О МЕХАНИЗМАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТРОПОЛОНОВОГО РЯДА

Жукова Г.В.; Лукбанова Е.А.; Протасова Т.П.; Заикина Е.В.; Киблицкая А.А.

ОБЗОР

https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-1 1

О МЕХАНИЗМАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТРОПОЛОНОВОГО РЯДА

Г.В.Жукова*, Е.А.Лукбанова, Т.П.Протасова, Е.В.Заикина, А.А.Киблицкая

ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Резюме

В обзоре приведены сведения о механизмах противоопухолевого действия природных и синтетических соединений трополонового ряда, полученные в течение последних 30 лет в исследованиях на культурах клеток и, в меньшей степени, в экспериментах in vivo. Интерес к данной группе веществ обусловлен острой потребностью клинической онкологии в средствах, эффективно повреждающих злокачественные клетки и, одновременно, безопасных для здоровых тканей. Наиболее полно изучены процессы, реализующие эффекты колхицина, хинокитиола (R-туй-яплицина) и некоторых их дериватов (производные бистрополона, а-замещенные трополоны и др). При этом были выявлены более многочисленные механизмы реализации противоопухолевого действия хинокитиола и его производных по сравнению с колхицином. Помимо нарушения формирования веретена деления, показанного для колхицина и колхамина, описаны такие явления, как каспазо-зависимый апоптоз и некоторые другие виды апоптоза, аутофагия, ограничение митохондриального метаболизма, повреждение и деметилирование ДНК, ускоренное старение малигнизированных клеток и проч.

Показана перспективность использовавния производных 2-хинолил 1,3-трополона и связь их противоопухолевого действия с индукцией апоптоза и изменением активности сигнального пути ERK в некоторых типах малигнизированных клеток. Полученные результаты свидетельствуют о многообразии возможных путей влияния трополонов на состояние злокачественных клеток, условия реализации каждого из которых нуждаются в уточнении, особенно при дефиците сведений о процессах in vivo.

В обзоре использованы сведения литературы, представленной в базах данных Scopus, WoS, Pubmed. 35 % работ опубликовано за последние 5 лет.

Ключевые слова:

трополоны, злокачественные клетки, ксенографты опухолей человека, ингибирование злокачественного роста, апоптоз, аутофагия, клеточный цикл.

Для цитирования

Жукова Г.В., Лукбанова Е.А., Протасова Т.П., Заикина Е.В., Киблицкая А.А. О механизмах противоопухолевого действия соединений трополонового ряда. Исследования и практика в медицине. 2021; 8(3): 118-132. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-1 1

Для корреспонденции

Жукова Галина Витальевна - д.б.н., старший научный сотрудник испытательного лабораторного центра ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация.

Адрес: 344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

E-mail: ga[ya_57@mai[.ru

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8832-8219

SPIN: 1887-7415, AuthorlD: 564827

Researcher ID: Y-4243-2016

Scopus Author ID: 7005456284

Информация о финансировании. Работа проведена при поддержке ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Получено 13.03.2021, Рецензия (1) 09.04.2021, Рецензия (2) 26.07.2021, Опубликовано 24.09.2021

Research and Practical Medicine Journal. 202 1, v.8, №3, p. 118-132

REVIEW

https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-1 1

ON MECHANISMS OF ANTITUMOR ACTION OF TROPOLON SERIES COMPOUNDS

G.V.Zhukova*, E.A.Lukbanova, T.P.Protasova, E.V.Zaikina, A.A.Kiblitskaya

National Medical Research Centre for Oncology of the Ministry of Health of Russia, 63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

Abstract

The review provides information on the mechanisms of the antitumor action of natural and synthetic compounds of the tropolone series, obtained over the past 30 years in studies on cell cultures and, to a lesser extent, in in vivo experiments. Interest in this group of substances is due to the urgent need of clinical oncology for drugs that effectively damage malignant cells and, at the same time, are safe for healthy tissues. The processes that realize the effects of colchicine, hinokithiol (13-tuyaplicin) and some of their derivatives (derivatives of bistropolone, a-substituted tropolones, etc.) have been studied most fully. Herewith, more numerous mechanisms of realization of the antitumor effect of hinokithiol and its derivatives were revealed in comparison with colchicine. In addition to the disruption in the formation of the cell division spindle, shown for colchicine and colchamine, such phenomena as caspase-dependent apoptosis and some other types of apoptosis, autophagy, limitation of mitochondrial metabolism, DNA damage and demethylation, and accelerated aging of malignant cells etc. have been described. The promising properties of 2-quinolyl 1,3-tropolone derivatives have been shown, and the relationship of their antitumor effect with the induction of apoptosis and changes in the activity of the ERK signaling pathway in some types of malignant cells have been revealed. The results indicate a multiplicity of possible ways of the influence of tropolones on the state of malignant cells, the conditions for the implementation of ones need to be clarified, especially with a lack of information about in vivo processes.

The review includes information from the literature presented in the Scopus, WoS, Pubmed databases. 35 % of articles have been published in the last 5 years.

Keywords:

tropolones, malignant cells, xenografts of human tumors, inhibition of malignant growth, apoptosis, autophagy, cell cycle.

For citation

Zhukova G.V., Lukbanova E.A., Protasova T.P., Zaikina E.V., Kiblitskaya A.A. On mechanisms of antitumor action of tropolon series compounds. Research and Practical Medicine Journal (Issled. prakt. med.). 2021; 8(3): 118-132. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-1 1

For correspondence

Galina V. Zhukova - Dr. Sci. (Biol.), senior researcher at the testing laboratory center National Medical Research Centre for Oncology of the Ministry of Health of

Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation.

Address: 63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

E-mail: galya_57@mail.ru

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8832-8219

SPIN: 1887-7415, AuthorlD: 564827

Researcher ID: Y-4243-2016

Scopus Author ID: 7005456284

Information about funding. The work was supported by the National Medical Research Centre for Oncology of the Ministry of Health of Russia. Conflict of interest. Authors report no conflict of interest.

Received 13.03.2021, Review (1) 09.04.2021, Review (2) 26.07.2021, Published 24.09.2021

ВВЕДЕНИЕ

К наиболее значительным проблемам химиотерапии опухолей относятся развитие осложнений, вследствие токсического влияния противоопухолевых препаратов на здоровые органы и ткани [1], а также формирование лекарственной резистентности [2]. Это определяет актуальность поиска новых противоопухолевых средств, эффективных в отношении злокачественных клеток и не оказывающих повреждающего действия на здоровые ткани [3-5].

Последние годы прошлого столетия ознаменовались всплеском интереса зарубежных ученых к изучению противоопухолевой эффективности алкалоидов трополонового ряда, демонстрировавших избирательную токсичность в отношении клеток злокачественных опухолей [6-8]. Исследования были продолжены в начале 21 века. Были разработаны новые подходы к синтезу этих веществ и получены сведения о молекулярно-клеточных изменениях, сопровождающих их действие на опухоли. Анализ этих сведений является необходимым этапом при разработке методов противоопухолевого лечения, сочетающих высокую эффективность с низкой токсичностью по отношению к нормальным тканям.

Целью обзора явился систематический анализ сведений литературы о механизмах противоопухолевого влияния природных и синтетических соединений трополонового ряда на культуры злокачественных клеток и ксенографты опухолей человека у иммуно-дефицитных лабораторных животных.

1.Противоопухолевые эффекты трополонов природного происхождения и сведения о механизмах их влияния на злокачественные клетки in vitro и in vivo

Как известно, трополоны, или алкалоиды трополонового ряда, составляют большую и разнообразную по структурным характеристикам группу природных и синтетических небензоидных ароматических соединений, имеющих семичленное кольцо и отличающихся высокой биологический активностью [9-11]. Наиболее известные в настоящее время трополоны природного происхождения - колхицин, колхамин и в-туяплицин (хинокитиол) - обладают широким спектром фармакологической активности и демонстрируют выраженные антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, противовоспалительные, антиоксидантные и противоопухолевые свойства [12-14].

1.1. Тропоноиды. Колхицин и колхамин Давно известным и наиболее изученным представителем природных трополоновых алколоидов

является колхицин, который выделяют из растений нескольких родов семейства Мелантиевые (Melanthiaceae), включающих безвременник осенний (Colchicum autumnale L.) как наиболее известный источник его получения [15]. Колхицин относится к тропоноидам - производным трополона, в которых семичленное кольцо конденсировано с бензольным [6]. Он способен оказывать прямое антимитотическое действие путем связывания с белком тубулином, образующим микротрубочки, что препятствует формированию веретена деления и приводит к блокированию клеточного цикла на стадии метафазы [16-18]. Кроме того, способность колхицина увеличивать количество свободного тубулина обусловливает ограничение митохондри-ального метаболизма в злокачественных клетках за счет ингибирования потенциал-зависимых анионных каналов митохондриальной мембраны [19]. В то же время, несмотря на то, что микротрубочки являются идеальной мишенью для противоопухолевых препаратов, заметное антипролиферативное действие как in vitro, так и in vivo, колхицин может проявлять только при его использовании в относительно больших дозах [20]. При этом результаты экспериментов на иммунодефицитных мышах с подкожными ксено-графтами злокачественных опухолей человека свидетельствуют о возможности торможения роста опухолей, но не их регрессии, под влиянием колхицина, и указывают на целесообразность его применения в онкологии с паллиативной целью. В частности, была показана эффективность колхицина в отношении рака желудка при его использовании в клинически приемлемых дозах in vitro и in vivo. В последние годы были уточнены некоторые детали процесса взаимодействия колхицина с тубулином, указывающие на значение диаметра катиона металла для развития нарушения полимеризации тубулина и деформации цитоскелета [21].

Другим известным тропоноидом является колхамин (демекольцин). Колхамин, как и колхицин, относится к алкалоидам безвременника великолепного. Механизм его антимитототического действия так же, как и в случае колхицина, обусловлен взаимодействием с тубулином, приводящим к дезагрегации митотического аппарата. При этом цитотоксичность колхамина в 7-8 раз ниже, чем у колхицина [22]. В настоящее время данное соединение в онкологии используется только как средство для наружного применения при раке кожи и не рассматривается в качестве перспективного противоопухолевого фактора.

1.2. Терпеновые трополоны. Туйяплицины.

На современном этапе наибольший интерес из известных соединений трополонового ряда вызы-

вает хинокитиол, или в-туйяплицин, природное соединения, получаемое из древесины Chymacyparis taiwanensis и некоторых других представителей семейства кипарисовых [23, 24]. Была показана избирательная цитотоксическая активность хинокитиола в отношении целого ряда линий малигнизированных клеток, а также их ксенографтов, растущих у иммуно-децифицитных животных. Так, противоопухолевое действие хинокитиола и его ближайших аналогов (при отсутствии заметного повреждающего влияния на нормальные клетки) было отмечено в отношении клеток рака желудка [23], толстой кишки [25, 26], аде-нокарциномы легких [8], рака молочной железы [27], гепатоцеллюлярного рака [28] и некоторых других. При этом выраженность эффекта зависела от дозы и типа малигнизированных клеток [24]. В частности, обращала на себя внимание высокая чувствительность к действию хинокитиола клеток линии рака желудка человека КАТО-III [23, 29]. При этом сравнение действия хинокитиола с влиянием известного противоопухолевого средства растительного происхождения, винкристина, на ту же культуру клеток, свидетельствовало о более высокой эффективности хинокитиола [29]. Заметные эффекты рассматриваемого соединения были отмечены и в экспериментах in vivo у иммунодефицитных животных с ксенограф-тами опухолей человека на основе установленных линий малигнизированных клеток [25, 27, 29]. В этих случаях наиболее высокая чувствительность к действию хинокитиола наблюдалась у ксенотрансплан-татов аденокарциномы легкого H1975, рост которых был заторможен, примерно, в 2 раза при внутрибрю-шинных инъекциях данного вещества в ежедневной дозе 2-10 мг/кг [8].

Следует заметить, что, в отличие от колхицина и колхамина, хиноктиол относится не к тропоноидам, а к монотерпеноидам. Данное соединение имеет только одну циклическую структуру - семичленное трополоновое кольцо - и является более низкомолекулярным веществом по сравнению с колхицином и колхамином [6]. Различия химического строения, очевидно, обусловливают и различия механизмов противоопухолевого действия соединений трополонового ряда. В отличие от антимитотического механизма, связанного с блокированием веретена деления, установленного для колхицина, в случае хинокитиола имеются сведения о целом ряде путей и процессов, которые могут приводить к ингибиро-ванию злокачественного роста in vitro и in vivo при использовании данного соединения в разных дозах.

Так, о способности хинокитиола индуцировать кас-пазозависимый апоптоз малигнизированных клеток было известно еще в конце прошлого века [30]. Исследования последних 10 лет свидетельствуют о про-

граммируемой клеточной гибели при использовании хинокитиола не только в клеточных культурах, но и в ксенографтах злокачественных опухолей человека, развивающихся у иммунодефицитных животных [25]. При этом было показано, что нередко одновременно с апоптозом могут быть запущены и другие механизмы элиминации различных злокачественных клеток - аутофагия, блокирования S-фазы клеточного цикла, повреждение ДНК и ее деметилирование [25, 26, 28]. В ряде исследований были отмечены также и комбинации различных противоопухолевых процессов, не включающие апоптоз (деметилирование и другие повреждения ДНК, аутофагия, ускоренное старение клеток) [8, 31]. При этом вызывали особый интерес сведения об ускоренном старении клеток, устойчивых к таргетному препарату, свидетельствующие о перспективности применения хинокитиола для преодоления лекарственной резистентности.

Были описаны также и монопроцессы, лежащие в основе эффектов хинокитиола, связанные с повреждением ДНК, блокированием ее репарации, деметилированием,ингибированием обновления популяции стволовых злокачественных клеток [27, 32]. Необходимо отметить результаты исследований, свидетельствующие о регуляторном характере некоторых механизмов, обеспечивающих противоопухолевое действие хинокитиола. Так была показана связь эффектов R-туйяплицина с нарушением передачи злокачественным клеткам гормональных сигналов [33] и влияния факторов роста [34], снижением активности матриксных металлопротеиназ и повышением активности супероксиддисмутазы [35], нарушением синтеза меланина в клетках меланомы [36]. Таким образом, был описан широкий круг процессов, запускаемых хинокитиолом, различающихся по характеру и точкам приложения, но приводящих к аналогичному результату - ингибированию роста злокачественных клеток.

В экспериментах in vivo на иммунодефицитных мышах (NOD-SCID и Balb/c nude) с подкожными ксенографтами различных злокачественных опухолей человека выраженность эффектов хинокитиола варьировала в широких пределах, что, очевидно, зависело от типа опухоли и режима использования данного трополона. Так, в случае ксенотранспланта-тов аденокарциномы легкого H1975, резистентной к гефитинибу, было отмечено, примерно, двукратное торможение роста опухоли [31], тогда как в случае гепатоцеллюлярной карциномы применение хинокитиола вызывало торможение роста опухоли в 6 раз [28]. Было отмечено сходство механизмов противоопухолевых эффектов рассматриваемого фактора при его действии in vitro и in vivo [27, 28, 31]. При этом количество выявленных путей влияния хинокитиола

на рост клеток в культуре и на развитие подкожных ксенографтов могло отличаться [28, 31].

В связи с весьма значительным противоопухолевым потенциалом хинокитиола возник интерес к родственным ему соединениям. Так, группа японских ученых провела изучение эффектов на различные линии злокачественных клеток некоторых трополо-нов - гамма-туяплицина, бета-долабрина и 4-ацетил-трополона - которые, наряду с хинокитиолом, входят в состав древесины туевика японского (Thujopsis dolabrata SIEB. et Zucc. hondai MAKINO) [23, 29]. В случае использовании 4-ацетилтрополона в определенных дозах была показана весьма значительная его противоопухолевая активность, превосходящая эффекты таких известных противоопухолевых факторов растительного происхождения, как подофиллотоксин, винкристин и винбластин [29]. А гамма-туяплицин и бета-долабрин в ряде случаев продемонстрирвали более выраженное противоопухолевое действие, чем хинокитиол [23]. К сожалению, нам не удалось найти более поздних работ этих или других авторов, посвященных изучению биологических механизмов полученных эффектов. В то же время, результаты приведенных исследований послужили основанием для заключения о том, что, по крайней мере, часть механизмов цитотоксического действия соединений, родственных хинокитиолу, обусловлена хелатированием металла между карбонильной группой в C-1 и гидр-оксильной группой в C-2 в трополонном скелете этих молекул, а также о том, что вклад ацетильной группы в C-4 в биологическую активность изученных тропо-лонов меньше, чем вклад изопропильной группы в этом положении.

В последние годы появляются сведения о противоопухолевой активности и некоторых других терпе-новых трополонов природного происхождения. Так, были показаны выраженные эффекты тетратерпе-ноида бис-трополона гукуленина А, полученного из морской губки, в отношении некоторых линий рака яичников человека, а также подкожно трансплантированных ксенографтов на основе установленной культуры А2780 у иммунодефицитных мышей. Результаты аннексинового теста указывали на апоптоти-ческий механизм гибели клеток рака яичников под влиянием этого соединения. Кроме того, гукуленин А запускал активацию каспаз-3, -8 и -9, а ингибиторы каспаз ослабляли индуцированную гукуленином А гибель клеток линии A2780 [37]. Таким образом, по современным данным, реализация противоопухолевого влияния гукуленина А так же, как и во многих случаях использования хинокитиола, была связана с индукцией каспазозависимого апоптоза злокачественных клеток. В то же время можно предположить существование и других механизмов повреждающего

влияния гукуленина А и родственных ему факторов на злокачественные опухоли. Так, ранее было показано, что в основе лечебных эффектов некоторых производных бис-трополона на мышей с лейкозом Р388 лежит их ингибирующее действие на репарацию ДНК, связанное со снижением активности внутриклеточной рибонуклеотидредуктазы [38].

2.Изучение эффектов трополонов синтетического происхождения. Противоопухолевое действие и сведения о реализующих его механизмах

Как известно, алгоритм создания синтетических аналогов перспективных противоопухолевых факторов природного происхождения на предварительном этапе включает построение модели, отражающей связь между структурой и возможными биологическими свойствами вещества. Такой подход используется и при формировании структуры соединений трополонового ряда, способных оказывать выраженное повреждающее влияние на злокачественные клетки [39]. В настоящее время разработан ряд методов синтеза трополонов, позволяющих получить широкий спектр соединений, проявляющих различные биологические свойства.

2.1.ß- и а-замещенные трополоны Как уже было отмечено, хинокитиол (ß-туйяпли-цин) имеет только семичленное кольцо. Была показана противоопухолевая активность некоторых его синтетических дериватов. Так, соединения, имеющие бензольное кольцо, связанное с атомом углерода семичленного кольца в ß-положении, оказались весьма эффективными в отношении малигнизиро-ванных лимфобластов. В частности, была показана элиминация клеток Т-клеточного лейкоза Jurkat за счет избирательного ингибирующего действиярасс-матриваемых соединений на активность гистоновых деацетилаз (HDAC) [40].

В отличие от ß-замещенных природных и синтетических трополонов, их а-замещенные аналоги изучены мало. Были синтезированы а-замещен-ные трополоны - 2-гидрокси-7 - (нафталин-2-ил) циклогепта-2,4,6-триен-1-он (а-нафтил трополон) и родственный ему а-бензодиоксиниловый аналог -и проведено исследование их антипролиферативных свойств [41]. Была показана способность указанных соединений в наномолярных концентрациях подавлять рост лимфоцитарных лейкозных клеток (но не здоровых клеток крови) путем дозозависимо индуцируемого апоптоза. При этом проапоптотические эффекты а-замещенных трополонов не проявлялись, если имела место предварительная обработка лейкозных клеток ингибитором каспаз. Таким образом,

Таблица 1. Сведения о механизмах противоопухолевого действия некоторых соединений трополонового ряда Table 1. Information about the mechanisms of antitumor action of some tropolone compounds

№ Источник / Origin Вещество / Agent Опухолевый материал/модель / Tumor sample/model Механизмы противоопухолевого действия / Mechanisms of antitumor action

Колхицин / Colchicine

1 Lin Z.-Y., et al, 2016 [20] Колхицин/ Colhicine Линии клеток рака желудка человека AGS и NCI-N87 / Human gastric cancer cell lines AGS and NCI-N87 Связывание с белком тубулином нарушение процессов формирования веретена деления блокирование клеточного цикла на стадии метафазы / Binding to the protein tubulin violation of the processes of formation of the division spindle blocking of the cell cycle at the metaphase stage

Maldonado Колхицин/ Линии клеток злокачественных опухолей

E.N., et al, Colhicine печени, легких, головы и шеи человека:

2010 [19] HepG2, А549, UM-SCC-1 / Cell lines of

malignant tumors taken of a human liver, lungs, head and neck: HepG2, A549, UM-SCC-1

Ограничение митохондриального метаболизма в злокачественных клетках за счет ингибирования потенциал-зависимых анионных каналов митохондриальной мембраны / Restriction of mitochondrial metabolism in malignant cells due to inhibition of potential-dependent anion channels of the mitochondrial membrane

Kurek J., et al, 2019 [21]

Комплексы колхицина с перхлоратами и йодидами/ Colhicine complexes with Perchlorates and iodides

Линии аденокарциномы яичника человека SKOV-3; линии клеток рака молочной железы MDA-MB-231 / Human ovarian adenocarcinoma lines SKOV-3; breast cancer cell lines MDA-MB-231

Реализация механизма биологического действия колхицина (нарушение полимеризации тубулина, деформация цитоскелета, нарушение формирования веретена деления) зависит от диаметра катиона металла в комплексе колхицин-тубулин / The implementation of the mechanism of biological action of colchicine (violation of tubulin polymerization, deformation of the cytoskeleton, violation of the formation of the fission spindle) depends on the diameter of the metal cation in the colchicine-tubulin complex

Хинокитиол / Quinocithiol 2 cu

4 Ido Y., et al, 1999 [30] Хинокитиол / Quinocithiol Клетки тератокарцинома мыши F9 / F9 mouse teratocarcinoma cells Дозозависимый каспазо-3 - индуцированный апоптоз / Dose-dependent caspase-3-induced apoptosis s X

Liu S. et al, Хинокитиол / Линии клеток рака простаты человека LNCaP 2006 [33] Quinocithiol и РС-3 /

Human prostate cancer cell lines LNCaP and PC-3

Подавление андроген-опосредованного роста клеток и андроген-стимулированного синтеза ДНК, значительное подавление экспрессии мРНК и белка андрогенового рецептора, ПСА, блок связывания синтетического андрогена с рецептором / Suppression of androgen-mediated cell growth and androgen-stimulated DNA synthesis, significant suppression of the expression of mRNA and protein of the androgen receptor, PSA, block of binding of synthetic androgen to the receptor

Lee Y-S., Хинокитиол/ - Клеточные линии рака толстого к-ка

et al, Quinocithiol человека НСТ-116 и SW-620 / НСТ-116 and

2013 [25] SW620 human colon cancer cell lines

- Подкожные ксенотрансплантаты на мышах BALB / c-nude / Subcutaneous xenografts on BALB / c-nude mice

- Остановка S-фазы клеточного цикла и каспазозависимый апоптоз, индуцируемые повышением экспрессии р21 (ингибитора Cdk): снижение экспрессии циклина А, циклина Е и Cdk2 остановка клеточного цикла; индукция расщепления каспаз-9

и -3 апоптоз / Cell cycle S-phase arrest and caspase-dependent apoptosis induced by increased expression of p21 (Cdk inhibitor): decreased expression of cyclin A, cyclin E and Cdk2 cell cycle arrest; induction of cleavage of caspases-9 and -3 apoptosis

- Специально механизм не исследован; отмечено снижение массы опухоли под влиянием хинокитиола в дозе 100 мг/кг / The mechanism has not been studied specifically; there was a decrease in tumor mass under the influence of quinocithiol at a dose of 100 mg/kg

K) ÜJ

К)

Таблица 1. Сведения о механизмах противоопухолевого действия некоторых соединений трополонового ряда Table 1. Information about the mechanisms of antitumor action of some tropolone compounds

№ Источник / Вещество / Опухолевый материал/модель / Tumor Механизмы противоопухолевого действия / Mechanisms of antitumor action

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Origin Agent sample/model

7 LiL.-H., et al, 2014 [31] Хинокитиол / Quinocithiol - 6 клеточных линий аденокарциномы легких человека: А549, H1975 (устойчивая к гефитинибу), H1299, H3255, РС9 и РС9-IR (устойчивая к гефитинибу) / 6 human lung adenocarcinoma cell lines: A549, H1975 (resistant to gefitinib), H1299, H3255, PC9 and PC9-IR (resistant to gefitinib) - Подкожные трансплантаты на основе H1975 у мышей NOD-SCID / Subcutaneous grafts based on H1975 in NOD-SCID mice - Ингибирование пролиферации клеток с р53-независимой реакцией на повреждение ДНК, аутофагия, остановка клеточного цикла в S-фазе, старение клеток рака легкого, устойчивого к гефитинибу / Inhibition of cell proliferation with a p53-independent response to DNA damage, autophagy, cell cycle arrest in the S-phase, aging of gefitinib-resistant lung cancer cells - Повреждение ДНК и аутофагия (снижение объема опухоли, примерно, до 48 % от показателя в контроле, при использовании доз 2мг/кг или 10 мг/кг внутрибрюшинно течение 2-3 недель) / DNA damage and autophagy (reduction of the tumor volume, approximately, to 48 % of the indicator in the control, when using doses of 2 mg/kg or 10 mg/kg intraperitoneal for 2-3 weeks)

8 Huang Ch.-H., et al, 2015 [35] Хинокитиол / Quinocithiol Клетки меланомы B16-F10, модуляция факторов инвазии опухоли -матриксных металлопротеиназ (MMPs), антиоксидантных ферментов in vitro / B16-F10 melanoma cells, modulation of tumor invasion factors-matrix metalloproteinases (MMPs), antioxidant enzymes in vitro Подавление активности MMPs 9/2 и повышение активности ферментов каталазы и СОД / Suppression of the activity of MMPs 9/2 and increased activity of catalase and SOD enzymes

9 Tsao Y-T., et al, 2016 [36] Хинокитиол / Quinocithiol Клетки мышиной меланомы B16F10, культивируемые in vitro / Mouse melanoma B16F10 cells cultured in vitro Подавление биосинтеза меланина: ингибирование активности тирозиназы путем изменения активности сигнального пути АКТ/ mTOR/ Suppression of melanin biosynthesis: inhibition of tyrosinase activity by changing the activity of the АКТ / mTOR signaling pathway

10 Tu D.G., et al, 2016 [34] Хинокитиол / Quinocithiol Стволовые/прогениторные клетки рака молочной железы человека (маммосферы) / Human breast cancer stem/progenitor cells (mammospheres) Деградация рецептора EGFR / Degradation of the EGFR receptor

11 Chen S.-M., Хинокитиол/ - Стволовые / прогениторны! клеток рака et al, Quinocithiol молочной железы человека (маммосферы)

2017 [27] / Human breast cancer stem/progenitor cells

(mammospheres)

- Ксенотрансплантаты опухолей молочной железы человека у мышей NOD-SCID с ИГХ определением экспрессии BMI1 или ALDH1A1 с помощью поликлональных кроличьих антител / Xenografts of human breast tumors in NOD-SCID mice with IHC determination of BMI1 or ALDH1A1 expression using polyclonal rabbit antibodies

- Активация онкосупрессорной miR-494-Зр подавление экспрессии BMI1, белка, контролирующего активность регуляторов клеточного цикла; ингибирует самообновление стволовых опухолевых клеток / Activation of oncosuppressive miR-494-Зр suppression of the expression of BMI 1, a protein that controls the activity of cell cycle regulators; inhibits the self-renewal of stem tumor cells

- Снижение экспрессии BMI1 и ALDH1A1 / Decreased expression of BMI 1 and ALDH1A1

Хинокитиол может воздействовать на BCSC in vitro и in vivo за счет активации miR-494-Зр, ингибируя экспрессию BMI1 / Quinocithiol can affect BCSC in vitro and in vivo by activating miR-494-Зр, inhibiting the expression of BMI1

Таблица 1. Сведения о механизмах противоопухолевого действия некоторых соединений трополонового ряда Table 1. Information about the mechanisms of antitumor action of some tropolone compounds

№ Источник / Origin Вещество / Agent Опухолевый материал/модель / Tumor sample/model Механизмы противоопухолевого действия / Mechanisms of antitumor action

12 Seo J., et al, 2017 [26] Хинокитиол / Quinocithiol Клетки линий рака толстой кишки, НСТ-116 и SW480/ НСТ-116 and SW480 human colon cancer eel Апоптоз и остановка клеточного цикла; деметилирование ДНК путем ингибирования экспрессии DNMTln UHRF1 / Apoptosis and cell cycle arrest; DNA demethylation by inhibiting the expression of DNMT1 and UHRF1

13 Zhang G., et al, 2019 [28] Хиноктиол ß-туяплицин / Quinocithiol ß-tuyaplicin - Клетки линии гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 / Hepatocellular carcinoma HepG2 cells - Подкожные ксенографты мышей BALB/c nude / Subcutaneous xenografts of BALB/c nude mice - Аутофагия, опосредованная ROS, путем ингибирования сигнального пути Akt-mTOR; -Апоптоз, опосредованный митохондриально-зависимым путем; - Остановка S-фазы клеточного цикл, обусловленная повышенной экспрессией р21 и снижением экспрессии CDK7, Cyclin D1 и Cyclin А2 / - ROS-mediated autophagy by inhibiting the Akt-mTOR signaling pathway; - Apoptosis mediated by the mitochondrial-dependent pathway; - Stopping of the S-phase of the cell cycle due to increased expression of p21 and decreased expression of CDK7, Cyclin D1 and Cyclin A2 - Выраженное торможение роста (до 16% от объема опухоли в контроле), опосредованное активацией р38 / ERK МАРК и супрессией Akt / Significant inhibition of growth (up to 16% of the tumor volume in the control), mediated by activation of p38 / ERK МАРК and suppression of Akt

Другие производные трополонового ряда / Other derivatives of the tropolone row

14 Yamato M., et al, 1992 [38] Производные бистрополона / Bistropolone derivatives Лейкоз мышей P388, in vivo / Leukemia of mice P388, in vivo Ингибируют внутриклеточную рибонуклеотидредуктазу посредством хелатирования с двумя катионами железами в двух активных центрах фермента / Inhibition of the intracellular ribonucleotide reductase by chelation with two cations of the glands in the two active centers of the enzyme

15 Ononye S.N., et al, 2014 [40] Синтетические туйяплицины. имеющие бензольное кольцо, связанное с атомом углерода трополонового кольца в Р-положении / Synthetic tuyaplycins. having а benzene ring bound to the carbon atom of the tropolone ring in the P-position Клетки Т-клеточного лейкоза Jurkat (Т-лимфобластная лейкемия) / Jurkat T-cell leukemia cells (T-lymphoblastic leukemia) Избирательное воздействие на деацетилазы гистонов (HDAC): ингибирование активности HDAC накопление ацетилированных белков (включая гистоны) транкерипционная активность генов-супрессоров опухоли дифференцировка и апоптоз малигнизированных лимфобластов. Механизм отличается от механизма действия вориностата / Selective effect on histone deacetylases (HDAC): inhibition of HDAC activity accumulation of acetylated proteins (including histones) transcriptional activity of tumor suppressor genes differentiation and apoptosis of malignated lymphoblasts. The mechanism differs from the mechanism of action of vorinostat

К) СП

Таблица 1. Сведения о механизмах противоопухолевого действия некоторых соединений трополонового ряда Table 1. Information about the mechanisms of antitumor action of some tropolone compounds

№ Источник / Вещество / Опухолевый материал/модель / Tumor Механизмы противоопухолевого действия / Mechanisms of antitumor action o~ -1"

Origin Agent sample/model m 35-

17

18

16 Li, etal, 2016 [41]

Haney S.L., et al, 2017 [42]

Gusakov E.A., etal, 2021 [45]

а-замещенные трополоны / a-substituted tropolones

Лимфоцитарные лейкозные клетки / Lymphocytic leukemic cells

Каспазозависимый апоптоз / Caspase-dependent apoptosis

а-замещенные трополоны / a-substituted tropolones

3 линии клеток множественной миеломы / 3 multiple myeloma cell lines

Способствуют апоптозу через различные механизмы:

1) каспазозависимый апоптоз;

2) апоптоз, связанный со стрессом эндоплазматического ретикулума и откликом неструктурированных белков (реакцией на несвернутые белки) /

Promote apoptosis through various mechanisms:

1) caspase-dependent apoptosis;

2) apoptosis associated with stress of the endoplasmic reticulum and the response of unstructured proteins (reaction to non-folded proteins)

Производные 2-хинолил-1,3-трополона/ Derivatives of 2-quinolyl-l,3-tropolone

Линии рака яичников OVCAR-8 и рака толстой кишки HCT 116 / Ovarian cancer OVCAR-8 and colon cancer HCT 116 lines

Индукция апоптоза и изменение активности сигнального пути ERK / Induction of apoptosis and changes in the activity of the ERK signaling pathway

а-замещенные трополоны способны активировать каспазозависимый апоптоз лейкозных лимфоцитов.

Далее было высказано предположение об эффективности а-замещенных трополонов в отношении множественной миеломы. И была показана способность одного из синтезированных аналогов (МО-ОН-Мэр), отличавшегося низкой токсичностью (1С50 1-11 мкМ/л), вызывать апоптоз в клеточной культуре множественной миеломы в зависимости от его концентрации [42]. При этом была отмечена индукция каспазозависимого апоптоза, а также получены результаты, указывающие на способность исследованного соединения вызывать апоптоз, обусловленный активизацией и других сигнальных путей. В частности, МО-ОН-№р увеличивал экспрессию маркеров, связанных со стрессом эндоплазматического ретику-лума и реакцией на несвернутые белки. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения а-замещенных трополонов в качестве противомиеломных агентов.

2.2. Эффекты производных 2-хинолил-1,3-трополона

Представлял интерес вопрос о противоопухолевом потенциале мало изученных соединений, относящихся к 1,3-трополоновым системам, известными природными представителями которых являются биологически активные стипитатовая и пуберуловая кислоты [43]. Были разработаны методы синтеза и показано цито-токсическое влияние на линии малигнизированных клеток молочной железы, легких и печени [бензо[Ь] [1,4]оксазепино [7,6,5-де]хинолин-2-ил]-1,3-тропо-лонов [44]. На следующем этапе были проведены синтез и развернутое тестирование целой серии новых производных 2-хинолил-1,3-трополона в отношении их влияния на малигнизированные клетки шести линий рака яичников, толстой кишки, легких и поджелудочной железы [45]. Были выделены производные с наиболее значительной противоопухолевой активностью, выраженность которой варьировала в зависимости от тестируемой клеточной линии. Была показана связь механизмов цитотоксического действия исследованных соединений с индукцией апоптоза и изменени-

Участие авторов:

Жукова Г.В. - концепция статьи, поиск и анализ источников литературы, написание текста. Лукбанова Е.А. - поиск и анализ литературы. Протасова Т.П. - поиск и анализ литературы, написание отдельных фрагментов статьи.

Заикина Е.В. - поиск литературы, техническое редактирование. Киблицкая А.А. - поиск литературы.

ем активности сигнального пути ERK в клетках рака яичников и толстой кишки. Результаты исследования свидетельствуют о перспективности гетероциклических 2-хинолил-1,3-трополонов для разработки новых эффективных противоопухолевых средств.

В таблице 1 представлены сведения о механизмах противоопухолевого действия некоторых соединений трополонового ряда, которые обсуждались в данной работе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ имеющихся в современной литературе сведений о механизмах противоопухолевого действия природных и синтетических соединений трополонового ряда (в первую очередь, хиноктиола как наиболее изученного фактора), демонстрирующих разнообразные виды биологической активности, приводит нас к заключению о многообразии путей влияния веществ рассматриваемой группы на состояние малигнизированных клеток. По нашему мнению, данное обстоятельство отражает универсальный принцип биологической регуляции, согласно которому в зависимости от условий и состояния биологической системы аналогичный результат может достигаться различными путями [46]. В то же время эффективное использование алкалоидов трополонового ряда в противоопухолевом лечении требует понимания значения и условий реализации каждого из этих путей влияния на злокачественные опухоли, тем более, что процессы, лежащие в основе эффектов этих соединений при их использовании in vivo изучены в гораздо меньшей степени, чем механизмы их влияния на клеточные культуры. Несомненная перспективность рассматриваемых факторов обусловливает необходимость дальнейших углубленных исследований с использованием адекватных животных моделей. Особого внимания, на наш взгляд, заслуживает изучение зависимости противоопухолевой эффективности трополонов от дозы и режима их применения, которые могут активизировать различные механизмы их влияния на злокачественные опухоли.

Authors contribution:

Zhukova G.V. - the concept of the article, search and analysis of literature sources, writing the text.

Lukbanova E.A. - looking for literature and analyzing it. Protasova T.P. - looking for literature and analyzing it, writing individual fragments of the article.

Zaikina E.V. - looking for literature, technical editing. Kiblitskaya A.A. - looking for literature.

Список литературы

1. Qu N, Itoh M, Sakabe K. Effects of Chemotherapy and Radiotherapy on Spermatogenesis: The Role of Testicular Immunology. Int J Mol Sci. 2019 Feb 22;20(4):957. https://doi.org/10.3390/ijms20040957

2. Damia G, Broggini M. Platinum Resistance in Ovarian Cancer: Role of DNA Repair. Cancers (Basel). 2019 Jan 20;11(1):119. https://doi.org/10.3390/cancers11010119

3. Varricchi G, Ameri P, Cadeddu C, Ghigo A, Madonna R, Maron G, et al. Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity: A Redox Perspective. Front Physiol. 2018;9:167. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00167

4. Кит О.И., Шихлярова А.И., Жукова Г.В., Марьяновская Г.Ю., Барсукова Л.П., Коробейникова Е.П. и др. Теоретические и прикладные аспекты активационной терапии. Cardiometry. 2015;7:22-29.

https://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.2229

5. Сагакянц А.Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019). Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):36-45. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-5

6. Lloyd D. Carbocyclic Non-Benzenoid Aromatic Compounds. Elsevier. Amsterdam-London-New-York. 1966, 220 p.

7. Liu S, Yamauchi H. Hinokitiol, a metal chelator derived from natural plants, suppresses cell growth and disrupts androgen receptor signaling in prostate carcinoma cell lines. Biochem Bio-phys Res Commun. 2006 Dec 8;351(1):26-32. https://doi.org/10.1016Zj.bbrc.2006.09.166

8. Li L-H, Wu P, Lee J-Y, Li P-R, Hsieh W-Y, Ho C-C, et al. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib-resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104203

9. Ononye SN, Vanheyst MD, Giardina C, Wright DL, Anderson AC. Studies on the antiproliferative effects of tropolone derivatives in Jurkat T-lymphocyte cells. Bioorg Med Chem. 2014 Apr 1;22(7):2188-2193. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.02.018

10. Bang DN, Sayapin YA, Lam H, Duc ND, Komissarov VN. Synthesis and cytotoxic activity of [benzo[b][1,4]oxazepino[7,6,5-de] quinolin-2-yl]-1,3-tropolones. Chem Heterocycl Comp. 2015 Mar 1;51(3):291-294. https://doi.org/10.1007/s10593-015-1697-2

11. Tkachev VV, Sayapin YuA, Tupaeva IO, Gusakov EA, Shilov GV, Aldoshin SM, et al. Structure of 2-(benzoxazole-2-Yl)-5,7-di(tert-butyl)-4-nitro-1,3-tropolone. J Struct Chem. 2018 Jan 1;59(1):197-200. https://doi.org/10.1134/S0022476618010316

12. Zhao J. Plant troponoids: chemistry, biological activity, and biosynthesis. Curr Med Chem. 2007;14(24):2597-2621. https://doi.org/10.2174/092986707782023253

13. Shih Y-H, Chang K-W, Hsia S-M, Yu C-C, Fuh L-J, Chi T-Y, et al. In vitro antimicrobial and anticancer potential of hinokitiol against oral pathogens and oral cancer cell lines. Microbiol Res. 2013 Jun 12;168(5):254-262. https://doi.org/10.1016/j.micres.2012.12.007

14. Elagawany M, Hegazy L, Cao F, Donlin MJ, Rath N, Tavis J, et al. Identification of 4-isopropyl-thiotropolone as a novel an-ti-microbial: regioselective synthesis, NMR characterization, and biological evaluation. RSC Adv. 2018 Aug 20;8(52):29967-29975. https://doi.org/10.1126/science.2475911

15. ^ankaya N, Bulduk i, £olak AM. Extraction, development and validation of HPLC-UV method for rapid and sensitive determination of colchicine from Colchicum autumnale L. Bulbs. Saudi J Biol Sci. 2019 Feb;26(2):345-351. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2018.10.003

16. Bhattacharyya B, Panda D, Gupta S, Banerjee M. Anti-mitotic activity of colchicine and the structural basis for its interaction with tubulin. Med Res Rev. 2008 Jan;28(1):155-183. https://doi.org/10.1002/med.20097

17. Alkadi H, Khubeiz MJ, Jbeily R. Colchicine: A Review on Chemical Structure and Clinical Usage. Infect Disord Drug Targets. 2018;18(2):105—121.

https://doi.org/10.2174/1871526517666171017114901

18. Бурбаева Г.Ш., Андросова Л.В., Савушкина О.К. Связывание колхицина с тубули-ном в структурах головного мозга в норме и при шизофрении. Нейрохимия. 2020;37(2):183-187. https://doi.org/10.31857/S1027813320010069

19. Maldonado EN, Patnaik J, Mullins MR, Lemasters JJ. Free tubulin modulates mitochondrial membrane potential in cancer cells. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10192-10201. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2429

20. Lin Z-Y, Kuo C-H, Wu D-C, Chuang W-L. Anticancer effects of clinically acceptable colchicine concentrations on human gastric cancer cell lines. Kaohsiung J Med Sci. 2016 Feb;32(2):68-73. https://doi.org/10.1016/j.kjms.2015.12.006

21. Kurek J, Kwasniewska-Sip P, Myszkowski K, Cofta G, Barczyns-ki P, Murias M, et al. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Chem Biol Drug Des. 2019 Sep;94(5):1930-1943. https://doi.org/10.1111/cbdd.13583

22. Florian S, Mitchison TJ. Anti-Microtubule Drugs. Methods Mol Biol. 2016;1413:403-421. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-3542-0_25

23. Matsumura E, Morita Y, Date T, Tsujibo H, Yasuda M, Ok-abe T, et al. Cytotoxicity of the hinokitiol-related compounds, gamma-thujaplicin and beta-dolabrin. Biol Pharm Bull. 2001 Mar;24(3):299-302. https://doi.org/10.1248/bpb.24.299

24. Максимов А.Ю., Лукбанова Е.А., Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Гончарова А.С., Лысенко И.Б. и др. Противоопухолевая активность алкалоидов трополонового ряда in vitro и in vivo. Современные проблемы науки и образования. 2020:(2);169. https://doi.org/10.17513/spno.29722

25. Lee Y-S, Choi K-M, Kim W, Jeon Y-S, Lee Y-M, Hong J-T, et al. Hinokitiol inhibits cell growth through induction of S-phase arrest and apoptosis in human colon cancer cells and suppresses tumor growth in a mouse xenograft experiment. J Nat Prod. 2013 Dec 27;76(12):2195-2202. https://doi.org/10.1021/np4005135

26. Seo JS, Choi YH, Moon JW, Kim HS, Park S-H. Hinokitiol induc-

es DNA demethylation via DNMT1 and UHRF1 inhibition in colon cancer cells. BMC Cell Biol. 2017 Feb 27;18(1):14. https://doi.org/10.1186/s12860-017-0130-3

27. Chen S-M, Wang B-Y, Lee C-H, Lee H-T, Li J-J, Hong G-C, et al. Hinokitiol up-regulates miR-494-3p to suppress BMI1 expression and inhibits self-renewal of breast cancer stem/progenitor cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76057-76068. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18648

28. Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. ß-Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS-mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Mar 15;10(4):255. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1492-6

29. Morita Y, Matsumura E, Tsujibo H, Yasuda M, Okabe T, Sakag-ami Y, et al. Biological activity of 4-acetyltropolone, the minor component of Thujopsis dolabrata SIeb. et Zucc. hondai Mak. Biol Pharm Bull. 2002 Aug;25(8):981-985. https://doi.org/10.1248/bpb.25.981

30. Ido Y, Muto N, Inada A, Kohroki J, Mano M, Odani T, et al. Induction of apoptosis by hinokitiol, a potent iron chelator, in teratocarcinoma F9 cells is mediated through the activation of caspase-3. Cell Prolif. 1999 Feb;32(1):63-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2184.1999.3210063.x

31. Li L-H, Wu P, Lee J-Y, Li P-R, Hsieh W-Y, Ho C-C, et al. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib-resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104203

32. Zhang L, Peng Y, Uray IP, Shen J, Wang L, Peng X, et al. Natural product ß-thujaplicin inhibits homologous recombination repair and sensitizes cancer cells to radiation therapy. DNA Repair (Amst). 2017 Dec;60:89-101. https://doi.org/10.1016Zj.dnarep.2017.10.009

33. Liu S, Yamauchi H. Hinokitiol, a metal chelator derived from natural plants, suppresses cell growth and disrupts androgen receptor signaling in prostate carcinoma cell lines. Biochem Bio-phys Res Commun. 2006 Dec 8;351(1):26-32. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.09.166

34. Tu D-G, Yu Y, Lee C-H, Kuo Y-L, Lu Y-C, Tu C-W, et al. Hi-nokitiol inhibits vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells through proteasome-mediated degradation of epidermal growth factor receptor. Oncol Lett. 2016 Apr;11(4):2934—2940. https://doi.org/10.3892/ol.2016.4300

35. Huang C-H, Jayakumar T, Chang C-C, Fong T-H, Lu S-H, Thomas PA, et al. Hinokitiol Exerts Anticancer Activity through Downregulation of MMPs 9/2 and Enhancement of Catalase and SOD Enzymes: In Vivo Augmentation of Lung Histoarchitecture. Molecules. 2015 Sep 25;20(10):17720-17734. https://doi.org/10.3390/molecules201017720

References

1. Qu N, Itoh M, Sakabe K. Effects of Chemotherapy and Radiotherapy on Spermatogenesis: The Role of Testicular Immunology. Int J Mol Sci. 2019 Feb 22;20(4):957. https://doi.org/10.3390/ijms20040957

36. Tsao Y-T, Huang Y-F, Kuo C-Y, Lin Y-C, Chiang W-C, Wang W-K, et al. Hinokitiol Inhibits Melanogenesis via AKT/mTOR Signaling in B16F10 Mouse Melanoma Cells. Int J Mol Sci. 2016 Feb 18;17(2):248. https://doi.org/10.3390/ijms17020248

37. Ahn J-H, Woo J-H, Rho J-R, Choi J-H. Anticancer Activity of Gukulenin A Isolated from the Marine Sponge Phorbas gukhu-lensis In Vitro and In Vivo. Mar Drugs. 2019 Feb 21;17(2):126. https://doi.org/10.3390/md17020126

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

38. Yamato M, Ando J, Sakaki K, Hashigaki K, Wataya Y, Tsuk-agoshi S, et al. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 7. Bistropolones containing connecting methylene chains. J Med Chem. 1992 Jan 24;35(2):267-273. https://doi.org/10.1021/jm00080a010

39. Ishihara M, Wakabayashi H, Motohashi N, Sakagami H. Quantitative structure-cytotoxicity relationship of newly synthesized tropolones determined by a semiempirical molecular-orbital method (PM5). Anticancer Res. 2010 Jan;30(1):129-133.

40. Ononye SN, Vanheyst MD, Giardina C, Wright DL, Anderson AC. Studies on the antiproliferative effects of tropolone derivatives in Jurkat T-lymphocyte cells. Bioorg Med Chem. 2014 Apr 1;22(7):2188—2193. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.02.018

41. Li J, Falcone ER, Holstein SA, Anderson AC, Wright DL, Wiemer AJ. Novel a-substituted tropolones promote potent and selective caspase-dependent leukemia cell apoptosis. Pharmacol Res. 2016 Nov;113(Pt A):438-448. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.09.020

42. Haney SL, Allen C, Varney ML, Dykstra KM, Falcone ER, Col-ligan SH, et al. Novel tropolones induce the unfolded protein response pathway and apoptosis in multiple myeloma cells. Oncotarget. 2017 Sep 29;8(44):76085—76098. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18543

43. Iwatsuki M, Takada S, Mori M, Ishiyama A, Namatame M, Nishihara-Tsukashima A, et al. In vitro and in vivo antimalari-al activity of puberulic acid and its new analogs, viticolins A-C, produced by Penicillium sp. FKI-4410. J Antibiot (Tokyo). 2011 Feb;64(2):183-188. https://doi.org/10.1038/ja.2010.124

44. Bang DN, Sayapin YA, Lam H, Duc ND, Komissarov VN. Synthesis and cytotoxic activity of [benzo[b][1,4]oxazepino[7,6,5-de] quinolin-2-yl]-1,3-tropolones. Chem Heterocycl Comp. 2015;51(3):291—294. https://doi.org/10.1007/s10593-015-1697-2

45. Gusakov EA, Topchu IA, Mazitova AM, Dorogan IV, Bula-tov ER, Serebriiskii IG, et al. Design, synthesis and biological evaluation of 2-quinolyl-1,3-tropolone derivatives as new anticancer agents. RSC Adv. 2021;11(8):4555-4571. https://doi.org/10.1039/d0ra10610k

46. Thieffry D. Dynamical roles of biological regulatory circuits. Brief Bioinform. 2007 Jul;8(4):220-225. https://doi.org/10.1093/bib/bbm028

2. Damia G, Broggini M. Platinum Resistance in Ovarian Cancer: Role of DNA Repair. Cancers (Basel). 2019 Jan 20;11(1):119. https://doi.org/10.3390/cancers11010119

3. Varricchi G, Ameri P, Cadeddu C, Ghigo A, Madonna R, Marone G, et al. Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity: A Redox Perspective. Front Physiol. 2018;9:167. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00167

4. Kit OI, Shikhlyarova AI, Zhukova GV, Maryanovskaya GY, Barsu-kova LP, Korobeinikova EP, et al. Activation therapy: theoretical and applied aspects. Cardiometry. 2015;7:22-29. (In Russian). https://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.2229

5. Sagakyants A.B. United immunological forum: current trends in the development of fundamental and applied oncoimmu-nology (Novosibirsk, 2019). South Russian Journal of Cancer. 2020;1(2):36-45. (In Russian). https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-5