О МЕХАНИЗМАХ СИНЕРГИДНОГО ДЕЙСТВИЯ ТОЛПЕРИЗОНА, МЕЛОКСИКАМА И ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В В ТЕРАПИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ

Громова О.А.; Торшин И.Ю.; Путилина М.В.; Майорова Л.А.; Семенов В.А.

doi: 10.21518/2079-701X-2020-8-54-64 Обзорная статья / Review article

О механизмах синергидного действия толперизона, мелоксикама и витаминов группы В в терапии периферических болевых синдромов

О.А. Громова1,2®, ORCID: 0000-0002-7663-710X, e-mail: [email protected] И.Ю. Торшин1,2, ORCID: 0000-0002-2659-7998

М.В. Путилина3, ORCID: 0000-0002-8655-8501, e-mail: [email protected]

Л.А. Майорова4, ORCID: 0000-0003-3172-5621, e-mail: [email protected]

В.А. Семенов5, e-mail: [email protected]

1 Институт фармакоинформатики; 119333, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 42

2 Центр хранения и анализа больших данных; 119192, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, корп. 1

3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

4 Ивановский государственный химико-технологический университет; 153000, Россия, Иваново, Шереметевский проспект, д. 7

5 Кемеровский государственный медицинский университет; 650056, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а

Резюме

Введение: сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), миорелаксантов и витаминов группы В - перспективное направление комбинированной фармакотерапии периферических болевых синдромов. Цель: провести анализ молекулярных механизмов синергизма миорелаксанта толперизона, нестероидного противовоспалительного препарата мелоксикама и витаминов Ва, В6 и В12 в составе комплексной фармакотерапии боли. Материалы и методы: дифференциальный хемореактомный анализ молекул НПВП и миорелаксантов, протеомный анализ эффектов витаминов группы В.

Результаты: синергидные взаимодействия осуществляются посредством ингибирования циклооксигеназы-2 и лейкотриен А4-гидролазы; ингибирования эффектов ИЛ-1-ß, ФНО-а, NF-kB, TLR4, RANKL, матриксных металлопротеиназ; антиоксидант-ного эффекта (повышение экспрессии супероксид дисмутазы-1 и глутатионпероксидазы). Витамины группы В усиливают эффекты толперизона и мелоксикама за счет проявления самостоятельного противовоспалительного (обезвреживание гомо-цистеина, снижение экспрессии провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Ь и активности фактора NF-kB), противоболевого (модуляция опиоидергических путей) и нейропротекторного действия (поддержка экспрессии альбумина, метаболизма аминокислот и нейролипидов, синтеза АТФ и ремиелинизации).

Выводы: тройственная схема «толперизон + мелоксикам + витамины В1/В6/В12» характеризуется рядом неоспоримых преимуществ: 1) отсутствие зависимости, 2) противовоспалительное действие, 3) нейропротекторный и ремиелинизирующий эффекты, 4) устранение гипертонуса мышц. Такая комбинированная терапия может использоваться у пациентов различных возрастных групп с коморбидными состояниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, цереброваскулярные болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта) и не требует увеличения доз НПВП и существенно снижает риск развития побочных эффектов.

Ключевые слова: комбинированная терапия, хемоинформатика, мелоксикам, толперизон, комплекс витаминов В1, В6, В12

Благодарности. Работа выполнена по теме грантов РНФ №20-12-00175 и РФФИ 18-07-01022.

Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В., Майорова Л.А., Семенов В.А. О механизмах синергидного действия толперизона, мелоксикама и витаминов группы В в терапии периферических болевых синдромов. Медицинский совет. 2020;(8):54-64. doi: 10.21518/2079-701X-2020-8-54-64.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

On the mechanisms of the synergistic action of tolperisone, meloxicam and B vitamins in the treatment of peripheral pain syndromes

Olga A. Gromova12®, ORCID: 0000-0002-7663-710X, e-mail: [email protected] Ivan Yu. Torshin1,2, ORCID: 0000-0002-2659-7998

Marina V. Putilina3, ORCID: 0000-0002-8655-8501, e-mail: [email protected]

Larissa A. Maiorova4, ORCID: 0000-0003-3172-5621, e-mail: [email protected]

Vladimir A. Semenov5, e-mail: [email protected]

1 Institute of Pharmacoinformatics; 42, Vavilov, Moscow, 119333, Russia

2 Center for Big Data Storage and Analysis; 27, Bldg. 1, Lomonosovsky Prospekt, Moscow, 119192, Russia

3 Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

4 Ivanovo State University of Chemical Technology; 7, Sheremetevsky Prospekt, Ivanovo, 153000, Russia

54 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2020;(8):54-64

5 Kemerovo State Medical University; 22a, Voroshilov St., Kemerovo, 650029, Russia

Abstract

Introduction: The combined use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), muscle relaxants and group B vitamins is a promising direction for combined pharmacotherapy of peripheral pain syndromes.

Purpose: to analyze the molecular mechanisms of the synergism of the muscle relaxant tolperisone, a non-steroidal antiinflammatory drug meloxicam and vitamins Ba, B6 and B12 as part of complex pharmacotherapy of pain.

Materials and methods: differential chemoreactome analysis of NSAID molecules and muscle relaxants, proteomic analysis of the effects of B vitamins.

Results: Synergistic interactions are maintained by (1) inhibiting cyclooxygenase-2 and leukotriene A4 hydrolases; (2) inhibition of the effects of IL-1P, TNFa, NF-kB, TLR4, RANKL, matrix metalloproteinases; (3) antioxidant effect (increased expression of superoxide dismutase-1 and glutathione peroxidase). Group B vitamins enhance the effects of tolperisone and meloxicam due to the manifestation of independent anti-inflammatory (neutralization of homocysteine, decreased expression of pro-inflammatory cytokines TNFa, IL-1b and factor NF-kB activity), analgesic (modulation of opioidergic pathways) and neuroprotective effects (support of amino acid expression, metabolism and neuro lipids, ATP synthesis and remyelination).

Conclusions: The triple scheme "tolperisone + meloxicam + vitamins B1 / B6 / B12" is characterized by a number of undeniable advantages: (1) lack of dependence, (2) anti-inflammatory effect, (3) neuroprotective and remyelinating effects, (4) elimination of muscle hypertonicity. Such combination therapy can be used in patients of various age groups with comorbid conditions (diabetes mellitus, arterial hypertension, cerebrovascular diseases, gastrointestinal diseases) and does not require an increase in NSAIDs and significantly reduces the risk of side effects.

Keywords: combination therapy, chemoinformatics, meloxicam, tolperisone, complex of vitamins B1, B6, B12

Acknowledgments. The work was carried out on the subject of grants of the RSF №20-12-00175 and RFBR 18-07-01022.

For citation: Gromova O.A., Torshin I.Yu., Putilina M.V., Maiorova L.A., Semenov V.A. On the mechanisms of the synergistic action of tolperisone, meloxicam and B vitamins in the treatment of peripheral pain syndromes. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(8):54-64. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-8-54-64.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Терапия периферических болевых синдромов (ПБС) -одна из наиболее изучаемых проблем современной медицины [1]. Это связано с динамическим ростом Фарминдустрии, обеспечивающим создание большого количества новых медикаментов; новыми выявленными биологическими эффектами ранее синтезированных лекарственных средств, способных существенно модифицировать структурно-функциональные взаимоотношения органов и систем человеческого организма.

В то же время традиционная терапия болевого синдрома представляет собой сборное представление врача о лекарственных средствах без учета лекарственных взаимодействий, побочных эффектов тех или иных групп препаратов [2]. Для реальной клинической практики характерны так называемые фармакологические игры, когда при отсутствии выраженного клинического эффекта врач меняет препарат на другой, затем на третий или добавляет лекарственное средство в соответствии со своими предпочтениями. Задача современной медикаментозной терапии - не только отыскать эффективные и безопасные препараты, но и изучить их различные комбинации [3].

Одним из рекомендуемых направлений комбинированной фармакотерапии периферических болевых синдромов является использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (мелоксикам, декске-топрофен, эторикоксиб и др.), миорелаксантов (толпери-зон, баклофен, тизанидин) и витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин). НПВП снимают воспаление, тем самым тормозя развитие болевого процесса и

дегенерацию нервной ткани. Миорелаксанты устраняют гипертонус мышц в области повреждения нервов, тормозят возбуждение двигательного нейрона в ответ на болевые стимулы, способствуют возвращению расторможенных отделов нервной системы в состояние покоя. Витамины В1, В6, В12 осуществляют нейропротекторное и нейротрофическое действие [4, 5].

Результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов подтвердили, что миорелаксанты усиливают анальгетическое действие НПВП и существенно улучшают качество жизни пациентов с болями в мышцах и суставах [6, 7]. В частности, миорелаксантное действие толперизона осуществляется посредством модуляции холинергической нейротрансмиссии при весьма слабом влиянии на адренергическую, дофами-нергическую, ГАМКергическую нейротрансмиссию. Доказана возможность существования у толперизона противовоспалительных, антитромботических и вазоди-лататорных эффектов [8]. Нейротрофические эффекты витаминов усиливают действие миорелаксантов и НПВП, снижая побочные эффекты последних [9].

В настоящей работе представлены результаты анализа молекулярных механизмов синергидного противоболевого действия толперизона, НПВП мелоксикама и витаминов В1, В6, В12. Сначала представлены результаты хемореактомного анализа механизмов осуществления синергизма между толперизоном и НПВП. Описаны молекулярные механизмы нейротропного действия витаминов группы В. Затем приведены данные о воздействии витаминов на механизмы молекулярного синергизма толперизона и мелоксикама.

РЕЗУЛЬТАТЫ ХЕМОРЕАКТОМНОГО АНАЛИЗА СИНЕРГИЗМА ТОЛПЕРИЗОНА И НПВП

В работе И. Торшина и соавт. представлены результаты дифференциального хемореактомного анализа, указавшие на перспективность использования миорелаксанта толпе-ризона с различными НПВП [10]. Исследование проводилось с использованием важного направления постгеномной фармакологии - хемореактомного моделирования.

Были получены оценки 19 500 биологических активностей, осуществляемых в рамках реактома человека, включая ингибирование белков метаболизма проста-гландинов и лейкотриенов; ингибирование эффектов транскрипционного фактора ЫР-кВ, ФНО-а и другие противовоспалительные механизмы; ингибирование избыточной коагуляции и агрегации тромбоцитов; вазо-динамические эффекты. Затем была оценена степень синергизма между толперизоном и различными НПВП.

Одним из важных результатов работы являлось установление белков протеома человека, посредством которых осуществляется синергизм толперизона и НПВП [10]. Эти механизмы детально описаны в таблицах, систематизирующих ингибирование более 40 таргетных белков, в т. ч.

■ 5-липоксигеназа-активирующий белок.

■ С-С-хемокиновые рецепторы типов 1, 2, 3.

■ ЫМОА-рецептор, стЫ1/СтЫ2А.

■ Ангиотензин-превращающий фермент.

■ Арахидонат 5-липоксигеназа.

■ Бета-2 адренергический рецептор.

■ Вазопрессин У1э, У1Ь, У2-рецепторы.

■ Гистаминовые рецепторы Н1, Н4.

■ Каспазы 1, 3, 6, 7, 8.

■ Лейкотриеновый В4-рецептор 1.

■ Лейкотриеновый рецептор В4.

■ Матричные металлопротеиназы 1, 2, 7, 8, 13, 14.

■ Простагландин Е-синтаза.

■ Ренин.

■ Рецепторы простаноидов ЕР1, ЕР3, ЕР4.

■ Транскрипционный фактор ЫР-каппа-В.

■ Тромбин.

■ Тромбоксан А2-рецептор.

■ Тромбоксан синтаза.

■ Фактор коагуляции VII (тканевой фактор).

■ Циклооксигеназы 1 и 2.

■ Цистеиновый лейкотриеновый рецептор. Информация о биологических ролях данных белков

была сопоставлена с протеомными механизмами нейро-протекторных эффектов витаминов Вг, В6 и В12.

ПРОТЕОМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ ТИАМИНА, ПИРИДОКСИНА И ЦИАНОКОБАЛАМИНА

Системно-биологический анализ витаминов Вг, В6 и В12 (рис. 1) показал, что тиамин-зависимые белки протеома необходимы для синтеза АТФ (в т. ч. посредством мета-

• Рисунок 1. Биологические эффекты витаминов группы В в постгеномной перспективе. Геном, совокупность всех генов организма; транскриптом, совокупность всех РНК; протеом, совокупность всех белков; метаболом, совокупность всех метаболитов

# Figure 1. Biological effects of group B vitamins in post-genome perspective. Genome, set of all genes of the body; transcriptome, set of all RNAs; proteome, set of all proteins; metabolome, set of all metabolites

25 000 генов 65 000 РНК 50 000 белков 47 000 метаболитов

болизма глюкозы, липидов и аминокислот с разветвленной цепью), кроветворения и для поддержания структуры нейронов. Пиридоксин-зависимые белки протеома необходимы для метаболизма аминокислот, синтеза АТФ, синтеза нейротрансмиттеров и мембран нейронов. Циано-кобаламин-зависимые белки необходимы для метаболизма липидов, кроветворения, которые обуславливают нейро-протекторный и нейротрофический эффекты [9].

Системно-биологический анализ указал на многочисленные синергидные взаимодействия витаминов Вг> В6, В12 на молекулярном уровне, включающие метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, формирование структур нейронов, кроветворение и синтез АТФ. Анализ синергидных биологических ролей В1, В6, В12-зависимых белков в номенклатуре Gene Ontology (GO) показал, что синергизм всех трех витаминов В1 + В6 + В12 необходим прежде всего для поддержания функции различных ком-партментов клетки (митохондрий, мембран, цитозоля, пероксисом, ядра), синтеза АТФ, профилактики гиперго-моцистеинемии и нарушений метаболизма аминокислот. Синергизм «В1 + В6» необходим для катаболизма аминокислот, глюкозы, жирных кислот, синтеза белка на рибосоме и синтеза миелина (табл.) [9].

Наиболее известным и важным направлением синер-гидного действия витаминов В1, В6, В12 является регуляция процессов воспаления посредством обезвреживания гомоцистеина. В крупномасштабных исследованиях было показано, что повышенные уровни гомоцистеина в крови являются результатом недостаточности фолатов, пири-доксина и цианокобаламина [11].

В целом полученные в работе О.А. Громовой и соавт. данные о протеомных эффектах витаминов В1, В6, В12 были сопоставлены с перечисленными выше таргетными белками, посредством которых осуществляется молекулярный синергизм между толперизоном и НПВП [9, 10]. В результате были описаны эффекты воздействия тиамина, пиридоксина и цианокобаламина на механизмы синергизма между толперизоном и НПВП.

ТИАМИН И МЕХАНИЗМЫ СИНЕРГИЗМА ТОЛПЕРИЗОНА/НПВП

Анализ биологических ролей витамин-В1-зависимых белков позволил выделить четыре основных направления воздействия тиамина на организм: 1) неврологические роли, 2) синтез АТФ, 3) метаболизм углеводов, жиров и аминокислот, 4) кроветворение. Неврологические роли тиамина связаны с влиянием на процесс миелинизации, развитие пирамидальных структур, нейронов таламуса, гиппокампа, стриатума и коры мозжечка [9].

Миелиновая фракция нервов содержит значительное количество тиамина [12]. Активность тиамин-зависимых ферментов важна для синтеза АТФ в митохондриях нейронов и для формирования миелиновых оболочек. Эффекты тиамина на миелин осуществляются посредством поддержания активности ферментов пируват деги-дрогеназы митохондрий (субъединица Е1, ген PDHA1) и транскетолазы (ген TKT) [13].

У пациентов с митохондриальной энцефаломиелопа-тией отмечено снижение активности пируват дегидроге-назы, причем стимуляция активности этого фермента приводила к уменьшению повреждения миелиновых оболочек (по данным МРТ) и улучшению неврологического состояния пациентов [14]. Сниженная активность транскетолазы нарушает метаболизм аксонов и миелин-синтезирующих клеток ЦНС [15].

Недостаточность тиамина ассоциирована с нейроде-генеративными заболеваниями. Например, болезнь Паркинсона ассоциирована с нарушениями активности транспортеров возбуждающих аминокислот (EAAT), кето-глутаратдегидрогеназы, липоамиддегидрогеназы, ренин-ангиотензиновой системы, гемоксигеназы-1 и поли(АЭР-рибоза)-полимеразы-1 (PARP-1), матричных металлопро-теиназ и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которые формируются на фоне недостаточности тиамина [16].

Недостаточность тиамина вызывает окислительный стресс и усугубляет отложения амилоидных бляшек у мышей с моделью болезни Альцгеймера (трансгенная линия Tg19959). Недостаточность тиамина увеличивала уровни амилоидного белка Abeta(1-42) в три раза и уров-

1 Таблица. Синергидные биологические роли В1, В6, В12-зависимых белков. Биологические роли приведены в соответствии с номенклатурой Gene Ontology (GO). n1, n6, n12 -числа В1-, В6-, В12-зависимых белков соответственно i Table. Synergid biological roles of B1, B6, B12-dependent proteins. Biological roles are given according to the Gene Ontology (GO) nomenclature. n1, n6, n12 - numbers of B1-, B6-, B12-dependent proteins respectively

GO-номер GO-функция ni n6 П12

G0:0005759 Митохондриальный матрикс 9 18

G0:0005739 Митохондрия 9 32

G0:0016021 Компонент клеточной мембраны 6 8

G0:0005829 Цитозоль 3 33

G0:0000287 Связывание иона магния 4

G0:0005777 Пероксисома 3

G0:000S6S4 Ядро клетки 10

G0:000SS24 Связывание АТФ S

G0:0002244 Гемопоэз 0

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

G0:0009083 Катаболизм аминокислот с разветвленной цепью 2 0

G0:0006006 Метаболизм глюкозы 1 0

G0:0043209 Миелиновая оболочка 3 0

G0:0006SS4 Катаболизм лизина 3 0

G0:0006103 Метаболизм 2-оксоглутарата 6 0

G0:0006098 Пентозофосфатный шунт 1 0

G0:000373S Структурный компонент рибосомы 4 0

G0:0001S61 Альфа-окисление жирных кислот 1 0

ни белка бета-секретазы (ВАСЕ1) на 43%. Воспаление, индуцированное недостаточностью витамина Вг, способствует формированию амилоидных бляшек [17].

Нейропротекторное действие тиамина обусловлено, в частности, его противовоспалительными эффектами. Например, на фоне недостаточности тиамина стимулируется повышение экспрессии генов ЦОГ-2, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а при энцефалопатии Вернике (потеря нейронов и глиоз, преимущественно в диэнцефальной области) [18]. Недостаточность тиамина в астроцитах приводит к нарушению митохондриальных мембран, увеличению провос-палительного цитокина ФНО-а, усилению активации ЫР-КВ [19].

Противовоспалительное действие тиамина важно и для снижения повреждений эпителиальной ткани, в т. ч. эндотелия сосудов. В эксперименте на козах тиамин ослаблял воспалительные повреждения эпителия. Уровни ИЛ-1Ь в плазме снижались в ответ на тиамин (от 257,23 до 209,3 пг/мл), отмечалась более низкая эпителиальная активность матриксных металлопротеиназ ММР2 и ММР9, пониженная экспрессия провоспалительных факторов ЫР-кВ и TLR4. У животных на высококалорийной диете с высоким содержанием углеводов были очевидны патологические изменения эпителия рубца: отслоение рогового слоя, нарушения адгезии между клетками рогового слоя и зернистым слоем. В целом дотации тиамина на фоне высококалорийной диеты снижали эти нарушения структуры эпителия [20].

Выработка условного рефлекса у мышей в условиях стресса (плавательный тест) ассоциирована с нейрово-спалением, гиперкортикостеронемией, повышенной экспрессией генов 6БК-3, циклооксигеназы-1 и провоспалительных цитокинов ИЛ-1В и ФНО-а. Дотации тиамина (200 мг/кг/сут) уменьшали эти изменения, вызванные стрессом [21].

ПИРИДОКСИН И МЕХАНИЗМЫ СИНЕРГИЗМА ТОЛПЕРИЗОНА/НПВП

Витамин В6 необходим для синтеза пиридоксаль-5-фосфата (ПЛФ), который является кофактором 78 белков протеома человека. Эти белки необходимы для поддержания биосинтеза миелина и ГАМК, синтеза АТФ в митохондриях и ответ на гипоксию, метаболизма 8 аминокислот, в т. ч. триптофана, фенилаланина, лизина. В частности, ПЛФ необходим для осуществления функций альбумина, аспартат аминотрансферазы и глутамин синтетазы [9]. Альбумин сыворотки крови является белком-транспортером кофактора ПЛФ и составляет существенную пропорцию белковой фракции миелина, особенно в периферических нервах [22]. Витамин В6 тормозит гликирование альбумина и, кроме того, необходим для регуляции экспрессии гена альбумина [23, 24].

ПЛФ-зависимый фермент митохондриальная аспартат аминотрансфераза катализирует трансаминирование кинуренина (метаболит L-триптофана) с образованием кинуреновой кислоты. Фермент также усиливает всасывание длинноцепочечных жирных кислот, что принципиаль-

но важно для синтеза миелиновых оболочек [25]. Низкая обеспеченность организма витаминами В6, В12 и фолата-ми приводит к нарушениям метилирования ДНК, что снижает экспрессию гена глутамин синтетазы [26]. Сниженные уровни и активность фермента приводят к падению уровней нейротрофического фактора мозга, увеличению апоптоза клеток, миелинизирующих аксоны в ЦНС, и повышению оксидантного стресса. Сниженная активность глутамин синтетазы характерна для экспериментального аллергического энцефаломиелита [27, 28].

Недостаточность пиридоксина ассоциирована с повышенным уровнем воспаления. Пиридоксаль-5-фосфат ингибирует путь ЫР-КВ, подавляет экспрессию генов цитокинов в макрофагах, ингибируя эффекты ТоИ-подобных рецепторов (TLR). Витамин В6 тормозит выработку ИЛ-1Ь путем ингибирования инфламмасомы Ы^Р3 - внутриклеточного детектора широкого спектра микробных антигенов и ксенобиотиков. Активация инфламмасомы Ы^Р3 приводит к каспаза-1-зависимому высвобождению про-воспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-18 и к пироапоп-тозу клеток [29]. ПЛФ снижал активность инфламмасомы Ы^Р3 и последующую секрецию зрелых форм интерлей-кинов ИЛ-1В и ИЛ-18 в макрофагах, обработанных бактериальными полисахаридами [30]. Кроме того, витамин В6 тормозит инфильтрацию макрофагов посредством влияния на экспрессию генов РТХ3 и ММР3 [31].

Более высокое потребление витамина В6 снижает воспаление эпителиальной ткани на модели воспалительного заболевания кишечника с делецией гена 00 у мышей. Производились дотации пиридоксина в дозах 0,5 мг/кг (недостаточность), 6 мг/кг (норма) или 24 мг/кг (избыток) в течение 12 нед. Более высокий уровень ПЛФ в плазме был ассоциирован со значительным снижением экспрессии ФНО-а, ИЛ-6, 1РЫ-/, СОХ-2 и гистологических маркеров воспаления в толстой кишке. ПЛФ является кофактором сфингозин-1-фосфат-лиазы Б1Р, которая расщепляет провоспалительный хемотаксический липид сфингозин-1-фосфат, участвует в формировании нейрон-нейронных контактов и в поддержании структуры аксонов (рис. 2) [32].

Важно отметить, что применение НПВП и других ингибиторов циклооксигеназ ухудшает метаболизм витамина В6. В эксперименте долгосрочное применение НПВП у мышей приводило к уменьшению содержания ПЛФ в печени и в почках. Кросс-секционное исследование показало, что у пациентов с ревматоидным артритом (п = 150), принимавших ингибиторы циклооксигеназы, был более низкий уровень ПЛФ в крови, особенно при длительном приеме НПВП (>6 мес.) [33].

ЦИАНОКОБАЛАМИН И МЕХАНИЗМЫ СИНЕРГИЗМА ТОЛПЕРИЗОНА/НПВП

Протеомный анализ показал, что витамин-В12-зависимые белки поддерживают метаболизм жиров и холестерина, кроветворение (дифференцировка гемопо-этических клеток-предшественников, метилирование ДНК), переработку гомоцистеина, нейропротекторный и

нейротрофический эффекты, в т. ч. регенерацию аксонов (М 2.-С.76-84). Все эти эффекты важны для выживания нейронов. Кроме того, витамин В12 проявляет выраженное противоболевое действие.

Анальгетические свойства витамина В12 были обнаружены практически сразу после его открытия в 1948 г. Был показан синергизм витамина В12 и других обезболивающих препаратов, включая НПВП [34]. Внутри-брюшинные и периферические топические инъекции витамина В12 подавляли орально-лицевую ноцицепцию, индуцированную формалином у крыс [35].

Один из витаминов В12, метилкобаламин, уменьшал нейропатическую боль у крыс, вызванную винкристином (химиотерапевтическое средство, вызывающее болезненную периферическую невропатию, механическую аллодинию и термическую гипералгезию). Метилкобаламин ингибировал МДЭРН-оксидазу (которая катализирует выработку супероксида) и активацию пути МР-кВ. На фоне применения метилкобаламина продукция ФНО-а была снижена, а уровень ИЛ-10 в спинном роге позвоночника увеличивался [36].

Среди эффектов другого витамина В12, гидроксокоба-ламина, была установлена регуляция экспрессии провос-палительных медиаторов ЦОГ-2, ИЛ-1В, ФНО-а, ИЛ-6 и амфотерина НИСВ1 (маркер некроза клеток). Эти молекулярные эффекты гидроксокобаламина обусловливают защитный эффект витамина В12 при эндотоксическом шоке [37].

Изучение влияния интрацеребровентрикулярного введения витамина В12 (1,25, 2,5, 5 и 10 мкг) на боль в мышцах, вызванную формалином у крыс, показало вовлеченность циклооксигеназ и опиоидных рецепторов в реализацию противоболевого действия витамина В12. В частности, введение налоксона (антагониста опиоидных рецепторов) предотвращало появление антиноцицептивных эффектов витамина В12 (10 мкг на крысу) и НПВП (диклофенак, 25 мг) [38]. Кроме того, витамин В12 способствует повышению эффективности серотонинергической нейротрансмиссии, что также вносит определенный вклад в реализацию противоболевого эффекта витамина В12 [39].

Описанные в работе Е. Татас1с1ог^агс1 е1 а1. противоболевые эффекты витамина В12 были получены на весь-

# Рисунок2. Пространственная структура витамин-В6-зависимой сфингозин-1-фосфат-лиазы S1P. Сферическая модель указывает расположение пиридоксальфосфата в активном центре фермента (PDB файл 4q6r)

# Figure 2. Three-dimensional structure of vitamin B6-dependent sphingosine-1-phosphate lyase S1P. The spherical model indicates the location of pyridoxal phosphate in the active center of the enzyme (PDB file 4q6r)

Спазм

Боль

Демиелинизация

Толперизон

Мелоксикам

Ингибирование никотиновых рецепторов

Торможение активности ФНОа

Снижение синтеза провоспалительных простагландинов

%

Поддержание митохондрий Ингибирование ИЛ-lfi, ЦОГ2, NF-kB, TLR4, RANKL, ММП Экспрессия альбумина, супероксид дисмутазы 1, глутатионпероксидазы Снижение гомоцистеина Анальгетический эффект Регенерация аксонов и миелина

Миорелаксация

ма высоких дозах цианокобаламина, которые вводились фактически в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) [38]. Для достижения высоких концентраций цианокобаламина в ЦСЖ необходимо использовать достаточно высокие дозы цианокобаламина при внутримышечном введении. Поэтому для достижения обезболивающего эффекта вводятся фармакологические дозы цианокобаламина (порядка 1 мг). Именно в таких дозах и следует ожидать опиоидергические и серотонинергические эффекты цианокобаламина.

О ТРОЙСТВЕННОМ СИНЕРГИЗМЕ МЕЖДУ ВИТАМИНАМИ В1, В6, В12 В ПОДДЕРЖАНИИ МЕХАНИЗМОВ СИНЕРГИЗМА ТОЛПЕРИЗОНА/НПВП

Как было отмечено выше, витамины группы В необходимы для профилактики и лечения гипергомоцистеине-мии, приводящей к нейровоспалению и к цереброваску-лярным тромбозам. Заметим, что воспроизведение гипергомоцистеинемии является одним из распространенных способов экспериментального моделирования сосудистой деменции. Гипергомоцистеинемия воспроизводится витамин-В-дефицитной диетой в сочетании с избытком метионина. После воспроизведения гиперго-моцистеинемии у мышей в водном лабиринте отмечаются нарушения пространственной памяти. При гипергомоцистеинемии на МРТ мозга у животных отмечаются микрогеморрагии, а нейрогистохимический анализ указывает на развитие нейровоспаления с повышенными уровнями ИЛ-lb, ФНО-а, ИЛ-6 и матриксных металлопро-теиназ MMP2 и MMP9 [40].

Гипергомоцистеинемия усиливает воспаление сосудов и ускоряет атеросклероз. В эксперименте диета, обогащенная метионином и обедненная витаминами группы В, повышала экспрессию провоспалительных белков (рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), VCAM-1, MMP-9) и фактора-VII свертывания крови. Эти негативные изменения снижались при добавлении в пищу фолатов, витаминов B6 и B12 [41].

У трансгенных мышей с моделью бокового амио-трофического склероза (линия SOD1 G93A) витамины группы В защищают двигательные нейроны от гипер-гомоцистеинемии, воспаления и апоптоза. Витамины снижали уровни расщепленной каспазы-3 и поли(АДФ-рибозо)-полимеразы (PARP), повышая уровень антиапоп-тотического белка BcL-2 [42]. Фолиевая кислота снижает уровни мРНК хемокинового лиганда CCL2 в активированных макрофагах линии THP-1 [43].

Дотации витаминов группы В во время гестации снижали риск дисформогенеза гиппокампа у мышей на модели загрязнения воздуха PM2.5 (твердые частицы диаметром менее 2,5 мкм). Дотации витаминов (фолиевая кислота 0,06 мг/мл, витамин B6 1,14 мг/мл, витамин B12 0,02 мг/мл) снижали гибель гиппокампальных нейронов, повышали количество синапсов, плотность постсинаптиче-ских нейронов и длину активной синаптической области. Кроме того, при воздействии витаминов группы В значительно снижалась экспрессия провоспалительных цито-

кинов ФНО-а и ИЛ-lb, активность фактора NF-kB и повышалась экспрессия генов антиоксидантной защиты (SOD1, GSH и GSH-Px) [44].

При гипергомоцистеинемии происходит нарушение активности RANK-лиганда (RANKL), который посредством взаимодействия с его рецептором RANK регулирует деградацию внеклеточного матрикса соединительной ткани сосудов. Мононуклеарные клетки периферической крови от пациентов с гипергомоцистеинемией характеризовались значительно более высокой экспрессией генов RANKL и RANK, повышенным высвобождением матриксной металлопротеиназы-9 и провоспалительных цитокинов. Дотации фолиевой кислоты, витамина B12 и витамина B6 в течение 3 месяцев в рандомизированном двойном слепом исследовании значительно снижали гипергомоцистеинемию и уровни RANKL в сыворотке крови [45].

О ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЭФФЕКТАХ ВИТАМИНА В12

Результаты доказательных исследований класса «А» свидетельствуют о статистически значимом снижении смертности, тяжести ряда опухолевых заболеваний, побочных эффектах химиотерапии на фоне более высокой обеспеченности пациентов витаминами С, А, В2, В6, В9, В12 и D. В целом компенсация недостаточности витаминов - результативная и весьма безопасная процедура повышения эффективности лечения пациентов в онкологическом стационаре [46].

В частности, нарушения фолатного метаболизма, метилирования ДНК и биосинтеза нуклеотидов, возникающие на фоне недостаточности витамина В12, способствуют канцерогенезу. Взаимосвязь между витамином В12 и риском опухолевых заболеваний опосредуется такими факторами, как потребление красного мяса, алкоголя и дефицитами витаминов группы В, прежде всего фолатов. Показана перспективность использования препаратов витамина В12 в качестве адъювантной терапии у пациентов с опухолевыми заболеваниями, проходящих химиотерапию [47].

Тем не менее, несмотря на обширную доказательную базу, в мире существуют отдельные кланы, которые с упорством, заслуживающим более достойного применения, продвигают идею о якобы онкологической опасности витамина В12. Как показало детальное расследование этого феномена, этот «результат» был получен в связи с необходимостью прикрыть побочные эффекты определенного препарата для лечения сахарного диабета, т. е. имеется выраженная коррупционная составляющая [48, 49].

К сожалению, такого рода публикации в т. н. ведущих научных журналах оказывают весьма негативное влияние на назначение препаратов витамина В12 неврологами. В работе О.А. Громовой и соавт. был проведен анализ многочисленных ошибок, которые были допущены при анализе данных (пренебрежение информацией об общепринятых факторах риска опухолевых заболеваний и др.) [47].

В действительности препараты на основе витаминов Вг, В6 и В12 проявляют достоверное противоопухолевое действие. Например, исследования на модели перевиваемой эпидермоидной карциномы легких Льюис показали, что инъекции смеси Вг + В6 + В12 в течение трех недель сопровождалось нарастающей тенденцией торможения роста опухоли на 10-20% [50]. Поэтому такого рода дезориентирующие, «фейковые» публикации следует рассматривать как орудия информационной войны, а вовсе не доказательные исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При лечении ПБС следует не только бороться с болью, но и устранять гипертонус и мышечный спазм, нарушающие двигательные функции. Не менее важно устранить факторы, способствующие демиелинизации нервов (воспаление, ишемия, недостаточность витаминов группы В). Поэтому рекомендовано использование комбинированной терапии боли, включающей НПВП, миорелаксанты и препараты с фармакологическими дозами витаминов группы В. Для выбора оптимальной комбинации необходимо учитывать несколько факторов: 1) синергизм лекарственных препаратов;

сопоставимость и сбалансированность противовоспалительных и анальгезирующих эффектов; адекватность дозовых сочетаний с учетом длительности курса лечения;

прогнозируемость возможных побочных эффектов.

В настоящей работе был проведен анализ молекулярных механизмов синергизма противоболевого действия толперизона, мелоксикама и витаминов В1/В6/В12 (рис. 3). Синергидные взаимодействия между этими тремя компонентами обусловлены противовоспалительным действием (ингибирование эффектов ЦОГ2, ИЛ-1Р, NF-kB, TLR4, RANKL, матриксных металлопротеиназ, снижение синтеза провоспалительных простагландинов, торможение актив-

• Рисунок 3. Синергидное действие мелоксикама, толперизона, витаминов В1, В6, В12

• Figure 3. Synergistic action of meloxicam, tolperisone, vitamins B1, B6, B12

2)

3)

4)

ности ФНО-а, снижение гомоцистеина, повышение экспрессии супероксид дисмутазы-1 и глутатионпероксида-зы), нейропротекторным действием (поддержание митохондрий, экспрессия альбумина, регенерация аксонов и миелина) и анальгетическим эффектом (ингибирование ЦОГ-2 мелоксикамом, модуляция опиоидергических путей витамином В12).

Выбор препаратов для комбинированной схемы был основан на сбалансированности механизмов действия (максимальная терапевтическая эффективность при минимальных побочных эффектах), поскольку терапия может проводиться курсами до 4 нед. Например, среди НПВП мелоксикам (препарат Амелотекс) отличается хорошим профилем безопасности (отсутствие кардиотоксич-ных эффектов, негативного влияния на хрящевую ткань, данных о передозировке, возможность достаточно длительного применения - до 4 нед., возможность использования с 12 лет и др.)1.

Миорелаксант толперизон (препарат Калмирекс) характеризуется редкой встречаемостью системных побочных эффектов, не имеет ассоциированных данных о передозировке и может использоваться длительно (месяцы). Калмирекс® в комбинации с НПВП способен усиливать анальгетическое действие последних, снижать их побочные эффекты за счет применения более низких доз НПВП, существенно улучшать качество жизни пациентов с болью в мышцах и суставах [39].

Препарат КомплигамВ содержит витамин В1 (тиамина гидрохлорид, 100 мг), витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид, 100 мг), витамин В12 (цианокобаламин, 1 мг), 20 мг лидокаина гидрохлорида и может применяться в течение 3 нед.

Представленная выше схема комбинированной терапии является одной из альтернатив применению опиои-дов. Очевидно, что ввиду т. н. опиоидной эпидемии необходимы менее опасные методы лечения боли [8]. Хотя степень обезболивающего эффекта тройственной схемы «толперизон + мелоксикам + витамины В1/В6/В12» будет несколько ниже, чем в случае использования опиоидов, эта тройственная схема характеризуется рядом неоспоримых преимуществ: 1) отсутствие зависимости, 2) противовоспалительное действие, 3) нейропротекторный и ремие-линизирующий эффекты, 4) устранение гипертонуса мышц.

Таким образом, преимущество предложенной схемы терапии периферических болевых синдромов КАК (Калмирекс - Амелотекс - Комплигам) состоит в возможности использования у пациентов различных возрастных групп с коморбидными состояниями (сахарным диабетом, артериальной гипертензией, цереброваскулярными болезнями, заболеваниями ЖКТ), т. к. не требует увеличения доз НПВП, не влияет на системную гемодинамику и снижает риск развития побочных эффектов.

Поступила / Received 21.04.2020 Поступила после рецензирования / Revised 18.05.2020 Принята в печать / Accepted 29.05.2020

1 Справочник Видаль, 2020. Амелотекс, инструкция по применению. Режим доступа: www. vidal.ru/drugs/amelotex__44048.

- Список литературы

1. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Давыдов О.С., Головачева ВА. и др. Острая неспецифическая (скелетно-мышечная) поясничная боль. Рекомендации Российского общества по изучению боли. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(2):4-11. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-4-11.

2. Путилина М.В. Вертеброгенные боли в спине: современные возможности терапии. Фарматека. 2012;(7):95-99. Режим доступа: https// pharmateca.ru/en/archive/article/8155.

3. Мозолевский Ю.В., Баринов А.Н. Комплексное лечение тоннельных невропатий нижних конечностей. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013;(4):10-20. doi: 10.14412/2074-2711-2013-2449.

4. Баринов А.Н. Тоннельные невропатии: обоснование патогенетической терапии. Врач. 2012;(4):31-37. Режим доступа: http://neuro.rusvrach.ru/ ru/vrach-2012-04-07.

5. Мументалер М., Штер М., Мюллер-Фаль Г. (ред.). Поражения периферических нервов и корешковые синдромы. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 616 с. Режим доступа: https://www.03book.ru/upload/iblock/50a/50a54d7fe7eb 6ca4644d3bdbbd2c63a2.pdf.

6. Андреев А.В., Громова О.А., Скоромец А.А. Применение мидокалмовых блокад в лечении спондилогенных поясничных болевых синдромов. Результаты двойного слепого исследования. РМЖ. 2002;(21):968-972. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Primenenie_ midokalmovyh_blokad_v_lechenii_spondilogennyh_poyasnichnyh_bolevyh_ sindromov_Rezulytaty_dvoynogo_slepogo_issledovaniya.

7. Fischoff D., Spivakovsky S. Are pharmaco-logical treatments for orofacial pain effective? Evid Based Dent. 2018;19(1):28-29. doi: 10.1038/ sj.ebd.6401294.

8. Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В., Семенов В.А. Хемореактом-ный анализ молекул толперизона, тизанидина и баклофена: холиноли-тические, спазмолитические и анальгетические механизмы действия. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(4):72-80. doi: 10.14412/2074-2711-2018-4-72-80.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Прокопович О.А. Синергидные нейропротек-торные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека. Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016;(2):76-84. Режим доступа: https://elibrary.ru/ item.asp?id=29187690.

10. Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В., Семёнов В.А., Громов А.Н. Дифференциальный хемореактомный анализ синергидных комбинаций толперизона и нестероидных противовоспалительных препаратов. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(2):78-85. doi: 10.14412/2074-2711-2019-2-78-85.

11. Midttun O., Hustad S., Schneede J., Vollset S.E., Ueland P.M. Plasma vitamin B-6 forms and their relation to transsulfuration metabolites in a large, population-based study. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):131-138. doi: 10.1093/ ajcn/86.1.131.

12. Bettendorff L., Wins P., Lesourd M. Subcellular localization and compart-mentation of thiamine derivatives in rat brain. Biochim Biophys Acta. 1994;1222(1):1-6. doi: 10.1016/0167-4889(94)90018-3.

13. Fournier H., Butterworth R.F. Effects of maternal thiamine deficiency on the development of thiamine-dependent enzymes in regions of the rat brain. Neurochem Int. 1989;15(4):439-444. doi: 10.1016/0197-0186(89)90162-9.

14. Kimura S., Ohtuki N., Nezu A., Tanaka M., Takeshita S. Clinical and radio-logic improvements in mitochondrial encephalomyelopathy following sodium dichloroacetate therapy. Brain Dev. 1997;19(8):535-540. doi: 10.1016/s0387-7604(97)00074-0.

15. Sterzel R.B., Semar M., Lonergan E.T., Treser G., Lange K. Relationship of nervous tissue transketolase to the neuropathy in chronic uremia. J Clin Invest. 1971;50(11):2295-2304. doi: 10.1172/JCI106727.

16. Lu'o'ng K.V., Nguyen L.T. Thiamine and Parkinson's disease. J Neurol Sci. 2012;316(1-2):1-8. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.008.

17. Karuppagounder S.S., Xu H., Shi 0., Chen L.H., Pedrini S., Pechman D. et al. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer's mouse model. Neurobiol Aging. 2009;30(10):1587-1600. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.12.013.

18. Neri M., Cantatore S., Pomara C., Riezzo I., Bello S., Turillazzi E., Fineschi V. Immunohistochemical expression of proinflammatory cytokines IL-1beta, IL-6, TNF-alpha and involvement of COX-2, quantitatively confirmed by Western blot analysis, in Wernicke's encephalopathy. Pathol Res Pract. 2011;207(10):652-658. doi: 10.1016/j.prp.2011.07.005.

19. Jhala S.S., Wang D., Hazell A.S. Thiamine deficiency results in release of soluble factors that disrupt mitochondrial membrane potential and down-regulate the glutamate transporter splice-variant GLT-1b in cultured astrocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2014;448(3):335-341. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.04.017.

20. Zhang H., Peng A.L., Zhao F.F., Yu L.H., Wang M.Z., Osorio J.S., Wang H.R. Thiamine ameliorates inflammation of the ruminal epithelium of Saanen goats suffering from subacute ruminal acidosis. J Dairy Sci. 2020;103(2):1931-1943. doi: 10.3168/jds.2019-16944.

21. Pavlov D., Gorlova A., Bettendorff L., Kalueff A.A., Umriukhin A., Proshin A. et al. Enhanced conditioning of adverse memories in the mouse modified swim test is associated with neuroinflammatory changes - effects that are susceptible to antidepressants. Neurobiol Learn Mem. 2020;172:107227. doi: 10.1016/j.nlm.2020.107227.

22. Roomi M.W., Ishaque A., Khan N.R., Eylar E.H. Glycoproteins and albumin in peripheral nerve myelin. J Neurochem. 1978;31(1):375-379. doi: 10.1111/ j.1471-4159.1978.tb12476.x.

23. Michailova M., Keita Y., Caspary S., Solem E., Kratzer W., Worner G., Rietbrock N. Inhibitory effect of vitamin B6 on nonenzymatic glycation of albumin and hemoglobin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992;30(11):547-548.

24. Oka T., Komori N., Kuwahata M., Okada M., Natori Y. Vitamin B6 modulates expression of albumin gene by inactivating tissue-specific DNA-binding protein in rat liver. Biochem J. 1995;309(1):243-248. doi: 10.1042/bj3090243.

25. Isola L.M.,Zhou S.L., Kiang C.L., Stump D.D., Bradbury M.W., Berk P.D. 3T3 fibroblasts transfected with a cDNA for mitochondrial aspartate ami-notransferase express plasma membrane fatty acid-binding protein and saturable fatty acid uptake. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(21):9866-9870. doi: 10.1073/pnas.92.21.9866.

26. Almeida M.R., Mabasa L., Crane C., Park C.S., Venancio V.P., Bianchi M.L., Antunes L.M. Maternal vitamin B6 deficient or supplemented diets on expression of genes related to GABAergic, serotonergic, or glutamatergic pathways in hippocampus of rat dams and their offspring. Mol Nutr Food Res. 2016;60(7):1615-1624. doi: 10.1002/mnfr.201500950.

27. Rai N.K.,Ashok A., Rai A., Tripathi S., Nagar G.K., Mitra K., Bandyopadhyay S. Exposure to As, Cd and Pb-mixture impairs myelin and axon development in rat brain, optic nerve and retina. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(2):242-258. doi: 10.1016/j.taap.2013.05.003.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

28. Castegna A., Palmieri L., Spera I., Porcelli V, Palmieri F., Fabis-Pedrini M.J. et aL Oxidative stress and reduced glutamine synthetase activity in the absence of inflammation in the cortex of mice with experimental allergic encephalomy-elitis. Neuroscience. 2011;185:97-105. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.04.041.

29. Swanson K.V., Deng M., Ting J.P. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019;19(8):477-489. doi: 10.1038/s41577-019-0165-0.

30. Zhang P., Tsuchiya K., Kinoshita T., Kushiyama H., Suidasari S., Hatakeyama M. et al. Vitamin B6 Prevents IL-1beta Protein Production by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation. J Biol Chem. 2016;291(47):24517-24527. doi: 10.1074/jbc.M116.743815.

31. Sanada Y., Kumoto T., Suehiro H., Nishimura F., Kato N., Hata Y., Sorisky A., Yanaka N. RASSF6 expression in adipocytes is down-regulated by interaction with macrophages. PLoS One. 2013;8(4):e61931. doi: 10.1371/journal. pone.0061931.

32. Selhub J., Byun A., Liu Z., Mason J.B., Bronson R.T., Crott J.W. Dietary vitamin B6 intake modulates colonic inflammation in the IL10-/- model of inflammatory bowel disease. J Nutr Biochem. 2013;24(12):2138-2143. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.08.005.

33. Chang H.Y., Tang F.Y., Chen D.Y., Chih H.M., Huang S.T., Cheng H.D. et al. Clinical use of cyclooxygenase inhibitors impairs vitamin B-6 metabolism. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1440-1449. doi: 10.3945/ajcn.113.064477.

34. Buesing S., Costa M., Schilling J.M., Moeller-Bertram T. Vitamin B12 as a Treatment for Pain. Pain Physician. 2019;22(1):45-52. Available at: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558625.

35. Erfanparast A., Escort M., Tamaddonfard E., Maroufi S., Kazemi-Shojaei S., Dabbaghi M., Taati M. Systemic and local peripheral injections of vitamin B12 suppressed orofacial nociception induced by formalin in rats. Drug Res (Stuttg). 2014;64(2):85-90. doi: 10.1055/s-0033-1353164.

36. Xu J., Wang W., Zhong X.X., Feng Y., Wei X., Liu X.G. EXPRESS: Methyl-cobalamin ameliorates neuropathic pain induced by vincristine in rats: Effect on loss of peripheral nerve fibers and imbalance of cytokines in the spinal dorsal horn. Mol Pain. 2016;12. doi: 10.1177/1744806916657089.

37. Sampaio A.L., Dalli J., Brancaleone V, DAcquisto F., Perretti M., Wheatley C. Biphasic modulation of NOS expression, protein and nitrite products by hydroxocobalamin underlies its protective effect in endotoxemic shock: downstream regulation of COX-2, IL-1beta, TNF-alpha, IL-6, and HMGB1 expression. Mediators Inflamm. 2013;2013:741-804. doi: 10.1155/2013/741804.

38. Tamaddonfard E., Tamaddonfard S., Cheraghiyan S. Effects of intracere-broventricular injection of vitamin B12 on formalin-induced muscle pain in rats: Role of cyclooxygenase pathway and opioid receptors. Vet Res Forum. 2018;9(4):329-335. doi: 10.30466/vrf.2018.33104.

39. Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of B vitamins. Schmerz. 1998;12(2):136-141. doi: 10.1007/s004829800054.

40. Sudduth T.L., Powell D.K., Smith C.D., Greenstein A., Wilcock D.M. Induction of hyperhomocysteinemia models vascular dementia by induction of cerebral microhemorrhages and neuroinflammation. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(5):708-715. doi: 10.1038/jcbfm.2013.1.

41. Hofmann M.A., Lalla E., Lu Y., Gleason M.R., Wolf B.M., Tanji N. et al. Hyperhomo-cysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J Clin Invest. 2001;107(6):675-683. doi: 10.1172/JCI10588.

42. Zhang X., Chen S., Li L., Wang 0., Le W. Folic acid protects motor neurons against the increased homocysteine, inflammation and apoptosis in SOD1 G93A transgenic mice. Neuropharmacology. 2008;54(7):1112-1119. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.02.020.

43. Samblas M., Martinez J.A., Milagro F. Folic Acid Improves the Inflammatory Response in LPS-Activated THP-1 Macrophages. Mediators Inflamm. 2018;2018:1312626. doi: 10.1155/2018/1312626.

44. Wang T., Zhang T., Sun L., Li W., Zhang C., Yu L., Guan Y. Gestational B-vitamin supplementation alleviates PM2.5-induced autism-like behavior and hip-pocampal neurodevelopmental impairment in mice offspring. Ecotoxicol Environ Saf. 2019;185:109-686. doi: 10.1016/j.ecoenv.2019.109686.

45. Nenseter M.S., Ueland T., Retterstol K., Strom E., Morkrid L., Landaas S. et al. Dysregulated RANK ligand/RANK axis in hyperhomocysteinemic subjects: effect of treatment with B-vitamins. Stroke. 2009;40(1):241-247. doi: 10.1161/STR0KEAHA.108.522995.

46. Громова О.А., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Сорокина М.А. Роль витаминов в профилактике рака и их влияние на эффективность противо-

опухолевой терапии: систематический анализ доказательных исследований. Терапия. 2018;(4):108-120. Режим доступа: https://therapy-journal. ru/ru/archive/article/36479.

47. Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Ковраж-кина Е.А. О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12. Российский журнал боли. 2017;(2):62-73. Режим доступа: https://medi.ru/ info/13514/

48. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 672 c.

49. Механик А.Г. Искусственный интеллект на страже здоровья. Беседа первая с О.А. Громовой и И.Ю. Торшиным. Стимул: Журнал об инновациях в России. 2019. Режим доступа: https://stimul.online/articles/science-and-technology/iskusstvennyy-intellekt-na-strazhe-zdorovya-beseda-pervaya/.

50. Громова О.А., Торшин И.Ю., Фролова Д.Е., Филимонова М.В. Противоопухолевые эффекты сочетанного применения витаминов В1, В6 и В12. Неврология и Ревматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018;(1):62-66. doi: 10.26442/2414-357X_2018.1.62-66.

References

1. Parfenov VA., Yakhno N.N., Kukushkin M.L., Churyukanov M.V, Davydov O.S., Golovacheva VA. et al. Acute nonspecific (musculoskeletal) low back pain Guidelines of the Russian Society for the Study of Pain (RSSP). Nevrologiya, nei-ropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(2)4-11. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-4-11.

2. Putilina M.V. Vertebrogenic back pain: Current Potentials For Treatment. Pharmateca. 2012;(7):95-99. (In Russ.) Available at: https://pharmateca.ru/ en/archive/article/8155.

3. Mozolevsky Yu.V., Barinov A.N. Combination treatment for tunnel neuropathies of the lower extremities. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2013;(4):10-20. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2013-2449.

4. Barinov A.N. Entrapment neuropathies: rationale for pathogenetic therapy. Vrach = Doctor. 2012;(4):31-37. (In Russ.) Available at: http://neuro.rus-vrach.ru/ru/vrach-2012-04-07.

5. Mumenthaler M., Stöhr M., Müller-Vahl H. (eds.). Läsionen peripherer Nerven und radikuläre Syndrome. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2007. 501 p.

6. Andreev A.V., Gromova O.A., Skoromets A.A. The use of mido-calm blockades in the treatment of spondylo-genic lumbar pain syndromes. Results of thedouble-blind study. RMZH = RMJ. 2002;(21):968-972. (In Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Primenenie_midoka-lmovyh_blokad_v_lechenii_spondilogennyh_poyasnichnyh_bolevyh_sindro-mov_Rezulytaty_dvoynogo_slepogo_issledovaniya.

7. Fischoff D., Spivakovsky S. Are pharmaco-logical treatments for oro-facial pain effective? Evid Based Dent. 2018;19(1):28-29. doi: 10.1038/sj.ebd.6401294.

8. Torshin I.Y., Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Semenov V.A. Chemoreactome analysis of tolperisone, tizanidine, and baclofen molecules: anticholinergic, antispasmodic, and analgesic mechanisms of action. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(4):72-80. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2018-4-72-80.

9. Gromova O.A.. Torshin I.Yu., Prokopovich O.A. Synergistic neuroprotective effects of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin within the human proteome. Nevrologiya i revmatologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum = Neurology and rheumatology. Appendix to the journal Consilium Medicum. 2016;(2):76-84. (In Russ.) Available at: https//www.elibrary.ru/item.asp?id=29187690.

10. Torshin I.Y., Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Semenov V.A., Gromov A.N. Differential chemoreactome analysis of synergistic combinations of tolperisone and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Nevrologiya, neiropsikhi-atriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(2):78-85. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2019-2-78-85.

11. Midttun O., Hustad S., Schneede J., Vollset S.E., Ueland P.M. Plasma vitamin B-6 forms and their relation to transsulfuration metabolites in a large, population-based study. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):131-138. doi: 10.1093/ajcn/86.1.131.

12. Bettendorff L., Wins P., Lesourd M. Subcellular localization and compart-mentation of thiamine derivatives in rat brain. Biochim Biophys Acta. 1994;1222(1):1-6. doi: 10.1016/0167-4889(94)90018-3.

13. Fournier H., Butterworth R.F. Effects of maternal thiamine deficiency on the development of thiamine-dependent enzymes in regions of the rat brain. Neurochem Int. 1989;15(4):439-444. doi: 10.1016/0197-0186(89)90162-9.

14. Kimura S., Ohtuki N., Nezu A., Tanaka M., Takeshita S. Clinical and radio-logic improvements in mitochondrial encephalomyelopathy following sodium dichloroacetate therapy. Brain Dev. 1997;19(8):535-540. doi: 10.1016/s0387-7604(97)00074-0.

15. Sterzel R.B., Semar M., Lonergan E.T., Treser G., Lange K. Relationship of nervous tissue transketolase to the neuropathy in chronic uremia. J Clin Invest. 1971;50(11):2295-2304. doi: 10.1172/JCI106727.

16. Lu'o'ng K.V., Nguyen L.T. Thiamine and Parkinson's disease. J Neurol Sci. 2012;316(1-2):1-8. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.008.

17. Karuppagounder S.S., Xu H., Shi 0., Chen L.H., Pedrini S., Pechman D. et al. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque

pathology in Alzheimer's mouse model. Neurobiol Aging. 2009;30(10):1587-1600. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.12.013.