ИМП/цистита D-маннозой как при ее изолированном применении, так и в комбинации с другими действующими началами [49].

Метаанализ 7 рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследований по использованию стандартизированных экстрактов клюквы у женщин (п = 1498) с неосложненными ИМП (цистит, пиурия, дизурия, бактериурия, пиелонефрит) показал, что стандартизированные экстракты клюквы снижают риск ИМП на 26 % (ОШ = 0,74; 95 % ДИ = 0,55-0,98) (рис. 6). Терапия стандартизированными экстрактами клюквы хорошо переносилась пациентками: частоты жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, лёгкая тошнота) были одинаковы в группах терапии и плацебо [50].

0 ь

СЛ rift ri-H

M •

О

СЛ G

y n

ft О

О

i—»

О g

у a n

а R

ft p

н

о

а u

о

riM •

о n

Исследование Study

Koctiokari Ht il., 2002 (27)

Stothers Ht al., 2002 (2S)

Barbosa-CHscik Ht al., 2011 (29)

StapHltoc Ht al., 2012 (14)

Takahashi Ht al., 2013 (15)

Vostalova Ht al., 2015 (13)

Maki Ht al., 2016 (12)

Метаанализ Meta-analysis

ОШ (95 % ДИ) OR (95 % Cl) Случай Case Контроль Control Масса тела, % Weight, %

0,43 (0,21-0,9) S/46 4S/45 9,95

0,59 (0,34-1,05 19/100 16/50 13,09

1,43 (0,SH-2,33) 31/155 23/164 15,12

0,91 (0,55-1,4S) 33/120 17/56 15,15

0,S3 (0,57-1,23) 32/107 3S/106 18,28

0,42 (0,21-0,S5) 9/S3 24/93 10,27

0,67 (0,45-0,99) 33/1S5 50/1SS 18,15

0,74 (0,55-0,9S) 165/796 ^6/702 100,00

"T"

~r

0,2 0,45 Эффект экстрактов клюквы Effect of cranberry extracts

1,7 3 Эффект плацебо Placebo effect

Рисунок 6. Метаанализ влияния стандартизированных экстрактов клюквы на профилактику инфекций мочевыводящих путей [50].

Примечание: ОШ - отношение шансов; 95 % ДИ - 95 % доверительный интервал.

Figure 6. Meta-analysis assessing standardized cranberry extracts for prevention of urinary tract infections [50].

Note: OR - odds ratio; 95 % CI - 95 % confidence interval.

X гс

Комбинация D-маннозы, экстрактов клюквы и прополиса эффективна для профилактики рецидивов ИМП у женщин в перименопаузе (n = 150). Полная ремиссия симптомов ИМП наблюдалась у 60 % пациенток [51]. Метаанализ 23 исследований (n = 3979) показал, что потребление клюквы может значительно снизить заболеваемость ИМП (ОШ = 0,70; 95 % ДИ = 0,59-0,83; р < 0,01), в том числе у женщин с рецидивирующими ИМП снизить риск рецидивов на 32 % (ОШ = 0,68; 95 % ДИ = 0,56-0,81). Привлекательным фактором при лечении антоцианинами клюквы является практически полное отсутствие побочных эффектов и хорошая приверженность пациентов к лечению [52].

Сочетанное применение лактобацилл, D-маннозы и экстрактов клюквы клинически эффективно / A combined administration of Lactobacilli, D-mannose and cranberry extracts exerts clinical effectiveness

D-манноза ингибирует адгезию бактерий к уроте-лию, регенерирует гликозаминогликаны мочевого пузыря и поверхности слизистой оболочки после повреждения и отщепляет бактерии, уже прикрепившиеся к уротелию [53]. Комбинация экстракта клюквы, D-маннозы, пробиотиков L. plantarum и L. paracasei значительно снижала симптоматику острого цистита (n = 33): дизурию, частое мочеиспускание, сильные позывы к мочеиспусканию и рези внизу живота [54]. На основании этих данных можно предположить, что синер-гетическое действие лактобактериального пробиотика L. paracasei LC11, D-маннозы и клюквы может быть полезным для снижения риска рецидивирующих ИМП.

В клиническом исследовании женщин в премено-паузе с рецидивирующими неосложненными ИМП (средний возраст 39 лет; 95 % ДИ = 20-46 лет; n = 55) подтверждена перспективность перорального приёма комбинации Lactobacillus paracasei LC11, экстракта клюквы и D-маннозы (Lactoflorene® Цист) против ИМП [55]. Женщины были разделены на 3 группы: сначала лечили фосфомицином (3 г один раз в день в течение 2 дней) для устранения какой-либо основной инфекции (группа 1), затем принимали Lactoflorene® Цист один раз в день в течение 90 дней (группа 2), без лечения (группа 3; контроль). Рецидивы ИМП существенно чаще наблюдались в контрольной группе (группа 1 - 16 %, группа 2 - 15,5 %, контрольная группа - 53 %; р < 0,01). Респондентами считались женщины без эпизодов рецидива ИМП, частичными респондентами - не более одного эпизода рецидива ИМП за время наблюдения, нон-респондентами - более 2 рецидивов. Значительно более высокие доли

респондентов отмечены в группе 1 (65,8 %) и в группе 2 (68,7 %) по сравнению с контролем (37 %). В то же время процент нон-респондентов был всего 16 % в группах 1 и 2 (контроль - 53 %). Нежелательных явлений у женщин, принимающих участие в исследовании, не зарегистрировано. Таким образом, профилактический приём пробиотического комплекса Lactoflorene® Цист был эффективным и безопасным при рецидивирующих неосложненных ИМП у женщин в пременопаузе [55].

Результаты исследования продемонстрировали, что пероральная профилактика ИМП комбинацией Lactobacillus paracasei LC11, экстракта клюквы и D-маннозы (Lactoflorene® Цист) безопасна и эффективна для снижения частоты рецидивов ИМП у женщин в пременопаузе [55]. Кроме того, первоначальное лечение антибиотиками с помощью фосфомицина может дополнительно помочь в снижении концентрации уропатогенов с последующим профилактическим приёмом Lactoflorene® Цист, который помогает поддерживать «положительную» биоплёнку, способствующей защите уротелия от уропатогенов.

Заключение / Conclusion

Цистит и другие ИМП вызываются уропатогенными штаммами E. coli и другими микроорганизмами. Ан-тибиотикотерапия ИМП вызывает нежелательные побочные эффекты (гибель положительной микробио-ты, развитие кандидоза, формирование устойчивых к антибиотикам патогенных штаммов бактерий и др.). Гигиенические меры и соблюдение режима мочеиспускания помогают защитить урогенитальный тракт от инфекций. Пребиотики, такие как клюква или D-ман-ноза, ингибируют рецидивы цистита, предотвращая адгезию бактерий к эпителию мочевыводящих путей.

Профилактика ИМП эффективными и безопасными средствами (D-манноза, экстракты клюквы, стандартизированные по антоцианинам, пробиоти-ки) - наилучшая врачебная стратегия. Блокируя взаимодействие фимбрий уропатогенных бактерий с уро-телием, D-манноза и антоцианины клюквы предотвращают заселение мочеполового тракта патогенными бактериями. Клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность использования D-маннозы, антоцианинов клюквы, лактобактериальных антибиотиков для терапии и профилактики ИМП у женщин репродуктивного возраста. Комплексов, содержащих D-маннозу, достаточно много. Lactoflorene® Цист отличается уникальным составом и синергией действия компонентов, включающий D-маннозу (1000 мг), стандартизированный экстракт клюквы (126 мг, проантоцианидинов - 36 мг) и Lactobacillus paracasei LC11 (109 КОЕ).

s

о

CD т Œ CD

0

m

rc s

1 ro m о го _û

о с

ë 2 rc t* à

0 €

ф @

T О

го

1

го ГО I Ч CD Œ С

CD X

=з со

го

I— т о с

сц

о

ю

СП

^ ю

СТ I О СП

о ^

о СО CD ^

с ю

^ СП it

s ^

Œ ф

го

го о

го

I

го т го

о го s -Û ю

го

т

>

о с

0

1

*

о

о X

ГС

го

о i ф ф

H Œ

? о

s ^

? CD I -&

ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ ARTICLE INFORMATION

Поступила: 21.07.2023. В доработанном виде: 23.08.2023. Received: 21.07.2023. Revision received: 23.08.2023.

Принята к печати: 24.08.2023. Опубликована: 30.08.2023. Accepted: 24.08.2023. Published: 30.08.2023.

Вклад авторов Author's contribution

Все авторы принимали равное участие в сборе, анализе и интерпретации данных. All authors participated equally in the collection, analysis and interpretation of the data.

Все авторы прочитали и утвердили окончательный вариант рукописи. All authors have read and approved the final version of the manuscript.

Конфликт интересов Conflict of interests

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflict to interests.

Финансирование Funding

Публикация финансировались компанией ООО Премьер Нутришинал. Publication funded by Premier Nutritinal.

Происхождение статьи и рецензирование Provenance and peer review

Журнал не заказывал статью; внешнее рецензирование. Not commissioned; externally peer reviewed.

О b

ся

ft сК H

M •

О сл

G

y

n

ft о о

I—'

о g

У a

n a

R

n

P

h 0 a u 0 cK m •

О n

1.

4

5.

Литература:

Getaneh T., Negesse A., Dessie G. et al. Prevalence of urinary tract infection and its associated factors among pregnant women in Ethiopia: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2021;2021:6551526. https://doi.org/10.1155/2021/6551526. Chelkeba L., Fanta K., Mulugeta T., Melaku T. Bacterial profile and antimicrobial resistance patterns of common bacteria among pregnant women with bacteriuria in Ethiopia: a systematic review and metaanalysis. Arch Gynecol Obstet. 2022;306(3):663-86. https://doi. org/10.1007/s00404-021-06365-4.

Gonzalez-Garay A., Velasco-Hidalgo L., Ochoa-Hein E., Rivera-Luna R. Efficacy and safety of quinolones for the treatment of uncomplicated urinary tract infections in women: a network meta-analysis. Int Urogynecol J. 2021;32(1):3-15. https://doi.org/10.1007/s00192-020-04255-y. Lenger S.M., Bradley M.S., Thomas D.A. et al. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):265.e1-265.e13. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048. Зайцев А.В., Перепанова Т.С., Гвоздев М.Ю., Арефьева О.А. Инфекции мочевыводящих путей: методические рекомендации № 57. М.: АБВ-пресс, 2018. 26 с.

Delcaru C., Alexandru I., Podgoreanu P. et al. Microbial biofilms in urinary tract infections and prostatitis: etiology, pathogenicity, and combating strategies. Pathogens. 2016;5(4):65. https://doi.org/10.3390/ pathogens5040065.

McMillan A., Dell M., Zellar M.P. et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011;86(1):58-64. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.03.016. Soto M. Importance of biofilms in urinary tract infections: new therapeutic approaches. AdvBiol. 2014;5:1-13. https://doi.org/10.1155/2014/543974. Hall-Stoodley L., Costerton J.W., Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004;2(2):95-108. https://doi.org/10.1038/nrmicro821. Parsek M.R., Singh P.K. Bacterial biofilms: an emerging link to disease pathogenesis. Annu Rev Microbiol. 2003;57:677-701. https://doi. org/10.1146/annurev.micro.57.030502.090720. Imamura Y., Chandra J., Mukherjee P.K. et al. Fusarium and Candida albicans biofilms on soft contact lenses: model development, influence of lens type, and susceptibility to lens care solutions. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(1):171-82. https://doi.org/10.1128/AAC.00387-07.

12. Patterson J.L., Girerd P.H., Karjane N.W., Jefferson K.K. Effect of biofilm phenotype on resistance of Gardnerella vaginalis to hydrogen peroxide and lactic acid. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(2):170.e1-7. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.02.027.

13. Patterson J.L., Stull-Lane A., Girerd P.H., Jefferson K.K. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology (Reading). 2010;156(Pt 2):392-9. https://doi.org/10.1099/mic.0.034280-0.

14. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V. et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(1):97.e1-6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.06.039.

7.

9.

10

11

15. Rogers A.H. Molecular oral microbiology. Caister Academic Press, 2008. 292 p. https://doi.org/10.21775/9781912530069.

16. Gondil V.S., Subhadra B. Biofilms and their role on diseases. BMC Microbiol. 2023;23(1):203. https://doi.org/10.1186/s12866-023-02954-2.

17. Garg S.S., Dubey R., Sharma S. et al. Biological macromolecules-based nanoformulation in improving wound healing and bacterial biofilm-associated infection: a review. Int J Biol Macromol. 2023;247:125636. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.125636.

18. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье: руководство. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 672 с.

19. Tabasi M., Asadi Karam M.R., Habibi M. et al. Phenotypic assays to determine virulence factors of uropathogenic Escherichia coli (UPEC) isolates and their correlation with antibiotic resistance pattern. Osong Public Health Res Perspect. 2015;6(4):261-8. https://doi.org/10.1016/j. phrp.2015.08.002.

20. Komesu Y.M., Dinwiddie D.L., Richter H.E. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Pelvic Floor Disorders Network. Defining the relationship between vaginal and urinary microbiomes. Am J Obstet Gynecol. 2020;222(2):154.e1-154.e10. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.08.011.

21. Murina F., Graziottin A., Felice R., Di Francesco S. Coital pain in the elderly: could a low dose estriol gel thrill the vulvar vestibule? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;207:121-4. https://doi.org/10.1016/j. ejogrb.2016.10.016.

22. Shim Y.H., Lee S.J., Lee J.W. Antimicrobial activity of lactobacillus strains against uropathogens. Pediatr Int. 2016;58(10):1009-13. https://doi.org/10.1111/ped.12949.

23. Schwendicke F., Korte F., Dörfer C.E. et al. Inhibition of Streptococcus mutans growth and biofilm formation by probiotics in vitro. Caries Res. 2017;51(2):87-95. https://doi.org/10.1159/000452960.

24. Gomes A.C., Hoffmann C., Mota J.F. Gut microbiota is associated with adiposity markers and probiotics may impact specific genera. Eur J Nutr. 2020;59(4):1751-62. https://doi.org/10.1007/s00394-019-02034-0.

25. Cannarella L.A.T., Mari N.L., Alcantara C.C. et al. Mixture of probiotics reduces inflammatory biomarkers and improves the oxidative/nitrosative profile in people with rheumatoid arthritis. Nutrition. 2021;89:111282. https://doi.org/10.1016/j.nut.2021.111282.

26. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Систематический анализ исследований по D-маннозе и перспективы ее применения при рецидивирующих инфекциях мочеполовых путей у женщин репродуктивного возраста. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019;13(2):119-31. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2019.13.2.119-131.

27. Торшин И.Ю., Аполихина И.А., Громов А.Н., Громова О.А. Свойства D-маннозы: противовоспалительный и противоопухолевый эффекты. Экспериментальная и клиническая урология. 2020;(2):164-70. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-2-164-170.

28. Торшин И.Ю., Галустян А.Н., Иванова М.И. и др. Хемомикробиомный анализ синергизма D-маннозы и D-фруктозы в сравнении с другими метабиотиками. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(20):22-31. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-20-22-31.

29. Eden C.S., Hagberg L., Hanson L.A. et al. Adhesion of Escherichia coli in

X п:

urinary tract infection. Ciba Found Symp. 1981;80:161-87. https://doi. org/10.1002/9780470720639.ch11.

30. Schaeffer A.J., Chmiel J.S., Duncan J.L., Falkowski W.S. Mannose-sensitive adherence of Escherichia coli to epithelial cells from women with recurrent urinary tract infections. J Urol. 1984;131(5):906-10. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)50706-5.

31. Agata N., Ohta M., Miyazawa H. et al. Serological response to P-fimbriae of Escherichia coli in patients with urinary tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989;8(2):156-9. https://doi.org/10.1007/ BF01963903.

32. Nowicki B., Svanborg-Eden C., Hull R., Hull S. Molecular analysis and epidemiology of the Dr hemagglutinin of uropathogenic Escherichia coli. Infect Immun. 1989;57(2):446-51. https://doi.org/10.1128/iai.57.2.446-451.1989.

33. Cordeiro M.A., Werle C.H., Milanez G.P., Yano T. Curli fimbria: an Escherichia coli adhesin associated with human cystitis. Braz J Microbiol. 2016;47(2):414-6. https://doi.org/10.1016/j.bjm.2016.01.024.

34. Pani A., Valeria L., Dugnani S. et al. Pharmacodynamics of D-mannose in the prevention of recurrent urinary infections. J Chemother. 2022;34(7):459-64. https://doi.org/10.1080/1120009X.2022.2061184.

35. Toyota S., Fukushi Y., Katoh S. et al. Anti-bacterial defense mechanism of the urinary bladder. Role of mannose in urine. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1989;80(12):1816-23. (In Japanese). https://doi.org/10.5980/ jpnjurol1989.80.1816.

36. De Nunzio C., Bartoletti R., Tubaro A. et al. Role of D-mannose in the prevention of recurrent uncomplicated cystitis: state of the art and future perspectives. Antibiotics. 2021;10(4):373. https://doi.org/10.3390/ antibiotics10040373.

37. Торшин И.Ю., Громова О.А. Под ред. А.Г. Чучалина А.Г. Микронутри-енты против коронавирусов. Вчера, сегодня, завтра. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 448 с.

38. Берников А.Н., Куприянов Ю.А., Строганов Р.В. и др. Симптомы нижних мочевыводящих путей и COVID-19. Урология. 2021;(5):78-83. https://doi.org/10.18565/urology.2021.5J8-83.

39. Mitrani-Gold F.S., Raychaudhuri A., Rao S. Systematic review and meta-analysis to estimate the antibacterial treatment effect of nitrofurantoin for a non-inferiority trial in uncomplicated urinary tract infection. J Glob Antimicrob Resist. 2020;22:68-77. https://doi.org/10.1016/j. jgar.2020.01.027.

40. Agresti A., Caffo B. Simple and effective confidence Intervals for proportions and differences of proportions result from adding two successes and two failures. Am Stat. 2000;54(4):280-8.

41. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G. et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2010;65(9):1862-77. https://doi.org/10.1093/jac/dkq237.

42. Alfaresi M., Hassan K., Alnjadat R.M.H. Single-dose Fosfomycin trometamol versus other antimicrobial regimens for treatment of uncomplicated lower urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis. Open Microbiol J. 2019;13(1):193-9. https://doi.org/10.21 74/1874285801913010193.

43. Kranjcec B., Papes D., Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial.

References:

1. Getaneh T., Negesse A., Dessie G. et al. Prevalence of urinary tract infection and its associated factors among pregnant women in Ethiopia: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2021;2021:6551526. https://doi.org/10.1155/2021/6551526.

2. Chelkeba L., Fanta K., Mulugeta T., Melaku T. Bacterial profile and antimicrobial resistance patterns of common bacteria among pregnant women with bacteriuria in Ethiopia: a systematic review and metaanalysis. Arch Gynecol Obstet. 2022;306(3):663-86. https://doi. org/10.1007/s00404-021-06365-4.

3. Gonzalez-Garay A., Velasco-Hidalgo L., Ochoa-Hein E., Rivera-Luna R. Efficacy and safety of quinolones for the treatment of uncomplicated urinary tract infections in women: a network meta-analysis. Int Urogynecol J. 2021;32(1):3-15. https://doi.org/10.1007/s00192-020-04255-y.

4. Lenger S.M., Bradley M.S., Thomas D.A. et al. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women:

a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):265.e1-265.e13. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048.

World J Urol. 2014;32(1):79-84. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6.

44. Wagenlehner F., Lorenz H., Ewald O., Gerke P. Why D-mannose may be as efficient as antibiotics in the treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections-preliminary considerations and conclusions from

a non-interventional study. Antibiotics. 2022;11(3):314. https://doi. org/10.3390/antibiotics11030314.

45. Kaur R., Kaur R. Symptoms, risk factors, diagnosis and treatment of urinary tract infections. Postgrad Med J. 2021;97(1154):803-12. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-139090.

46. Chiu K., Zhang F., Sutcliffe S. et al. Recurrent urinary tract infection incidence rates decrease in women with cystitis cystica after treatment with D-mannose: a cohort study. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2022;28(3):e62-e65. https://doi.org/10.1097/SPV.0000000000001144.

47. Harmidy K., Tufenkji N., Gruenheid S. Perturbation of host cell cytoskeleton by cranberry proanthocyanidins and their effect on enteric infections. PLoS One. 2011;6(11):e27267. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0027267.

48. Howell A.B., Reed J.D., Krueger C.G. et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry. 2005;66(18):2281-91. https://doi.org/10.1016/j. phytochem.2005.05.022.

49. Parazzini F., Ricci E., Fedele F. et al. Systematic review of the effect of D-mannose with or without other drugs in the treatment of symptoms of urinary tract infections/cystitis (Review). Biomed Rep. 2022;17(2):69. https://doi.org/10.3892/br.2022.1552.

50. Fu Z., Liska D., Talan D., Chung M. Cranberry reduces the risk of urinary tract infection recurrence in otherwise healthy women: a systematic review and meta-analysis. JNutr. 2017;147(12):2282-8. https://doi. org/10.3945/jn.117.254961.

51. DE Leo V., Cappelli V., Massaro M.G. et al. Evaluation of the effects of a natural dietary supplement with cranberry, Noxamicina® and D-mannose in recurrent urinary infections in perimenopausal women. Minerva Ginecol. 2017;69(4):336-41. (In Italian). https://doi.org/10.23736/S0026-4784.17.04074-6.

52. Xia J.Y., Yang C., Xu D.F. et al. Consumption of cranberry as adjuvant therapy for urinary tract infections in susceptible populations: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. PLoS One. 2021;16(9):e0256992. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0256992.

53. Raditic D.M. Complementary and integrative therapies for lower urinary tract diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2015;45(4):857-78. https://doi.org/10.1016Zj.cvsm.2015.02.009.

54. Vicariotto F. Effectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women affected by cystitis: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2014;48 Suppl 1:S96-101. https://doi. org/10.1097/MCG.0000000000000224.

55. Murina F., Vicariotto F., Lubrano C. Efficacy of an orally administered combination of Lactobacillus paracasei LC11, cranberry and D-mannose for the prevention of uncomplicated, recurrent urinary tract infections

in women. Urologia. 2021;88(1):64-68. https://doi. org/10.1177/0391560320957483.

5. Zaitsev A.V., Perepanova T.S., Gvozdev M.Yu., Arefieva O.A. Urinary tract infections: guidelines No. 57. [Infekcii mochevyvodyashchih putej: metodicheskie rekomendacii № 57]. Moscow: ABV-press, 2018. 26 p. (In Russ.).

6. Delcaru C., Alexandru I., Podgoreanu P. et al. Microbial biofilms in urinary tract infections and prostatitis: etiology, pathogenicity, and combating strategies. Pathogens. 2016;5(4):65. https://doi.org/10.3390/ pathogens5040065.

7. McMillan A., Dell M., Zellar M.P. et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011;86(1):58-64. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.03.016.

8. Soto M. Importance of biofilms in urinary tract infections: new therapeutic approaches. AdvBiol. 2014;5:1-13. https://doi.org/10.1155/2014/543974.

9. Hall-Stoodley L., Costerton J.W., Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004;2(2):95-108. https://doi.org/10.1038/nrmicro821.

10. Parsek M.R., Singh P.K. Bacterial biofilms: an emerging link to disease

J S

о

CD T ΠCD

0

m

n: s

1 ro m о го

_û ^

о с о s

п:

0

1

CD т го

I

го ГО I

CD Œ С

со

CD X

=3 со

го

I— т о с

сц

о

ю

СП

: ю

У

О СП

о ^ о СО CD '-v С ю ^ СП

Ï if

£ ■ :

S ^

о CD

ГО

ГО О

ГО I ГО т го

о

го

S _û

ю

го

т

>

о с

0

1

*

о

о X

о; s

0

ΠCD m

1

I— CD I Œ CD

n: ro

I I

ro

pathogenesis. Annu Rev Microbiol. 2003;57:677-701. https://doi. org/10.1146/annurev.micro.57.030502.090720.

11. Imamura Y., Chandra J., Mukherjee P.K. et al. Fusarium and Candida albicans biofilms on soft contact lenses: model development, influence of lens type, and susceptibility to lens care solutions. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(1):171-82. https://doi.org/10.1128/AAC.00387-07.

12. Patterson J.L., Girerd P.H., Karjane N.W., Jefferson K.K. Effect of biofilm phenotype on resistance of Gardnerella vaginalis to hydrogen peroxide and lactic acid. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(2):170.e1-7. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.02.027.

13. Patterson J.L., Stull-Lane A., Girerd P.H., Jefferson K.K. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology (Reading). 2010;156(Pt 2):392-9. https://doi.org/10.1099/mic.0.034280-0.

14. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V. et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(1):97.e1-6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.06.039.

15. Rogers A.H. Molecular oral microbiology. Caister Academic Press, 2008. 292 p. https://doi.org/10.21775/9781912530069.

16. Gondil V.S., Subhadra B. Biofilms and their role on diseases. BMC Microbiol. 2023;23(1):203. https://doi.org/10.1186/s12866-023-02954-2.

17. Garg S.S., Dubey R., Sharma S. et al. Biological macromolecules-based nanoformulation in improving wound healing and bacterial biofilm-associated infection: a review. Int J Biol Macromol. 2023;247:125636. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.125636.

18. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Micronutrients and reproductive health: a guide. [Mikronutrienty i reproduktivnoe zdorov'e: rukovodstvo]. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 672 p. (In Russ.).

19. Tabasi M., Asadi Karam M.R., Habibi M. et al. Phenotypic assays to determine virulence factors of uropathogenic Escherichia coli (UPEC) isolates and their correlation with antibiotic resistance pattern. Osong Public Health Res Perspect. 2015;6(4):261-8. https://doi.org/10.10164 phrp.2015.08.002.

20. Komesu Y.M., Dinwiddie D.L., Richter H.E. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Pelvic Floor Disorders Network. Defining the relationship between vaginal and urinary microbiomes. Am J Obstet Gynecol. 2020;222(2):154.e1-154.e10. https://doi.org/10.10164ajog.2019.08.011.

21. Murina F., Graziottin A., Felice R., Di Francesco S. Coital pain in the elderly: could a low dose estriol gel thrill the vulvar vestibule? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;207:121-4. https://doi.org/10.10164 ejogrb.2016.10.016.

22. Shim Y.H., Lee S.J., Lee J.W. Antimicrobial activity of lactobacillus strains against uropathogens. Pediatr Int. 2016;58(10):1009-13. https://doi.org/10.1111/ped.12949.

23. Schwendicke F., Korte F., Dörfer C.E. et al. Inhibition of Streptococcus mutans growth and biofilm formation by probiotics in vitro. Caries Res. 2017;51(2):87-95. https://doi.org/10.1159/000452960.

24. Gomes A.C., Hoffmann C., Mota J.F. Gut microbiota is associated with adiposity markers and probiotics may impact specific genera. Eur J Nutr. 2020;59(4):1751-62. https://doi.org/10.1007/s00394-019-02034-0.

25. Cannarella L.A.T., Mari N.L., Alcántara C.C. et al. Mixture of probiotics reduces inflammatory biomarkers and improves the oxidative/nitrosative profile in people with rheumatoid arthritis. Nutrition. 2021;89:111282. https://doi.org/10.10164nut.2021.111282.

26. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K. Systematic analysis of research on D-mannose and the prospects for its use in recurrent infections of the urinary tract in women of reproductive age. [Sistematicheskij analiz issledovanij po D-mannoze i perspektivy ee primeneniya pri recidiviruyushchih infekciyah mochepolovyh putej u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2019;13(2):119-31. (In Russ.). https://doi. org/10.17749/2313-7347.2019.13.2.119-131.

27. Torshin I.Yu., Apolikhina I.A., Gromov A.N., Gromova O.A. Concerning the properties of D-mannose: anti-inflammatory and antitumor effects. [Svojstva D-mannozy: protivovospalitel'nyj i protivoopuholevyj effekty]. Eksperimental'naya iklinicheskaya urologiya. 2020;(2):164-70. (In Russ.). https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-2-164-170.

28. Torshin I.Yu., Galustyan A.N., Ivanova M.I. et al. Chemomicrobiome analysis of synergism of D-mannose and D-fructose in comparison with other metabiotics. [Hemomikrobiomnyj analiz sinergizma D-mannozy

31

32

i D-fruktozy v sravnenii s drugimi metabiotikami]. Effektivnaya farmakoterapiya. 2020;16(20):22-31. (In Russ.). https://doi. org/10.33978/2307-3586-2020-16-20-22-31.

29. Eden C.S., Hagberg L., Hanson L.A. et al. Adhesion of Escherichia coli in urinary tract infection. Ciba Found Symp. 1981;80:161-87. https://doi.org/10.1002/9780470720639.ch11.

30. Schaeffer A.J., Chmiel J.S., Duncan J.L., Falkowski W.S. Mannose-sensitive adherence of Escherichia coli to epithelial cells from women with recurrent urinary tract infections. J Urol. 1984;131(5):906-10. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)50706-5. Agata N., Ohta M., Miyazawa H. et al. Serological response to P-fimbriae of Escherichia coli in patients with urinary tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989;8(2):156-9. https://doi.org/10.1007/ BF01963903.

Nowicki B., Svanborg-Eden C., Hull R., Hull S. Molecular analysis and epidemiology of the Dr hemagglutinin of uropathogenic Escherichia coli. Infect Immun. 1989;57(2):446-51. https://doi.org/10.1128/iai.57.2.446-451.1989.

33. Cordeiro M.A., Werle C.H., Milanez G.P., Yano T. Curli fimbria: an Escherichia coli adhesin associated with human cystitis. Braz J Microbiol. 2016;47(2):414-6. https://doi.org/10.10164bjm.2016.01.024.

34. Pani A., Valeria L., Dugnani S. et al. Pharmacodynamics of D-mannose in the prevention of recurrent urinary infections. J Chemother. 2022;34(7):459-64. https://doi.org/10.1080/1120009X.2022.2061184.

35. Toyota S., Fukushi Y., Katoh S. et al. Anti-bacterial defense mechanism of the urinary bladder. Role of mannose in urine. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1989;80(12):1816-23. (In Japanese). https://doi.org/10.5980/ jpnjurol1989.80.1816.

36. De Nunzio C., Bartoletti R., Tubaro A. et al. Role of D-mannose in the prevention of recurrent uncomplicated cystitis: state of the art and future perspectives. Antibiotics. 2021;10(4):373. https://doi.org/10.3390/ antibiotics10040373.

37. Torshin I.Yu., Gromova O.A. Ed. A.G. Chuchalin. Micronutrients against coronaviruses. Yesterday, today, tomorrow. [Mikronutrienty protiv koronavirusov. Vchera, segodnya, zavtra]. Moscow: GEOTAR-Media, 2023. 448 p. (In Russ.).

38. Bernikov A.N., Kupriyanov Yu.A., Stroganov R.V. Lower urinary tract symptoms and COVID-19. [Simptomy nizhnih mochevyvodyashchih putej i COVID-19]. Urologiya. 2021;(5):78-83. (In Russ.). https://doi. org/10.18565/urology.2021.5.78-83.

39. Mitrani-Gold F.S., Raychaudhuri A., Rao S. Systematic review and metaanalysis to estimate the antibacterial treatment effect of nitrofurantoin for a non-inferiority trial in uncomplicated urinary tract infection. J Glob Antimicrob Resist. 2020;22:68-77. https://doi.org/10.10164 jgar.2020.01.027.

40. Agresti A., Caffo B. Simple and effective confidence Intervals for proportions and differences of proportions result from adding two successes and two failures. Am Stat. 2000;54(4):280-8. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G. et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2010;65(9):1862-77. https://doi.org/10.1093/jac/dkq237. Alfaresi M., Hassan K., Alnjadat R.M.H. Single-dose Fosfomycin trometamol versus other antimicrobial regimens for treatment of uncomplicated lower urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis. Open Microbiol J. 2019;13(1):193-9. https://doi.org/10.21 74/1874285801913010193.

43. Kranjcec B., Papes D., Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol. 2014;32(1):79-84. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6.

44. Wagenlehner F., Lorenz H., Ewald O., Gerke P. Why D-mannose may be as efficient as antibiotics in the treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections-preliminary considerations and conclusions from a non-interventional study. Antibiotics. 2022;11(3):314. https://doi. org/10.3390/antibiotics11030314.

45. Kaur R., Kaur R. Symptoms, risk factors, diagnosis and treatment of urinary tract infections. Postgrad Med J. 2021;97(1154):803-12. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-139090.

46. Chiu K., Zhang F., Sutcliffe S. et al. Recurrent urinary tract infection incidence rates decrease in women with cystitis cystica after treatment with D-mannose: a cohort study. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2022;28(3):e62-e65. https://doi.org/10.1097/SPV.0000000000001144.

41

42

0 b

C/3 rift

O

Cfl

G

y

n

ft o

0

I—I

0 g

y a

n a

R

ft p

*

o

a

u

o

riM •

0 n

п:

47. Harmidy K., Tufenkji N., Gruenheid S. Perturbation of host cell cytoskeleton by cranberry proanthocyanidins and their effect on enteric infections. PLoS One. 2011;6(11):e27267. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0027267.

48. Howell A.B., Reed J.D., Krueger C.G. et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry. 2005;66(18):2281-91. https://doi.org/10.1016/j. phytochem.2005.05.022.

49. Parazzini F., Ricci E., Fedele F. et al. Systematic review of the effect of D-mannose with or without other drugs in the treatment of symptoms of urinary tract infections/cystitis (Review). BiomedRep. 2022;17(2):69. https://doi.org/10.3892/br.2022.1552.

50. Fu Z., Liska D., Talan D., Chung M. Cranberry reduces the risk of urinary tract infection recurrence in otherwise healthy women: a systematic review and meta-analysis. JNutr. 2017;147(12):2282-8. https://doi. org/10.3945/jn.117.254961.

51. DE Leo V., Cappelli V., Massaro M.G. et al. Evaluation of the effects of

a natural dietary supplement with cranberry, Noxamicina® and D-mannose in recurrent urinary infections in perimenopausal women. Minerva

Ginecol. 2017;69(4):336-41. (In Italian). https://doi.org/10.23736/S0026-4784.17.04074-6.

52. Xia J.Y., Yang C., Xu D.F. et al. Consumption of cranberry as adjuvant therapy for urinary tract infections in susceptible populations: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. PLoS One. 2021;16(9):e0256992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256992.

53. Raditic D.M. Complementary and integrative therapies for lower urinary tract diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2015;45(4):857-78. https://doi.org/10.1016/jcvsm.2015.02.009.

54. Vicariotto F. Effectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women affected by cystitis: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2014;48 Suppl 1:S96-101. https://doi. org/10.1097/MCG.0000000000000224.

55. Murina F., Vicariotto F., Lubrano C. Efficacy of an orally administered combination of Lactobacillus paracasei LC11, cranberry and D-mannose for the prevention of uncomplicated, recurrent urinary tract infections

in women. Urologia. 2021;88(1):64-68. https://doi. org/10.1177/0391560320957483.

Сведения об авторах:

Громова Ольга Алексеевна - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФГУ «Федеральный исследовательский центр "Информатика и управление"

Российской академии наук», Москва, Россия. E-mail: unesco.gromova@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7663-710X.

Торшин Иван Юрьевич - к.ф-м.н., к.х.н., старший научный сотрудник ФГУ «Федеральный исследовательский центр "Информатика и управление"

Российской академии наук», Москва, Россия. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2659-7998. Scopus Author ID: 7003300274. Author ID: 54104. WOS ID:

C-7683-2018.

About the authors:

Olga A. Gromova - MD, Dr Sci Med, Professor, Leading Researcher, Federal Research Center "Computer Science and Control" RAS, Moscow, Russia. E-mail: unesco.gromova@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7663-710X.

Ivan Yu. Torshin - PhD in Applied Mathematics, PhD in Chemistry, Senior Researcher, Federal Research Center "Computer Science and Control" RAS, Moscow, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2659-7998. Scopus Author ID: 7003300274. Author ID: 54104. WOS ID: C-7683-2018.

J

5 ii О CD T

CD

0

ffl

к s

1 ro ffl о го

-Q ^

о с о s

п: ^

0

1 CD т го i го ГО I Ч CD ü С

CD X

=3 СО

со

го н т о с

сц

о

ю

СП

: ю

У

О СП

о ^

0 Ю CD ^ С Ю ^ СП

1 ^р £

о CD

ГО

ГО О

ГО I

го т

го

^

о

го £

-Q

Ю

ГО

т

>

о с

0

1

*

о

о X

о; s

0

CD

Ш ■

н CD

1

CD

ГО

п: го

I I