CC BY
24
ЛИТЕРАТУРА
1.Meyers C., Abbruzzese J. Cognitive functioning in cancer patients: effect of previous treatment. - Neurology, 1992, v.42, p.434-436;
2.Meyers C., Scheibel R., Forman A. Persistent neurotoxicity of sys-temically administered interferon-alpha. - Neurology, 1991, v.41, p.672-676; 3.Subcortical dementia. Ed.I.Cummings. Oxford: Oxford University Press, 1990; 4.Fontaine R., Breton G., Dery R. et al. Temporal lobe abnormalities in panic disorder: an MRl study. - Biol. Psychiatry, 1990, v.27, p.304-310; 5.Dafny N., Zielinnski M., Reyes-Vasquez C. Alterations of morphine withdrawal to naloxone by interferon. - Neuropeptides, 1983, v.3, p.453-463; 6.Ho B., Huo I., Lu J. et al. Opioid-dopaminergic mechanisms in the potentiation of d-amphetamine discrimination by interferon-a. - Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, v.42, p.57-60. 7.Meyers C. Assessment of interferon-induced neurological toxicities and their management. - In: Interferons and cytokines. Ed/P. Ligas. London, 1995, p.24-27.
SUMMARY
neuropsychological toxicity of intereferon-alpha and its management E.Berman, N.Kravtchouk
Authors observed and psychologically tested 71 patients with chronic myeloid leukaemia and non-Hogkins lymphoma underwent durant therapy with interferon-alpha (roferon-A). The results of the investigation demonstrated more than half of patients observed on this treatment develop changes in memory function, motor coordination, frontal lobe function and mood. It is emphasized neurobehavioural complications of IFN therapy, although often subtle, may have a significant impact on psychosocial and occupational functioning.
Поступила 12.03.2003
ПИСЬМА РЕДАКТОРУ
О механизмах цитопротективного действия желчных кислот
Э. Диенстаг, H. И. Гончарова
Департамент биоорганической химии и фармакологии
университета Оулу, Финляндия
Concerning cytoprotective action mechanisms of bile acids
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) много лет успешно используется в клинической практике в качестве желчегонного средства. В конце 90-х гг. было показано, что другая гидрофильная желчная кислота - тауроурсодезоксихолевая кислота (ТУДХК), отличающаяся от УДХК по ряду физико-химических свойств и обладающая более выраженной метаболической активностью, может стать более эффективным средством для лечения патологии печени, сопровождающейся холестатическим синдромом (A.Crosignani et al., 1998).
Нами было осуществлено сравнение in vitro в первичной культуре гепатоцитов крыс характера цитопротективного действия УДХК и ТУДХК в отношение гепатоцитов и их влияния на пролиферацию этих клеток и процессы их гибели. При этом, учитывая, что альтерация гепатоцитов при холестазе, в значительной степени, связана с накоплением гидрофобной гликохенодезоксихо-левой кислоты (ГХДХК), в качестве агента, повреждающего гепатоциты была использована именно ГХДХК (Sigma Chemical Co., США).
Гепатоциты суспендировали (1 млн клеток в мл) в забуференной среде 13РМ1-1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка и 100 мкг/мл нетромицина. Интенсивность цитолиза гепатоцитов оценивали на основании повышения активности в инкубационной среде аланинами-нотрансферазы, определяемой кинетическим методом. Интенсивность пролиферации гепато-цитов оценивали исходя из интенсивности биосинтеза ДНК, определяемую радиометрическим методом, используя в качестве метки Нз-тимидин. Количество ДНК определяли флуорометрически после окрашивания, используя в качестве стандарта ДНК тимуса теленка. Определение апоп-тоза осуществляли морфологически, путем микроскопического выявления фрагментации ядра или конденсации хроматина. Количество клеток в апоптозе выражали как процент от 500 просмотренных клеток. Некроз выявляли путем окраски гепатоцитов пропидиум йодидом, а количество некротизированных клеток подсчитывали с помощью флюоресцентного микроскопа.
Нами было показано, что ГХДХК в кон-
центрациях 100-500 мкг/мл снижает интенсивность синтеза ДНК в гепатоцитах, тормозит их пролиферацию и вызывает их гибель в зависимости от дозы, индуцируя апоптоз или некроз ге-патоцитов. Так, в концентрации 500 мкг/мл ГХДХК повышала долю апоптотических клеток, примерно в 30 раз (в контроле эта величина составляла 0,73%). В то же время, УДХК и ТУДХК в этом интервале доз сами по себе не оказывали стимулирующего влияния на пролиферацию, но в то же время не вызывали апоптоз или некроз гепа-тоцитов.
Можно предположить, что механизм повреждения гепатоцитов при холестазе зависит от концентрации желчных кислот в ткани печени: при низких концентрациях происходит активация апоптоза, при высоких дозах - индукция их некроза. Основываясь на данных дитературы, можно полагать, что альтерация гепатоцитов может быть обусловлена прямым цитотоксическим (де-тергентным) действием гидрофобных желчных кислот на их мембраны. Возможны и иные механизмы: изменение концентрации катионов магния и кальция, повышение перекисного окисления липидов и др.
При добавлении в суспензию гепатоцитов комбинации ГХДХК и одной из гидрофильных желчных кислот в различных дозовых соотношениях оказалось, что и УДХК и, в большей степени,
ТУДХК стимулировали пролиферацию гепатоци-тов, интенсивность которой были снижена под действием ГХДХК. При этом, описанный эффект у ТУДХК был несколько более выраженным, чем у УДХК и носил дозозависимый характер.
Аналогичный характер носило влияние этих желчных кислот на апоптоз и некроз, вызванный ГХДХК: они проявили способность снижать процент апоптотических клеток. При этом, антиапоп-тотический эффект ТУДХК был выражен сильнее, чем у УДХК. Кроме того, в комбинации с ГХДХК обе желчные кислоты снижали частоту некроти-зации гепатоцитов. При этом, ТУДХК проявила выраженное, а УДХК лишь умеренное антинекро-зогенное действие.
Поскольку, механизм активации апоптоза под действием желчных кислот ясен не до конца, можно лишь предположить, что он каким-то образом связан либо с активацией проапоптоти-ческих, либо с подавлением антиапоптотических генов.
В заключение отметим, что большая терапевтическая эффективность ТУДХК при терапии патологии печени, скорее всего, связана с большей гидрофильностью ее конъюгатов, более выраженным снижением в желчи гидрофобных желчных кислот в общем пуле и снижением уровня ее метаболического превращения в гидрофобные метаболиты.
