CC BY
258
медицинскии
совет-« »4 2009
О.Н.МИНУШКИН, д.м.н., профессор, ФГУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва
Возможности применения урсосана в гастроэнтерологии
Желчь человека содержит соли желчных кислот, состоящие из хенодеоксихолевой, холевой и деоксихолевой кислот, а также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), содержание которой в норме не превышает 5% от общего пула желчных кислот [1, 2]. Активное изучение клинической эффективности применения УДХК у больных желчнокаменной болезнью и заболеваниями печени началось после того, как в середине 50-х гг. XX в. японским ученым удалось синтезировать это вещество.
УДХК образуется в печени из 7-кетолитохо-левой кислоты — продукта бактериального окисления хенодеоксихолевой кислоты. В связи с тем, что по сравнению с другими желчными кислотами УДХК более полярна и гидрофильна, при ее применении исключена возможность образования мицелл, токсичных для клеток печени. По данным ряда авторов [1, 3, 4, 5], при применении УДХК происходит снижение содержания токсичных желчных кислот, и она становится основным компонентом желчи. После попадания УДХК в печень, происходит ее эффективная конъ-
югация с глицином, таурином, N — ацетилглюко-замином, глюкуроновой кислотой и сульфатом, после чего она попадает в желчь. Конъюгаты пассивно всасываются в тонкой кишке и активно — в терминальной части тонкой кишки, затем вновь попадают в печень и вступают в новый цикл. Не всосавшиеся конъюгаты метаболизируются бактериями в толстой кишке и преимущественно выводятся с калом.
Холеретический эффект применения УДХК обусловлен тем, что она вытесняет пул токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурент-
*У
РСОСАН
^рклдойвгнь-а.^-ал. кш.ии
тая
ш и'.тшслсиш
УРСОСДН - прелзррт пчр&^го в^борз ЧДГПГ^МГТИЧЯ'КПИ тгрппии и^ПГ'-'МЛЫИИ ПС'ЧСНИ ^ МСГ-11-1! ШОДЯЩЫЬ пучрй:
Воадейетаует на максимальное чиаю .звеньев патогенеза jiLc.it гании печены л ЖЕЛЫНЫВОДМЦИХ Путе^
ЕДИ НСТЮЕН ный в России прапэрэт УДУК, еыпуекмчый >«а территории ЕВРОСОЮЗА
1.Н пргдс -.!ПП!Ч II1МИ кемпниигй ПРйИЗППДтТЛСМ
Самый н|91нВчКМЬ1Й грмгмрлт УДКК 1-- Fiili.mii ■Данные нймпаннй КОмкин форнц, Йврнавпрт ЗООбф
Е1ключен в и^немь льготный пегарстввмв средств 4>еаеральиоМро-раммы ОнЛО ДЛО с 2004
&ТО*Ю€ ДЕСЯТИЛЕТИЕ в РОСОИ
Про и элитен нв т^ррмтррии ЕВРОСОЮЗА в г П[!.:м i4r.HL ин реггтуймика) на (СИ^МАИ-Ь-СЛ1 ПрнЗИавйдСТК,
сертифицированном па ОМР л
I п к'|г»| I.
Тяг Р|В1«П|
Ьпр :
пги медицинский М C совет,,,«, »4 2009
ного захвата рецепторов в подвздошной кишке; стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах путем активации Са-зависи-мой L-протеинкиназы, за счет чего уменьшается концентрация гидрофобных желчных кислот; индуцирует бикар-бонатный холерез, увеличивая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник. Антифибротический эффект заключается в том, что она ингибирует пролиферативную активность фибробластов, которая стимулируется фактором роста тромбоцитарного происхождения; уменьшает функциональную активность звездчатых клеток, связанную с поглощением апоптозных телец; уменьшает дегенерацию гепатоцитов и пролиферацию холангиоцитов. При применении УДХК происходит снижение концентрации ионизированного Са в клетках, что предотвращает выход цито-хрома С из митохондрий, который, в свою очередь, блокирует активацию каскада и апоптоз гепатоцитов и холангио-цитов. За счет этого она оказывает антиапоптотическое действие. Цитопротективный эффект связан с тем, что УДХК встраивается в клеточную мембрану гепатоцита, которая благодаря этому становится более устойчивой к повреждающему действию токсичных агентов. Иммуномоду-лирующий эффект применения УДХК заключается в том, что она снижает синтез иммунокомпетентного Ig M, уменьшая продукцию аутоантител; уменьшает экспрессию молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холанги-оцитах, предотвращая активацию цитотоксических Т-лим-фоцитов; уменьшает продукцию провоспалительных цито-кинов (ИЛ — 1,2,6, TNF — а, ИНФ — у); снижает иммунопатологические реакции. УДХК оказывает гипохолестерине-мическое действие за счет снижения всасывания холестерина в кишечнике, уменьшения синтеза холестерина в печени и его поступления в желчь. Также она оказывает ли-толитическое действие, уменьшая содержание холестерина в желчи, снижая ее литогенность, обеспечивая растворение имеющихся и предупреждая образование новых камней [6, 7, 8, 9].
В настоящее время препараты УДХК применяют как средства симптоматической терапии, используют в комбинированных схемах лечения, что позволяет заметно улучшить прогноз проводимой терапии. К таким препаратам относится урсосан. Это гепатопротекторное средство, оказывающее желчегонное, холелитолитическое, гиполипиде-мическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирую-щее действие.
Рассмотрим подробнее возможности назначения урсо-сана для лечения заболеваний и функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.
В последнее время урсосан все чаще используют в симптоматической терапии первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Дозы препарата подбирают в зависимости от стадии заболевания. Под нашим наблюдением находились 22 больные женщины с ПБЦ. Средний возраст пациенток составлял 53,1 ± 3,2 года. Диагноз был поставлен на основании биохимического синдрома холестаза, который фиксировался на протяжении 2—5 лет, а также наличия антими-тохондриальных антител (АМА) у всех больных (в титре
1:80—1:640). Некоторым больным была проведена пункци-онная биопсия с морфологическим изучением биоптата. Результаты вирусологических исследований (В, С, G, ТТ) по данным ПЦР были отрицательными у всех больных. Пациенткам был назначен урсосан в дозе 15 мг/кг массы тела. Курс лечения составил 1 год. Каждые 3 месяца проводили биохимический контроль. В процессе лечения были получены следующие результаты: за первые 3 месяца значительно уменьшился или полностью нормализовался «синдром цитолиза» (АЛТ — 103,7 ± 2,3 —> 46,4 ± 8,7; АСТ — 67,0 ± 4,9 —> 33,2 ± 7,7), а также уменьшился уровень холестаза (ЩФ — 369,9 ± 4,2 (исходно) —> 280,3 ± 37,2 (через 3 мес); ГГТП — 207 ± 3,3 (исходно) —> 99,9 ± 6,4 (через 3 мес)). Также наблюдалась положительная динамика с нормализацией цитолиза и заметным уменьшением и стабилизацией синдрома холестаза и уровня АМА.
В дальнейшем больным было назначено поддерживающее лечение урсосаном в дозе 500—750 мг/сут. При попытке отмены лечения, как правило, происходило повышение биохимических показателей, титра АМА, нередко превосходящее исходные показатели, что требовало перехода к лечебным дозам, а у 4-х больных — к дозе 20 мг/кг/сут.
В настоящее время период наблюдения за пациентами, проходящими курс лечения урсосаном, составляет 5-6 лет, состояние больных стабильное, самочувствие удовлетворительное.
Урсосан можно использовать для профилактики рецидивов камней в желчном пузыре. Это подтверждается следующими результатами исследования. Урсосан был назначен 90 больным с патологией желчного пузыря. В I группу вошло 60 пациентов (40 женщин, 20 мужчин), в том числе 30 больных с билиарным сладжем, 20 — с множественными камнями (диаметр 3—5 мм), 6 — с множественными камнями (диаметр 6—10 мм), 4 — с единичными камнями (диаметр 6—10 мм). Средний возраст больных составлял 50,7 ± 3,1 года (от 31 до 72 лет). Во II группу вошли 30 больных (13 женщин, 17 мужчин), страдавших холестерозом желчного пузыря, в том числе 20 больных — с сетчато-по-липозной формой и 10 больных — с диффузной сетчатой формой. Средний возраст больных составлял 45,6 ± 7,3 года (от 19 до 70 лет).
В I группе урсосан назначали по 10 мг/кг/сут — для больных желчнокаменной болезнью;5-7 мг/кг/сут для больных сладжем. Курс лечения составлял 6-12 месяцев. Один раз в 2-3 месяца проводили контрольное УЗИ. После проведенного лечения у 50 больных наблюдалось полное растворение камней, осадка; у 6 — уменьшение размеров камней; у 2 — увеличение размеров камней; у 2 — отсутствие динамики. Переносимость лечения была хорошей. У 4 пациентов отмечалась тенденция к послаблению стула, которая носила временный характер и не требовала уменьшения дозы препарата или отмены лечения. И 4 больных, не проявивших тенденцию к растворению камней, были оперированы в течение года. Камни у них носили билиру-биновый характер.
пги медицинский МС советв-,-№4 2009
Пациенты из II группы принимали урсосан по 15 мг/кг/сут. Курс лечения составлял от 6 месяцев до 1,2 года. В результате проведенной терапии у 70% больных восстановилась стенка желчного пузыря. Эффект не был достигнут у 3 больных. Это, видимо, было обусловлено резким снижением сократительной способности желчного пузыря, в результате чего не была достигнута эффективная концентрация УДХК.
В связи с тем, что результаты лечения больных урсоса-ном в обеих группах можно оценить как очень хорошие, данный метод лечения, при соблюдении показаний, можно рассматривать как альтернативу операции.
Урсосан можно использовать для лечения гепатита. Рассмотрим результаты лечения 30 больных с хроническим гепатитом С (холестатический вариант), получавших данный препарат в дозе 12-15,0 мг/кг/сут и 30 больных с хроническим алкогольным гепатитом (холестатический вариант) — получавших препарат в дозе 15 мг/кг/сут. Средний возраст больных составлял 51,2 ± 8,6 лет (от 24 до 70 лет), продолжительность заболевания — в среднем 10,5 лет. Степень активности процесса была умеренная — уровень трансаминаз — 4—5 норм, холестаз умеренный. В группе алкогольного гепатита холестаз был выраженным: ЩФ — 3—5 норм, ГГТП — 10—15 норм.
В целом пациенты переносили терапию хорошо. У 4-х больных было отмечено послабление стула, которое не потребовало изменять характер лечения. Через 2 месяца лечения урсосаном наблюдалось значительное снижение кожного зуда, через 3 месяца — положительная динамика биохимических показателей. При полной отмене препарата у 1/3 больных, особенно у пациентов с кожным зудом, через 2—4 недели наблюдался возврат активности процесса, что требовало возобновления лечения.
Урсосан также применяют в терапии хронической би-лиарной недостаточности. Под нашим наблюдением находились 30 больных (17 мужчин, 13 женщин) с хронической билиарной недостаточностью (в группу вошли больные с патологией печени и уменьшенной продукцией желчи; правосторонней гемиколэктомией и нарушением вторичного обмена желчных кислот;холецистэктомией и значительными потерями желчных кислот). Средний возраст пациентов составлял 43,6 лет. Больным был назначен
урсосан в дозе 10 мг/кг/сут. Курс лечения составлял 1—3 месяца. Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических проявлений. При возврате симптомов билиарной недостаточности лечение возобновлялось. Эффект от проведенной терапии сохранялся в течение 3—6 месяцев.
Урсосан можно использовать в терапии рефлюкс-эзо-фагита, возникающего после проведения гастрэктомии. Нами было проведено лечение 5 пациентов с эрозивной формой эзофагита. Они принимали урсосан в суточной дозе 750 мг в течение 6—12 месяцев. После 3—4 недель лечения было отмечено купирование приступов изжоги. В течение 4—6 месяцев наблюдалась положительная эндоскопическая динамика, в связи с чем доза урсосана была уменьшена до 250 мг/сут.
Урсосан назначают при хроническом рефлюкс-гастри-те для того, чтобы снизить синтез желчных кислот и уменьшить в пуле количество токсичных. Под нашим наблюдением находились 20 больных (10 мужчин и 10 женщин) с данным заболеванием. В основе рефлюкса лежала патология двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, патология кишечника, приводящие к дуоденоста-зу или повышению внутрибрюшного давления. Больным назначали урсосан в суточной дозе 10 мг/кг/сут. Курс лечения составил 2 месяца.
Клинический эффект наступил через 2-3 недели лечения. Во всех случаях было зарегистрировано эндоскопическое улучшение. Эффект от проведенной терапии сохранялся в течение 3—6 месяцев.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученный нами положительный опыт лечения урсо-саном подтверждает, что данный препарат можно использовать для лечения патологии желчного пузыря, хронических заболеваний печени, хронической билиарной недостаточности, хронического рефлюкс-гастрита, рефлюкс-эзофагита, возникшего у больных после проведения гаст-рэктомии, а также других заболеваний и функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Буеверов А.О. «Урсодезоксихолевая кислота при алкогольной болезни печени: патогенетическое и клиническое обоснование применения». «Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии»», №1, 2004, 15—20.
2. Надинская М.Ю. «Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной
на научных доказательствах»». СопаШит medicum, 2003, т. 5, №6, 318—322.
3. Рейзис А.Р. «Урсодезоксихолевая кислота — Урсосан: действие и сферы применения в настоящем и будущем»». Медицинское информационное издание, выпуск №1, 2007 г., 1—11 стр.
4. Рейзис А.Р. «Применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов». Информационное письмо 2006 г., стр. 1—19.
5. Шерлок Ш., Дули Дж. «Заболевания печени и желчных путей»» «Гэо-тар — Медицина»», 2002, с. 3, 254.
6. Beuers U. et al. «Formation of isoursodeoxycholic acid in man»» J. Gepatologi 1991, 13, 97—103.
7. Hempeling W. et al. «Systematic reiew unca — adverse effects and drug interactious»». Aliment Pharmacal, 2003, 18, 963—972.
8. Heuman D. «Hepatoprotective pripeties of UDCA»». J. Gastroenterology, 1993, 104, 1865—70.
9. Hofman A. «Pharmacology of UDCA an enterohepatic drug» Scond. J. Gastroenterology suppl., 1994, 204, 1—15.
