CC BY
86
о вопросы офтальмофармакологии
УДК #######
о механизме действия фиксированной комбинации г?н™
латанопроста и тимолола
© А. В. Золотарев, Е. В. Карлова
Самарский государственный медицинский университет
Самарская клиническая офтальмологическая больница им. Т. И. Ерошевского
ф Фиксированная комбинация латанопроста и тимолола является эффективным средством терапии глаукомы, характеризующимся более сильным и длительным действием составляющих по сравнению с монотерапией, а также уменьшением выраженности их побочного действия. Проведенные исследования дренажной системы глаза и увеосклерального оттока позволяют объяснить указанные свойства за счет уникального взаимоусиливающего действия латанопроста и тимолола. При этом не только возрастает эффективность, но и повышается безопасность лечения, что позволяет считать сочетание компонентов данной комбинации оптимальным.
ф Ключевые слова: фиксированная комбинация; механизм действия; латанопрост; тимолол, ксалаком; дренажная система; увеосклеральный отток.
Фиксированная комбинация латанопроста и тимолола (ксалаком) является на сегодняшний день одним из самых мощных терапевтических средств для лечения глаукомы. Так, мета-анализ результатов 24-часовых измерений внутриглазного давления для оценки эффективности противоглаукомных средств у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой,эксфолиативной глаукомой и офтальмо-гипертензией, выполненный Stewart с соавторами, показал, что фиксированная комбинация латано-прост/тимолол при вечернем закапывании снижает внутриглазное давление в среднем на 33 %. Это наилучший результат по сравнению с монотерапией травопростом, латанопростом, бримонидином, ти-мололом, дорзоламидом, а также с использованием фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол [10]. Что касается различий в гипотензивном эффекте фиксированной и нефиксированной комбинации аналога простагландина и тимолола, то есть данные как об их одинаковой эффективности [5], так и о небольшом преимуществе свободной комбинации [12]. Однако преимущества однократного закапывания, лучшая переносимость и, как следствие, лучший комплайнс могут существенно улучшить результаты лечения, что пока не было учтено в специализированных исследованиях. Высокую эффективность ксалакома также характеризует закрепившаяся за ним известность в качестве альтер-натитивы хирургическому лечению. Действительно, переход к лечению с использованием фиксированной комбинации позволяет некоторым пациентам избежать гипотензивного хирургического вмешательства.
Исследования показали, что ксалаком обладает рядом интересных свойств. Так, при применении ксалакома 1 раз в сутки наблюдается увеличение концентрации кислоты латанопроста в водянистой влаге передней камеры глаза в 2 раза (по сравнению с монотерапией ксалатаном 1 раз в сутки) через 1 —4 часа после закапывания [4]. Кроме того, после инсталляции ксалакома высокая концентрация кислоты лата-нопроста в водянистой влаге сохраняется дольше по сравнению с ксалатаном [4]. Данный факт может быть объяснен только синергизмом компонентов фиксированной комбинации, поскольку концентрация лата-нопроста в обоих препаратах, принимавших участие в исследовании, одинакова. В связи с этим интересно отметить, что не все фиксированные комбинации построены на таком принципе. Так, пилокарпин в составе фиксированной комбинации пилокарпин/тимолол используется в увеличенной концентрации по сравнению с нефиксированной комбинацией [11].
Тимолол в составе ксалакома используется только один раз в сутки (Ксалаком, Инструкция по применению). В то время как монотерапия подразумевает закапывание бета-блокатора дважды в сутки. Несмотря на то, что в начале применения тимолола в качестве гипотензивной терапии глаукомы представлялись данные о его эффективности при инстилля-ции один раз в сутки [13], в настоящее время тимолол применяется два раза в сутки как в виде монотерапии, так и в составе свободной комбинации с латано-простом или дорзоламидом, а также фиксированной комбинации с дорзоламидом [8, 10]. Сказанное подтверждает тезис о значимом синергическом действии компонентов ксалакома.
Также интерес представляет описанное Diestelhorst и Larsson уменьшение выраженности как местных, так и системных побочных эффектов тимолола и латанопроста в составе фиксированной комбинации по сравнению со свободной комбинацией [6]. Все приведенные выше факты могут быть объяснены с позиций полученных нами данных о дренажной системе глаза.
В серии экспериментов с использованием изолированных донорских глаз мы изучали топографию трабекулярного аппарата, а также строение и объемные возможности увеосклерального пути оттока [1, 2]. Микроанатомическая препаровка на основе естественного разделения тканей по ходу волокон позволила выделить четыре слоя трабекулярной сети, значительно отличающихся друг от друга по строению и по отношению к окружающим структурам переднего отрезка глаза. Различия были столь явными, что авторами была предложена концепция строения трабекулярного аппарата, в соответствие с которой он состоит из корнео-склерального, склеро-увеального, увеального и иридального слоев [1]. Оказалось, что увеальные слои (II и III) не только составляют основной объем трабекулярной сети, но и являются непосредственным продолжением сухожилий цилиарной мышцы. Причем если во II слое четко выявлялись волокна, связывающие пучки мышцы со склеральной шпорой и проходящие сквозь шпору в трабекулы, то в III слое пучки радиальной порции ци-лиарной мышцы, веерообразно расходящиеся кзади, переходили непосредственно в трабекулы. Таким образом, большая часть трабекул является продолжением пучков цилиарной мышцы в направлении кольца Швальбе и глубоких слоев стромы роговицы, а интертрабекулярные щели своим непосредственным продолжением имеют пространства между волокнами цилиарной мышцы.
Тесная связь трабекул увеальных слоев трабекулярной сети с волокнами цилиарной мышцы натолкнула нас на мысль о возможности участия трабекулярного аппарата в осуществлении увеоскле-рального оттока. Исследования на эту тему проводились преимущественно на глазах приматов. Так, в Lütjen-Drecoll с соавторами на глазах макак вводили краситель в переднюю камеру, и затем исследовали микропрепараты. Авторы показали, что пространства между волокнами цилиарной мышцы отделяются от передней камеры лишь «увеальной трабекулярной сетью» или «цилиарной трабекулой», имеющей структуру, принципиально сходную с трабекулярным аппаратом [9]. Поскольку на своих препаратах авторы данного исследования не получили окрашивания этой сети и пространств между волокнами цилиарной мышцы красителем, введенным в переднюю камеру,
то был сделан вывод о возможности функционирования этого «входа» только в живых глазах.
Таким образом, увеосклеральный отток, возможно, представляет собой напрвленный ток жидкости достаточного объема. Морфологические исследования позволяют думать о возможном участии в нем трабекулярной сети, по крайней мере, ее увеальных слоев, являющихся непосредственным продолжением волокон цилиарной мышцы. Для изучения путей оттока большинством исследователей применялись красители, в частности, хорошо себя зарекомендовала суспензия туши, частицы которой проникают из передней камеры в супрацилиарное пространство. В работе использовались аутопсированные донорские глаза без признаков офтальмопатологии в течение суток с момента забора. Возраст доноров составил от 21 до 37 лет. Для моделирования движения жидкости по путям оттока мы использовали перфузионную систему с силиконовым катетером. Катетер вводился в переднюю камеру глаза через тоннельный разрез роговицы шириной 2,8 мм. Перфузионная среда представляла собой 5 % суспензию черной туши в сбалансированном солевом растворе. Давление в системе поддерживалось на уровне 30 мм рт. ст. После того, как была налажена перфузия, производился короткий линейный надрез склеры произвольного направления в проекции цилиарного тела. Наиболее глубокие слои склеры рассекались под визуальным контролем на максимальном увеличении микроскопа так, что подлежащие структуры оставались неповрежденными. Как только было вскрыто супрахориоидальное пространство, в разрез выделилось небольшое количество прозрачной жидкости. Затем началось выбухание в разрез склеры глубжележащих оболочек в виде тонкостенного пузырька. Сквозь его стенку на фоне отдельных волокон хорошо просматривалась жидкость. По-видимому, эта жидкость находилась внутри цилиарной мышцы и просматривалась сквозь ее наружные волокна. «Пузырь» был вскрыт точечным надрезом при помощи ножниц. Перфузия передней камеры продолжалась. Из разреза цилиарной мышцы вначале выделилась прозрачная жидкость в виде небольшой капли. А затем стали одна за другой собираться крупные капли окрашенной жидкости. Причем скорость их образования постоянно возрастала и в конце концов жидкость стала выделяться сплошным потоком. Все описанное заняло не более 10 секунд. Затем перфузия была остановлена, катетер из передней камеры удален. Следующим этапом являлась микроанатомическая препаровка, включавшая в себя вскрытие передней камеры и удаление склеры для визуализации прокрашенных структур. После этого глаз фиксировался в растворе формалина
и готовились стандартные меридианальные срезы дренажной зоны и цилиарной мышцы для демонстрации распределения туши — визуализации путей оттока в соответствие с применявшейся ранее методикой. При этом использовали стандартную окраску гематоксилин-эозин. В ходе микроанатомической препаровки была вскрыта передняя камера, удалена склеры и обнажена поверхность цилиарного тела. Трабекулярная сеть была интенсивно прокрашена тушью. Прилежащая часть цилиарной мышцы также содержала тушь в виде множественных штрихов ме-ридианального направления. Строма радужки, в том числе ее корень, и десцеметова оболочка не были прокрашены. На меридианальных срезах (окраска гематоксилин-эозин) получена картина распространения частиц туши. Тушь, поступавшая из передней камеры глаза, обнаружена в трабекулярном аппарате, шлеммовом канале, пространствах между волокнами цилиарной мышцы. Частицы туши в небольшом количестве обнаружены также в коллекторных канальцах. Ни десцеметова оболочка, ни корень радужки частиц туши не содержали. Наиболее интенсивное скопление частиц красителя отмечено в области юкста-каналикулярного слоя внутренней стенки шлеммова канала. Это полностью соответствует направлению движения туши из передней камеры через трабекулы по синусному пути оттока в шлеммов канал. В трабекулярной сети частицы туши преимущественно расположены в склеро-увеальном и увеальном слоях. Причем в склеро-увеальном слое частицы образуют скопление в зоне, прилежащей к склеральной шпоре, не распространяясь далее в сторону цилиарной мышцы. Что же касается увеально-го слоя, то здесь частицы туши располагаются в виде непрерывной дорожки, уходящей в цилиарную мышцу, где их расположение становится разрозненным.
Таким образом, распределение частиц туши, показанное в ходе микроанатомической препаровки и гистологического исследования, соответствует двум направлениям движения окрашенной жидкости. Одна ее часть из передней камеры поступала через трабе-кулярную сеть в шлемов канал, т. е. двигалась по синусному пути оттока. Вторая часть, распространяясь вдоль увеальных слоев трабекулярной сети, поступала в цилиарную мышцу, т. е. двигалась по увеоскле-ральному пути. Причем если распространение туши из передней камеры в пространства между волокнами цилиарной мышцы в склеро-увеальном слое прерывалось входящей в его состав склеральной шпорой, то увеальный слой содержал частички туши в виде непрерывной дорожки на всем протяжении.
Таким образом, трабекулярная сеть глаза человека состоит их четырех различных слоев: корнео-склерального, склеро-увеального, увеального и ири-
дального [1]. Эти слои значительно отличаются друг от друга по своей архитектонике, по характерной связи с прилежащими элементами дренажной зоны глаза и по своим биомеханическим свойствам. Основной объем трабекулярной ткани составляют увеаль-ные слои (склеро-увеальный и увеальный), которые по сути являются продолжением волокон цилиарной мышцы в направлении кольца Швальбе и глубоких слоев стромы роговицы. Очевидно, что интертрабе-кулярные щели в этих слоях своим непосредственным продолжением имеют пространства между волокнами цилиарной мышцы. Это объясняет возможность осуществления непрерывного тока жидкости из передней камеры глаза в полости между волокнами цилиарной мышцы. Уточним, что под интертрабекулярными щелями понимаются пространства между пластами тра-бекул щелевидной формы. Интратрабекулярные же пространства образованы отверстиями в самих тра-бекулах, позволяющими пропускать жидкость сквозь слои трабекул в шлемов канал.
Распределение частиц туши в слоях трабеку-лярной сети также указывает на участие увеальных слоев (II и III слои трабекулярного аппарата) в проведении жидкости по увеосклеральному пути оттока. Однако склеро-увеальный слой содержит препятствие для свободного рспространения жидкости в пространства между волокнами цилиарной мышцы. Им является склеральная шпора, разделяющая цилиарную мышцу и трабекулу в данном слое трабекулярной сети. Поэтому основную роль в осуществлении увеосклерального оттока, по-видимому, играет увеальный слой трабекулярного аппарата, в котором жидкость по интертрабекулярным щелям свободно поступает в пространства между волокнами цили-арной мышцы, не встречая на своем пути никакой преграды. Возможность существования такого пути подтверждается еще и тем, что в ходе экспериментов не было получено убедительных данных об участии других структур, в частности стромы и корня радужки, десцеметовой оболочки и стромы роговицы в увеосклеральном оттоке. И если наши предположения верны, то можно говорить об одной высокоспециализированной структуре (трабекулярной сети), которая благодаря своей уникальной архитектонике может пропускать жидкость в двух взаимноперпен-дикулярных направлениях. Это позволяет сделать сложная система пространств различной конфигурации и объема. В этом случае более уместно было бы говорить не о двух различных путях оттока, каковыми считались трабекулярный и увеальный, а о двух ветвях единого в начале трабекуляного оттока, который продолжается в синусный и увеальный. При этом синусный отток может быть обозначен как транстра-бекулярный, поскольку осуществляется через слои
трабекул по интратрабекулярным пространствам. А увеальный отток может считаться паратрабеку-лярным, т. к. проходит вдоль пластов трабекул по интертрабекулярным щелям.
Возвращаясь к механизму действия ксалакома, можно отметить, что двумя основными направлениями воздействия его составляющие являются снижении продукции водянистой влаги (за счет действия тимолола) и усиление увеосклерального компонента оттока (в результате ремоделирования экстрацел-люлярного матрикса преимущественно в цилиарной мышце под действием латанопроста). Уменьшение скорости циркуляции внутриглазной жидкости (являющееся неизбежным следствием снижения ее продукции) приводит к тому, что замедляется вымывание латанопроста из его основной рабочей зоны — трабекулярного аппарата и цилиарной мышцы. А перераспределение оттока водяной жидкости в пользу увеосклерального компонента дополнительно способствует накоплению латанопроста в цилиарном теле. Эти два фактора объясняют, почему концентрация латанопроста выше при инстилляции ксалакома по сравнению с ксалатаном и держится дольше.
Что же касается тимолола, то он в составе внутриглазной жидкости также перенаправляется в ци-лиарное тело, что, по-видимому позволяет препарату продолжать действовать в своей основной точке приложения вместо альтернативы быть выведенным из глаза преимущественно по синусному пути. Возникновение подобного «депо» на наш взгляд может объяснять отсутствие необходимости во второй инстилляции тимолола. Описанное перераспределение оттока жидкости в пользу увеличения увеосклераль-ного компонента оттока на фоне уменьшения продукции внутриглазной влаги приводит к уменьшению роли синусного оттока. Именно это обстоятельство, по нашему мнению, способствует более медленному выведению содержащихся во внутриглазной жидкости веществ в системный кровоток, поскольку синусный путь является самым коротким и быстрым в этом смысле. Это может объяснять снижение выраженности побочных эффектов обоих компонентов, а также отсутствие необходимости повышения концентрации составляющих.
Таким образом, латанопрост и тимолол являются оптимальными составляющими фиксированной комбинации (ксалаком), позволяющей повысить безопасность и эффективность медикаментозного лечения глаукомы за счет уникального взаимодополняющего действия ее компонентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Золотарев А. В. Микрохирургическая анатомия дренажной системы глаза. — Самара, 2009. — 72 с.
2. Золотарев А. В., Карлова Е. В., Николаева Г. А. Участие различных слоев трабекулярного аппарата в осуществлении увеосклерального оттока с учетом их морфологических и топографических особенностей // Глаукома. — 2009. — № 1. — С. 7-11.
3. Bucci M. G. Intraocular pressure-lowering effects of latanoprost monotherapy versus latanoprost or pilocarpine in combination with timolol: a randomized, observer-masked multicenter study in patients with open-angle glaucoma. Italian Latanoprost Study Group // Journal of Glaucoma. — 1999. — Vol. 8, № 1. — P. 24-30.
4. Calissendorff B., Sjoquist B., Hogberg G., Grunge-Lowerud A. Bioavailability in the human eye of a fixed combination of latanoprost and timolol compared to monotherapy // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. — 2002. — Vol. 18, № 2. — P. 127-131.
5. Cox J. A., Mollan S. P., Bankart J., Robinson R. Efficacy of anti-glaucoma fixed combination therapy versus unfixed components in reducing intraocular pressure: a systematic review // British Journal of Ophthalmology. — 2008. — Vol. 92, № 6. — P. 729-734.
6. Diestelhorst M., Larsson L. I. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components // Ophthalmology. — 2006. — Vol. 113, № 1. — Р. 70-76.
7. Diestelhorst M., Nordmann J. P., Toris C. B. Combined therapy of pilocarpine or latanoprost with timolol versus latanoprost monotherapy // Survey of Ophthalmology. — 2002.—Vol. 47, № 1. — P. S155-S161.
8. Higginbotham E. J., Feldman R., Stiles M., Dubiner H. Latanoprost and Timolol Combination Therapy vs Monotherapy: One-Year Randomized Trial // Archives of Ophthalmology. — 2002. — Vol. 120, № 7. — P. 915-922.
9. Lutjen-DrecollE., SchenholmM., Tamm E., TengbladM. Visualization of hyaluronic acid in the anterior segment of rabbit and monkes eyes // Experimental Eye Research. — 1990. — Vol. 51. — P. 55-63.
10. Stewart W. C., Konstas A. G. P., Nelson L. A, Kruft B. Meta-analysis of 24-Hour Intraocular Pressure Studies Evaluating the Efficacy of Glaucoma Medicines // Ophthalmology. — 2008. — Vol. 115, № 7. — P. 1117-1122.
11. Sturm A., Vogel R., Binkowitz B. The Timolol-Pilocarpine Clinical Study Groups. A Fixed Combination of Timolol and Pilocarpine: Double-Masked Comparisons with Timolol and with Pilocarpine // Journal of Glaucoma. — 1992. — Vol. 1, № 1. — P. 7-13.
12. Weber C. A. B., Beckers H. J. M., Zeegers M. P. The intraocular pressure-lowering effect of prostaglandin analogs combined with topical B-blocker therapy // Ophthalmology. — 2010. — Vol. 117, № 11. — P. 2067-2074.
13. Zimmerman T. J., Kaufman H. E. Timolol: dose response and duration of action // Archives of Ophthalmology. — 1977. — Vol. 95, № 4. — P. 605-607.
ABOUT THE MECHANISM OF ACTION OF THE FIXED COMBINATION OF LATANOPROST AND TIMOLOL
Zolotaryov A. V., Karlova E. V.
G Summary. The fixed combination of latanoprost
and timolol is an effective medication in glaucoma
treatment, which is characterized by more potent and long action of its compounds in comparison to monotherapy, as well as by decrease of their adverse events. Carried out investigations of ocular drainage system and of uveoscleral outflow allow explaining these properties by the unique synergistic action of latanoprost and timolol. At that, there is an increase not only in the treatment efficacy, but in its safety as well. It allows considering the compound combination in this medication as an optimal one.
G Key words: fixed combination; mechanism of action; latanoprost; timolol; xalacom; drainage system; uveoscleral outflow.
Сведения об авторах:
Золотарев Андрей Владимирович — д. м. н. директор НИИ Глазных болезней Самарского государственного медицинского университета, главный офтальмолог Министерства здравоохранения Самарской области, главный врач Самарской клинической офтальмологической больницы им. Т. И. Ерошевского. 443068, г. Самара, ул. Ново-Садовая, 158 E-mail: karlova@inbox.ru.
Карлова Елена Владимировна — к. м. н., заведующая лабораторией патологии гидродинамики и аккомодации НИИ Глазных болезней Самарского государственного медицинского университета, заведующая глаукомным отделением Самарской клинической офтальмологической больницы им. Т. И. Ерошевского. 443068, г. Самара, ул. Ново-Садовая, 158. E-mail: karlova@inbox.ru.
Zolotaryov Andrey Vladimirovich — Doctor of medical sciences. Director of scientific research institute of Eye illnesses of the Samara state medical university, the main ophthalmologist of Ministry of Health of the Samara region, the head physician of the Samara clinical ophthalmologic hospital of T. I. Eroshevsky. 443068, Samara, street New-garden, 158. E-mail: karlova@inbox.ru.
Karlova Elena Vladimirovna — Candidate of medical scienc-esManaging laboratory of a pathology of hydrodynamics and accommodation of scientific research institute of Eye illnesses of the Samara state medical university, managing raayKOMHbm branch of the Samara clinical ophthalmologic hospital of T. I. Eroshevsky. 443068, Samara, street New-garden, 158. E-mail: karlova@ inbox.ru.
