CC BY
100
экология и функциональное питание. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. -
М., 1998.
22. Яковлев М. Ю., Аниховская И. А,. и др. Актуальные проблемы общей и частной патологии.
- М., 1993.
23. Якушенко О. С., Абукова В. В. и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Сб.
науч. тр. - Нальчик., 1993. — С. 27 —31.
24. AihaTa M.// Rinsho-Byori. - 1997. - Vol. 45.
- Р. 421—426.
25. Alexa Р., Rychlik I., Nejezchleb A., HamTik ]./ / Vet. Med. Praha. - 1997. - Vol. 42. - Р. 97—100.
26. Cassels F.]., ]атЬое D.L. et al.// J. Ind. Microbiol-iotechnol. - 1997. - Vol. 19. - P. 66—70.
27. Chou C.T., Uksila ]., Toivanen Р.// Clin. Exp. Rheumatol. - 1998. - Vol. 16. - P. 161 — 164.
28. ConedeTa G., Marangon S. et al.// Zentralbl. Veterinarmed. B. - 1997. - Vol. 44. - P. 301—306.
29. Crabbe F.A., Basin H. et al.// Int. Arch. Allergy.
- 1968. - Vol . 34. - P. 362—375.
30. Diebel L.N., Liberati D.M. et al.// J. Surg. Res.
- 1997. - Vol. 69. - P. 178—182.
31.Duchmann R., Neurath M., Marker-Hermann E., Meyer-Zum-Buschenfelde K.H. // Z. Gastroenterol.
- 1997. - Vol. 35. - P. 337—346.
32. Eberlin Therry// Les infections microbiennes. -1997. - T. 1: Agent infectieus./ Ouvrage publie sous la direction de E. Perilleux. Paris: Nathan, 1997. - P. 9—16.
33. Edwards R.A., Schifferli D.M.// Mol. Microbiol.
УДК 616.936.1—092
- 1997. - Vol. 25. - P. 797—809.
34. Elliott S.J., Srinivas S. et al.// Infect. Immun.
- 1998. - Vol. 66. - P. 2040—2051.
35. Hellstrom P., al-Saffar A. et al.// Dig. Dis. Sci.
- 1997. - Vol. 42. - P. 1640—1651.
36. Hicks S., Frankel G. et al.// Infect. Immun. -1998. - Vol. 66. - P. 1570—1578.
37. Johnson J.R., Brown J.J. et al.// J. Inf. Dis. -1998. - Vol. 177. - P. 1120—1124.
38. Kaper J.B., McDaniel Т.К. et al.// Adv. Exp. Med. Biol. - 1997. - Vol. 412. - P. 279—287.
39. Khoo U.Y., Proctor I.E., Macpherson A.J.// J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 3626—3634.
40. Mainil J.G., Jacquemin E. et al.// Can. J. Vet. Res. - 1997. - Vol. 61. - P. 193— 199.
41. McDaniel Т.К., Kaper J.B.// Mol. Microbiol. -1997. - Vol. 23. - P. 399—407.
42. Nandi A., Bhandari R., Uisweswariah S.S.// J. Cell. Biochem. - 1997. - Vol. 66. - P. 500—511.
43. O Boyle C.J., MacFie J. et al.// Gut. - 1998. -Vol. 42. - P. 29—35.
44. Paton A.W., Voss E., Manning P.A., Paton J.C./ / Microb. Pathog. - 1998. - Vol. 24. - P. 57—63.
45. Sandvig K., Garred O., van-Deurs B.// Adv. Exp. Med. Biol. - 1997. - Vol. 412. - P. 225—232.
46. Sarrazin E., Bertschinger H.U.// Vet. Microbiol.
- 1997. - Vol. 52. - P. 133—144.
47. Savkovic S.D., Koutsouris A., Hecht G.// Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. 1160—1167.
48. Schiffrin E.J., Brassart D. et al.// J. Clin. Nutr.
- 1997. - Vol. 66. - P. 515—520.
49. Stoicheva M., Argirova P.// Folia. Med. Plovdiv.
- 1997. - Vol. 39. - P. 87—92.
Поступила 04.05.00.
О ПАТОГЕНЕЗЕ ТРОПИЧЕСКОИ МАЛЯРИИ
А.Ф. Попов, B.C. Мороков , В.П. Чирков
Поликлиника со стационаром при ПОСОЛЬСТВЕ РФ в Гвинейской республике (главврач - А.Ф.Попов), кафедра инфекционных болезней (зав. - проф. В.Х. Фазылов) Казанского государственного медицинского университета
В патогенезе тропической малярии наибольший интерес представляют следующие тесно взаимосвязанные аспекты:
1. Молекулярные механизмы проникновения плазмодиев в клетки хозяина, реализуемые посредством мембранных рецепторов.
2. Патологические феномены, связанные с нарушением состояния эритроцитов (розетинг, цитоадгезия, секвестрация в микроваскулярном русле), также зависящие от активации поверхностных лигандов - адгезивных рецепторов.
3. Действие эндотоксинов (перекисей, лей-котриенов, протеаз), вызывающее нарушения гомеостаза и определяющее поливисцеральную симптоматику тропической малярии.
4. Иммунный ответ хозяина и возникновение аутоиммунных поражений органов.
Сразу после внедрения в кровеносную систему человека при комарином укусе спорозоиты попадают в синусоидальные пространства печени и инфицируют гепатоциты. Внутрипече-ночная фаза характеризуется размножением паразитов с высвобождением тканевых мерозоитов. Она длится около одной недели и соответствует инкубационному периоду. Мерозоиты накапли-
ваются в кровеносном русле и инфицируют эритроциты. При достижении пирогенного порога паразитемии начинается период явных клинических проявлений малярии [4]. Клеточная инвазия связана с наличием на поверхности плазмодиев циркумспорозоитного белка (ЕВА-175), содержащего последовательность аминокислот, получившую название "район II". Рецепторами этого белка на мембране эритроцитов являются гликофорины А и В [5], а на мембране гепатоци-тов - тромбо-спондин и гепарансульфат-проте-огликаны [11]. Инвазию гепатоцитов можно блокировать конкурентным ингибированием клеточных рецепторов липопротеинами и кишечными хиломикронами, проникающими в гепато-цит через эти же рецепторы [28]. Блокирующий эффект можно также получить с помощью мо-ноклональных антител против района II белка ЕВА-175, что открывает перспективу создания эффективной противомалярийной вакцины, действующей на ранней стадии инвазии [15].
Значительная роль в патогенезе тропической малярии отводится адгезии эритроцитов друг с другом и на эндотелии микрососудов. Цитоадге-зия вызвана наличием на поверхности эритро-
цитов лигандов или розетинов, роль которых могут играть низкомолекулярные пептиды (2238 КДА), фиксированные на мембране инфицированных эритроцитов на стадии трофозоитов-шизонтов [8, 17, 26]. Одним из таких белков является P.F.E. ЕМР 1 (pi. Falciparum erythrocyte membrane protein) [26]. Адгезия эритроцитов на клетках эндотелия индуцируется несколькими факторами. Недавние исследования показали, что хондроитин сульфат А (ХСА), присутствующий в эндотелиальных клетках плаценты, мозга, легких и почек, служит цитоадгезивным рецептором для инфицированных эритроцитов. Добавление in vivo растворимого ХСА или хондро-итиназы АВС устраняет цитоадгезию [20]. Другой цитоадгезивный рецептор CD36 способствует образованию на мембранах инфицированных эритроцитов особых шиповидных выростов "кно-бов", посредством которых эритроциты прилипают к стенке сосудов [21]. Кнобы несут на себе положительный заряд -— 50 мВ, в то время как сама мембрана эритроцита заряжена отрицательно. Поскольку поверхность эндотелиоцитов заряжена также отрицательно, происходит электростатическое притяжение [25]. Прилипание эритроцитов к эндотелию образует секвестры, нарушающие кровообращение в микроцирку-ляторном русле. Секвестрация в сосудах головного мозга рассматривается как одна из главных причин церебральной малярии [5, 13]. В активации адгезивных свойств эндотелия участвуют также цитокинины типа ТНФ (туморнекротизи-рующий фактор), Il-2, 11-6 [13]. Несмотря на то что кноб-индуцирующий рецептор CD36 широко представлен на эндотелии микрососудов, его экспрессия не всегда одинакова, что определяет выраженность секвестрации и тяжесть заболевания [9]. Кроме того, показано, что штаммы плазмодиум фальципарум отличаются по сродству к адгезивным рецепторам [9].
Действие эндотоксинов проявляется на эрит-роцитарной стадии малярии. Первоначально явления интоксикации и лихорадку связывали с выходом в кровоток экзогенных пирогенов в виде паразитарных метаболитов и продуктов гемолиза. Последующие исследования показали важность эндогенных процессов, включающих нарушения различных сторон гомеостаза, циркуляции и висцеральные расстройства [1, 7]. Важную роль в патогенезе тропической малярии отводят генерализованной неспецифической воспалительной реакции с активацией гуморальных (калликре-ин-кининовая система) и клеточных (моноци-тарно-макрофагальных) элементов [24, 30]. Экзогенные пирогены паразитарной природы рассматриваются в основном как активаторы воспалительной реакции, хотя не исключается и их прямое повреждающее действие [7, 22], в частности, на сосудистую стенку [1]. Поражение сосудов, приводящее к увеличению проницаемости стенки капилляров и венул паренхиматозных органов, играет значительную роль в патогенезе тропической малярии. Оно вызвано в основном повреждающим действием эндогенных токсинов-медиаторов воспаления [1, 10]. Наиболее активны в этом отношении продукты перекис-
ного окисления и протеазы, выделяемые грану-лоцитами. Эндотелиальные клетки синтезируют простациклин, который препятствует адгезии гра-нулоцитов, тем самым защищая сосудистую стенку [34]. Недостаточность этого защитного механизма приводит к стойкому повреждению сосудистой стенки, что обусловливает тяжелое течение малярии.
Важным повреждающим фактором является гипоксия, вызванная недостаточной кислородно-транспортной функцией зараженных эритроцитов. Как известно, наименее устойчива к гипоксии ткань мозга, что играет важную роль в гене-зе церебральной малярии [31]. В происхождении малярийной комы обсуждается роль ТНФ, который активирует нитроксидсинтазу и вызывает высвобождение оксида азота [12].
Кома при церебральной малярии наблюдается главным образом на двух стадиях развития плазмодия: поздних трофозоитов (Т-кома) и разрыва зрелых шизонтов (И-кома). Т-кома более опасна, так как сопровождается тяжелыми поражениями печени и почек, выраженной анемией и частыми вторичными инфекциями [23]. Значительные нарушения наблюдаются в свертывающей системе крови. Показано развитие при тяжелой тропической малярии синдрома ДВС [3], довольно часто наблюдаются тромбоцитопения [14] и гипофибриногенемия, связанная с ухудшением белоксинтетической функции печени и утилизации фибрина в процессе внутрисосудис-того свертывания [4]. Одним из звеньев патогенеза тропической малярии является гипогликемия, зависящая от двух факторов - повышенной активности инсулярного аппарата поджелудочной железы и активации гликолитического пути энергопродукции в тканях хозяина и в плазмодиях [2, 4].
В патогенезе тропической малярии значительную роль играют иммунологические процессы. Иммунологические аспекты заболевания изучаются весьма активно с точки зрения как патогенеза малярии, так и с целью создания вакцин. Иммунный ответ на внедрение в организм плазмодиев формируется параллельно с развертыванием неспецифического воспалительного процесса [1, 30]. Уже на ранней внутрипеченочной стадии инвазии наблюдается активация лимфоцитов Т-классов С04+ и С08+ [33]. Эти данные противоречат представлениям о том, что специфический иммунный ответ проявляется только к концу первой недели заболевания [4, 27]. В сыворотке больных тропической малярией обнаруживаются антирозеточные и антиагглютинирующие антитела, повышение титра которых сопровождается улучшением состояния больных [17]. Однако иммунитет к тропической малярии является нестерильным и быстро убывает после перенесенной инфекции [6]. Иммунный ответ со стороны хозяина затруднен значительным антигенным разнообразием плазмодиев [16, 18] и высокой лабильностью их антигенных детерминантов [29]. Модификация поверхностных антигенов позволяет плазмодиям избегать иммунного ответа [32], в результате чего паразитемия может растянуться на месяцы и годы. Волны па-
разитемии совпадают с экспрессиеИ видоизмененных поверхностных антигенов [32]. Нарушения иммyнopeгyляции, своИственные тропичес-коИ малярии, определяют частое развитие поражениИ иммyнoпaтoлoгичeскoИ природы [5]. Ауто-иммунныИ механизм традиционно приписывают гемолизу и гемоглобинуриИноИ лихорадке [34], а также почечному синдрому при тропи-ческоИ малярии [4, 20]. Показано патогенети-
ческое значение циркулирующих иммунных комплексов, образующихся за счет избыточного накопления поликлональных антител [19], а также многочисленных паразитарных и аутоантигенов. Нарастание титра циркулирующих иммунных комплексов способствует снижению содержания комплемента и создает условия для их депонирования на сосудах микроциркуляторного русла, нарушающего состояние эндотелия [4, 8, 21].
Патогенез тропическоИ малярии отражает сложное взаимодеИствие организмов паразита и хозяина. ПатологическиИ процесс протекает в условиях генерализованноИ воспалительноИ реакции с широким вовлечением клеточных элементов, медиаторов воспаления и эндотоксинов. Возбудитель тропическоИ малярии отличается выраженноИ способностью к молекулярноИ мимикрии и высокоИ антигенноИ лабильностью, что ограничивает возможности эффективного иммунного ответа со стороны хозяина и объясняет устоИчивость паразитемии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ефимов Л.Л. Состояние центральноИ гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции у больных маляриеИ: Автореф. дисс.... канд.
мед. наук. - М., 1993.
2. Ишков Ю.В. Особенности клиники и лечения тропическоИ малярии у людеИ молодого возраста с упадком питания.: Автореф. дисс.......канд.
мед. наук. - Л., 1995.
3. Лобан K.M., Полозок Е.С. Малярия. - М., 1995.
4. Озерецкоеская H.H.// Мед. паразитол. - 1988. -№ 5. - С. 3—9.
5. Озерецкоеская H.H.// Мед. паразитол. - 1991.
- № 4. - С. 3—б.
6. Сергеев В.П., Лучшее B.H., Бронштейн A.M.// Эпидем. и инфекц. болезни. - 199б. - № 2. - С. 43—4б.
7. Филиппов A.M. Паразитологические и иммунологические параллели у больных тропическоИ маляриеИ: Àâôî ôâô. âèfm. ... êài ä. i aä. í àôê. -
М., 1994.
8. Barragan A., Weis et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 199б. - P. 173.
9. Broun K.N. et al./j Clin. Immun. Allergy. - 1989.
- Vol. б. - P. 227—249.
10. Clark I.A., Chaudri G.// Brit. Journ. Haemat. - 1988. - Vol. 70. - P. 99—103.
11. Clark I.A.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 69.
12. Chobli M, Fargier J.J., Dieng P.N. et al.// Med. Digest. - 1994. - Vol. 20. - P. 18—20.
13. Corbett C.E.P. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 193.
14. Essiert E. Et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 198.
15. Fang Jun et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 350.
16. Farnet A., Snaunou G.G., Booth I. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. -1996. - P. 175.
17. Fernandez V., Wahlgren M.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. -P. 175.
18. Ferreiran N.H. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 185.
19. Gilles H.M. Vade-mecum pour la prise en charge du paludisme grave et complique. - Geneve,
1991. - P. 178—182.
20. Jarg Guisi Bruno// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 69.
21. Nasamichi A. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 69.
22. Nats Vahlgren et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 69.
23. Neuton C. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 69.
24. Nussenzweig V.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 205.
25. Popov A.F., Tchirkov V.P., Nikiforov N.D. et al./ / Guinee. Med. Conakry. - 1996. - Vol. 13. - P. 3—5.
26. Popov A.F., Tchirkov V.P., Barcoun S.P. et al./ / Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 190.
27. Same-Eclbo A. et al.// Paludisme XVII Conf. Technique de L' O.C.E.A.C. - Jaounde, 1994. - P. 20.
28. Severe and complicated malaria, 2-e edition/ Warrel D.A. Molyneux M.E., Beales P.F.// Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1990. - Vol. 84. - P. 17.
29. Sim B.K.L., Liang H.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 74.
30. Sinnis P. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 74.
31. Stah B.H., Amot D.E.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 327.
32. Touze J.E., Gras C.// Med. Digest. - 1994. -Vol. 20. - P. 14—16.
33. Wellems T.E.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 28.
34. Zawala F. et al.// Abs. XIV Int. Cong. Trop. Med. Malaria. - Nagasaki, Japan. - 1996. - P. 22.
nocTynHAa 15.06.98.
