CC BY
12
ОБЗОРЫ
ф
УДК 616-006.6-02 : в6]-07
О КАНЦЕРОГЕННО ДЕЙСТВУЮЩИХ ХИМИЧЕСКИХ
ВЕЩЕСТВАХ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Проф. И. М. Нейман
Лаборатория канцерогенов Института питания АМН СССР, Москва
После выявления ряда опасных в канцерогенном отношении профессиональных агентов были приняты меры профилактики, давшие существенные результаты. Однако возникла гораздо более грозная опасность: у многих людей независимо от их профессиональной занятости создался контакт с канцерогенными химическими веществами. Речь идет о химических загрязнениях атмосферного воздуха, источников водоснабжения и пищевых продуктов.
Статистика злокачественных опухолей, особенно рака легкого, показывает, что заболеваемость выше в городах, чем в сельской местности, а в промышленных центрах выше, чем там, где мало фабрик и заводов. Одна из основных причин этого — загрязнение атмосферного воздуха дымом фабричных труб и отопительных сооружений, выхлопными газами автотранспорта и специфическими отбросами химической промышленности. Конечно, часть веществ, попадающих в дыхательные пути, не обладает канцерогенными свойствами, но и эти вещества, нередко вызывая хронические воспалительные процессы в легочной ткани, могут способствовать развитию предракового состояния.
Но, кроме таких относительно не опасных веществ, в атмосфере крупных промышленных городов содержится 3,4-бензпирен, синтезирующийся при сгорании топлива (Jl. М. Шабад и П. П. Дикун; И. М. Нейман; Kotin с сотрудниками). Необходимо отметить, что при исследованиях воздушной среды обычно определяют только 3,4-бензпирен, и это не случайно: технически его выявить легче всего, однако бенз-пирен играет здесь роль лишь индикатора, указывающего на неполное сгорание органических веществ, могущих обладать канцерогенным действием. Близкие данные получены при изучении содержания 3,4-бензпирена в выхлопных газах. Более того, в опытах на животных показано, что экстракты дыма фабричных труб и выхлопных газов при смазывании ими кожи мышей вызывают рак (Kotin с сотрудниками; Л. М. Шабад и П. П. Дикун; И. М. Нейман). Различные отходы химической и топливной промышленности попадают вместе со сточными водами в водоемы. В литературе имеется немало работ, указывающих на присутствие 3,4-бензпирена и других канцерогенных веществ в почве и речной воде (Mallet с сотрудниками; Bornett с сотрудниками; 3. П. Федоренко; П. П. Дикун и А. И. Махиненко; Ниерег
и Payne).
Твердо установлено канцерогенное действие табачного дыма. Особенно убедительны данные о значении его как фактора, способствую-
<щего развитию рака легкого. В табаке канцерогенных веществ нет, но гони образуются в нем при курении, так как сгорание табака происходит при весьма высокой температуре. На горящем конце папиросы она, .достигает 600—800°. При таких условиях источником канцерогенов могут стать и табак, и папиросная бумага. Канцерогенное действие табачного дыма и табачной смолы с несомненностью показано в многочисленных опытах на животных. К тому же из табачного дыма и та-•бачной смолы выделен 3,4-бензпирен.
Интересны и данные, показывающие зависимость частоты рака легкого от интенсивности курения. Курящие (мужчины) заболевают раком легкого в 5,1 раза чаще, чем некурящие, при этом мало курящие—в 2,1 раза, умеренно курящие — в 2,9, много курящие — в 5,2 и очень много курящие—в 9,4 раза (Dorn, Berkson, Cutler, Randing, Gsell Croninger с сотрудниками, Orris с сотрудниками, И. М. Нейман, Wyn-der с сотрудниками). Организация борьбы за недопущение загрязнения атмосферного воздуха канцерогенными и другими вредными примесями должна сопровождаться проведением массовых мероприятий по борьбе с курением.
В натуральных пищевых продуктах канцерогенов нет, но они могут там оказаться, попадая туда извне или возникая при обработке пищевых продуктов [Hueper и Payne; 5-й доклад ФАО/ВОЗ, 1961; Б. Л. Рубенчик; Трюо (Truhaut); И. М. Нейман]. Вещества с канцерогенным действием могут быть внесены в пищевые продукты на любой стадии пользования ими — при применении различных препаратов для защиты злаков, овощей и фруктов от вредителей, для откорма скота, употреблении разнообразных химикалиев с целью консервации пищевых продуктов, придания им лучшего внешнего вида, окраски, запаха и вкуса, упаковке пищевых продуктов в тару, содержащую химические компоненты, применении различных химических субстанций с целью изготовления используемых в пищевой промышленности аппаратов для перегонки, отсоса и транспорта пищевых продуктов. И наконец, не исключено возникновение канцерогенов при некоторых способах приготовления пищи.
Современная химическая промышленность ежегодно изготовляет все новые и новые средства, применение которых способствует увеличению урожая, откорму скота, созданию лучших способов переработки <и консервирования пищевых продуктов. Все эти вещества, как правило, синтетические и по своему химическому строению нередко весьма близки к таким, канцерогенное действие которых установлено в эксперименте на животных. Следует указать, что число уже изученных химических соединений, обладающих канцерогенной активностью, превышает несколько сот и непрерывно возрастает, что далеко не все химические препараты, синтеризованные к настоящему времени, изучались с целью определения их возможного канцерогенного действия и что нельзя лишь по химическому строению установить, канцерогенно ли то или иное вещество или нет. Иначе говоря, чтобы ответить на Это, необходимы специальные исследования. Между тем в большинстве случаев такие исследования проводятся не предварительно, а лишь тогда, когда препарат уже введен в практику и возникают подозрения о наличии у него канцерогенной активности. Решить же этот вопрос можно только путем длительного, трудоемкого и дорогостоящего испытания на животных,-
Как уже сказано, по химической структуре препарата нельзя судить о его канцерогенной активности. Даже вещества, близкие по строению к известным канцерогенам, далеко не всегда опасны в онкологическом отношении. Незначительное изменение формулы препарата, замена, например, метиловой группы этиловой или внесение гидро-ксила могут лишить препарат канцерогенной активности. Поэтому
обоснованный ответ может быть получен лишь после непосредственного испытания на лабораторных животных. Необходимо к тому же напомнить, что нередко вещества, далекие по структуре от заведомо канцерогенных, могут оказаться таковыми.
Приведем ряд примеров применения в пищевой промышленности добавок, оказавшихся канцерогенными. В качестве фунгицидов для обработки плодов цитрусовых в ряде стран использовали тиомочевину и тиоцетамид. Проверка показала, что эти соединения при введении с пищей развивают у крыс злокачественные опухоли печени — гепа-томы. Тиомочевина индуцирует у крыс и мышей опухоли щитовидной железы. Для уничтожения сорняков в США применяли аминотриа-зол, который в эксперименте приводит к возникновению опухолей щитовидной железы. Опухоли печени у крыс вызывает арамит, применявшийся в США для обработки сельскохозяйственных культур. Еще недостаточно изучено возможное канцерогенное действие ДДТ. Неясен вопрос о канцерогенной активности пестицидов, в состав которых входят соединения мышьяка.
При решении вопроса о допустимости применения подобных препаратов необходимо, конечно, иметь точные сведения, содержатся ли они в пищевых продуктах, и если содержатся, то в какой концентрации. Если в процессе приготовления пиши эти вещества не сохраняются, то нет оснований для отказа от их использования на стадии выращивания
соответствующего продукта.
Для улучшения откорма скота и домашней птицы предложены синтетические эстрогенные препараты типа диэтилстильбэстрола. В больших дозах такие препараты могут повлечь за собой появление у подопытных животных опухолей молочной железы.
Многие химические препараты, предложенные с целью стабилизации пищевых продуктов, борьбы с зачерствелостью хлеба, в качестве средств против потери продуктами привлекательного внешнего вида, вкуса, запаха и цвета, приводили в опытах на животных к развитию опухолей различных органов. Особенное внимание привлекли красители для окрашивания самых разнообразных пищевых продуктов — масла, сыра, кондитерских изделий, алкогольных и безалкогольных напитков и т. д. В свое время для окрашивания сливочного масла широко применяли диметиламиноазобензол. Лишь когда экспериментально было установлено, что этот препарат вызывает у крыс и мышей злокачественные опухоли печени, он был повсеместно запрещен в пищевой промышленности. Канцерогенными оказались аурамин О, масляный оранжевый ТХ, понсо ЗИ и ряд других красителей. Необходимо сказать, что многие пищевые красители еще недостаточно изучены в канцерогенном отношении; к их числу следует отнести и широко применяемый амарант.
В пищевые продукты могут попадать вещества с канцерогенным действием из упаковочного материала, тары, из компонентов, аппаратуры, используемой при перегонке жидких продуктов, при транспортировке предметов питания и т. д. Широкое распространение получили парафинированные стаканчики для расфасовки топленого масла и сметаны, для приема горячих напитков (кофе, какао). Между тем в парафине всегда содержатся флуоресцирующие углеводороды и среди них 3,4-бензпирен, обладающий резко выраженной канцерогенной активностью. Эти вещества легко диффундируют из парафина, а сам он растапливается в горячей воде. Поэтому содержащиеся в нем канцерогенные вещества легко переходят в названные выше продукты и напитки и попадают в организм человека. Правда, в некоторых сортах парафина флуоресцирующих веществ меньше, чем в других, но самый метод получения парафина содержит в себе все условия для образования канцерогенно действующих веществ. В настоящее время
разрабатываются методы очищения парафина от флуоресцирующих примесей, но пока этот вопрос еще не вышел из стадии лабораторного изучения, ..
В различных перегонных аппаратах, доильных машинах и т. п. имеются части, сделанные из резины. Для ее приготовления и стабилизации добавляют сажу. Резиновые части, однако, изнашиваются, и ее частицы, содержащие сажу, неминуемо попадают в пищевой продукт. Метод получения сажи (при высокой температуре) таков, что в исходном веществе может происходить синтез канцерогенных веществ. Методы же извлечения их из сажи не разработаны, а возможно, и неприемлемы с технологической стороны. Правда имеются основания предполагать, что канцерогенные вещества, адсорбированные сажей, неактивны, но ведь не изучены условия этой адсорбции в изнашивающихся резиновых изделиях. В качестве антиоксиданта к резине часто добавляют неозон «Д», канцеро^нная активность которого не изучена. Между тем неозон «Д» (фенилбетанафтиламин) является производным бетанафтиламина, вызывающего развитие рака мочевого пузыря у человека и подопытных животных (собак); поэтому без специального изучения невозможно сказать, устраняет ли введение фени-лового радикала в структуру бетанафтиламина канцерогенную активность препарата.
В дыме, применяемом для копчения пищевых продуктов (мясо, рыба), доказано наличие бензпирена, причем установлено, что бенз-пирен содержится не только на поверхности продукта, но проникает е> известной мере и в глубь него (Schmäl и Reiter, П. П. Дикун, Н. Д. Горелова и П. П. Дикун). В настоящее время предложены методы бездымного копчения с применением «коптильных жидкостей».
Особый интерес привлекает вопрос о возможном канцерогенном действии перегретых жиров, особенно при повторном и длительном их нагревании. Обследование соответствующих предприятий общественного питания показывает, что остатки масла подвергаются повторному использованию, что значительно увеличивает возможность образования в масле токсических, а возможно, и канцерогенных веществ. В литературе имеются данные о наличии 3,4-бензпирена также в поджаренных зернах кофе (Kuratsune и Hueper).
Следует отметить необходимость весьма тщательного оберегания пищевых продуктов от загрязнения их радиоактивными веществами^ ибо канцерогенное действие последних не подлежит сомнению.
Хорошо изучено канцерогенное действие некоторых лекарственных средств. Экспериментально доказаны канцерогенные и коканцероген-ные свойства уретана, имеются данные о канцерогенной активности широко применяемых хлорпромазина и изониазида, канцерогенным оказался контрацептивный препарат 8-оксихинолин. Все это обнаружено случайно, а ведь вполне вероятно, что канцерогенная активность может быть присуща и многим другим синтетическим лекарственным препаратам, число которых растет с исключительной быстротой (Л. С. Салямон). Следует упомянуть и о различных косметических средствах, некоторые из них, в частности красители, очевидно, небезопасны в канцерогенном отношении.
О возможной канцерогенной активности химических веществ нефтяного или каменноугольного происхождения (парафины, сажи и т. п.) можно судить по наличию в них ^флуоресцирующих ароматических углеводородов, в частности 3,4-бензпирена. Дело в том, что в определенных температурных условиях (обычно в пределах 500—800°) могут
синтезироваться канцерогенные углеводороды. Наиболее легко выявляется по характерному спектру флуоресценции 3,4-бензпирен, и его присутствия в изучаемой пробе совершенно достаточно для положительного решения вопроса о канцерогенности изучаемого субстрата.
Бензпирен свидетельствует о наличии условий, допускающих синтез канцерогенных веществ ароматического ряда. Однако отсутствие бензпирена в изучаемом субстрате вовсе не означает безопасности последнего, так как, кроме 3,4-бензпирена, в изучаемом объекте могут присутствовать другие канцерогенные вещества, уже известные современной науке и еще не открытые.
В настоящее время разрабатываются методы спектрографического определения неизвестных доселе канцерогенных химических веществ, но успехи здесь еще невелики. Дело в том, что спектральный анализ легко осуществим в растворе чистого вещества и очень труден, если в изучаемом субстрате множество Ееществ, каждое из которых обладает своим спектром; а это чрезвычайно усложняет выявление каждого спектра в отдельности. К тому же канцерогены типа бензпирена могут возникать в продуктах лишь определенного происхождения (из нефти, каменного угля, сланцев), вследствие чего этот метод имеет лишь ограниченное применение. Во всех других случаях приходится прибегать к непосредственному определению возможной канцерогенной активности изучаемого препарата в опытах на животных. Время от времени появляются предложения судить о канцерогенной активности испытуемого вещества при помощи сравнительно быстро определяемой реакции на него тканей тритона, тканевых культур, мик-сомицетов и т. д.; однако все эти методы далеко не специфичны.
При пользовании биологическими методами определения канцерогенной активности испытуемого вещества, естественно, возникает вопрос, можно ли переносить на человека данные, полученные на животных. Отрицать видовые отличия при канцерогенезе, конечно, нельзя, но нельзя, однако, как показывает многолетнее изучение профессионального рака отрицать и то, что вещества, канцерогенные для человека, обычно канцерогенны и для животных. А так как экспериментировать на человеке нельзя, то приходится решать эти вопросы на основании данных, получаемых на животных. При этом необходимо обоснованно выбирать вид животного и пути введения в его организм испытуемого вещества.
Дело в том, что по отношению к некоторым канцерогенам установлено, что сами по себе они лишены канцерогенного действия, но в организме тех или иных видов животных превращаются в канцерогенно действующие агенты. Сюда относится, например, бетанафтиламин, превращающийся в организме человека и собаки в канцерогенные вещества; в то же время в организме мышей, крыс и ряда других животных эти превращения не происходят, у\ потому для них в отличие от человека и собаки они неканцерогенны. Следовательно, испытывать канцерогенную активность ароматических аминосоединений типа бе-танафтиламина необходимо именно на собаках.
Для изучения активности ряда других веществ наиболее пригодны мыши с их весьма чувствительной к большинству канцерогенов кожей и крысы со столь же чувствительной в подобных опытах подкожной клетчаткой. Кожа крыс в обычных условиях опыта не реагирует на канцерогенные вещества образованием опухоли, кожа кроликов реагирует слабо (опыты можно проводить у них только на ушах).. Подкожная клетчатка мышей чувствительна к канцерогенам. Морские свинки вообще непригодны для подобных опытов, так как весьма рефрактерны к канцерогенным агентам (хотя и не абсолютно). Определять активность ряда канцерогенов типа азосоединений необходимо на печени крыс и мышей, лучше всего при введении этих веществ с пищей.
Не останавливаясь подробно на данном вопросе, мы хотели бы все же подчеркнуть необходимость правильного выбора наиболее подходящего для данного опыта вида животного и путей введения испытуемого вещества в организм.
Весьма ошибочно представление, что для изучения пищевых канцерогенов следует ограничиться введением их лишь алиментарным пу~ тем. Конечно, такой способ наиболее приближает обстановку эксперимента к условиям человеческой жизни, но нельзя забывать, что в силу видовых различий в чувствительности к канцерогенному действию требуется проводить опыт в более широком плане; кроме того, вряд ли кто-либо решится сказать, что вещество, канцерогенное при введении .под кожу или при смазывании им - кожи, безусловно безвредно при введении его элементарным путем. Более того, желудочно-кишечный тракт лабораторных животных гораздо меньше, чем у человека, склонен к развитию злокачественных опухолей. Поэтому в экспериментальной онкологии принято при испытании вещества на наличие канцерогенной активности проводить исследования не менее чем на двух видах животных (если нет прямых указаний о достаточности одного, например собаки, при испытании ароматических аминосоединений) и вводить это вещество по возможности под кожу, на кожу и с пищей. Требуется также достаточно длительное наблюдение (практически до естественной гибели животных) и наличие достаточного контроля, устанавливающего склонность животных данного происхождения, пола и возраста к развитию спонтанных опухолей.
Одновременно с определением канцерогенных свойств испытуемого препарата следует рекомендовать изучение его возможной коканцеро-Генной активности. Ряд химических препаратов (кротоновое масло, эмульгаторы типа твинов и спанов и др.), не обладая канцерогенной активностью или проявляя ее очень слабо, весьма опасны при сочетании их действия с канцерогенами, примененными в незначительной дозе, практически не вызывающей развития опухоли. А так как люди в 'большей или меньшей степени подвергаются влиянию канцерогенных агентов, то значение коканцерогенных воздействий трудно переоценить.
Существенно важны также результаты определения последствий введения изучаемого вещества в организм животных (мышей), предрасположенных к развитию злокачественных новообразований (рака или лейкоза). Существуют линии мышей, многие из которых заболевают в определенном возрасте раком, например молочной железы, или лейкозом. Естественно, что, принимая во внимание высокую склонность, людей к злокачественным новообразованиям, вряд ли следует разрешать применение химических веществ, повышающих частоту развития злокачественных заболеваний и ускоряющих их возникновение.
Необходимо подчеркнуть, что практическое значение наличия в исследуемом продукте веществ, обладающих общетоксическим действием, с одной стороны, и канцерогенной активностью—с другой, неодинаково. Для токсически действующих веществ вопрос решают легко: определяют их минимально допустимую дозу, и если они попадают в организм в концентрации, не превышающей этой дозы, опасаться вредных последствий не приходится. Допустимых же доз канцерогенов не существует. Конечно, в известных пределах снижение дозы ведет к уменьшению частоты возникающих опухолей и к удлинению латентного периода их развития, но опухоли могут быть вызваны влиянием совершенно ничтожных доз канцерогенного вещества, например при введении 1 мкг и даже меньшей дозы. Поэтому необходимо стремиться к полному по возможности отказу от всех мероприятий, при проведении которых возможен непосредственный контакт канцерогенно действующих агентов с человеком. Лишь в тех случаях, когда полное устранение последних нереально, следует стремиться к максимальному снижению их концентрации. Даже малоактивные канцерогены в пищевых продуктах весьма опасны; они поступают в организм в течение десятков лет, а действие канцерогенов суммируется; чем продолжительнее период их введения, тем чувствительнее ткани организма к действию
этих веществ. Необходимо поэтому максимально ограничивать применение в пищевой промышленности синтетических химических веществ,, так как многие из них могут оказаться канцерогенными или коканце-%рогенными. Определение же канцерогенных свойств требует, как уже сказано, длительного и трудоемкого исследования, которое к тому же часто проводится лишь тогда, когда возникли подозрения, не опасно, ли применение уже внедренных в практику веществ.
Определяя возможность допущения в пищевой и фармацевтической промышленности подозрительных по канцерогенности препаратов,, необходимо в сомнительных случаях склоняться в сторону запрещения, памятуя, что на первом месте всегда должно стоять стремление устранить из жизни человека все, что повышает частоту заболеваемости-злокачественными опухолями. При практическом решении вопроса о. допустимости применения новых синтетических препаратов следует требовать доказательства их безвредности, а не ограничиваться запрещением лишь тех из них, канцерогенная активность которых уже доказана.
Наконец, необходимо значительно расширить исследование по изучению возможного канцерогенного действия различных синтетических химических веществ, с которыми человек контактирует в производственных и бытовых условиях, а также усилить санитарный надзор за применением этих веществ.
ЛИТЕРАТУРА
Дикун П. П. Труды Ин-та онкологии АМН СССР. М., 1962, т. 4, стр. 139.— Дикун П. П., Махиненко А. И. Гиг. и сан., 1963, № I, стр. 10—Н е й м я н И. М. Основы теоретической онкологии. М., 1961.—Он же. Вестн. АМН СССР, 1964, № 5, стр. 57.—Оценка канцерогенной опасности веществ, добавляемых к пищевым продуктам. Женева, 1961.—С а л я м о н Л. С. Вопр. онкол., 1963. № 11, стр. 22—Т р ю о Р. Труды 8-го Международного противоракового конгресса. М—Л., 1963, т. 2, стр. 582.— Он же. Природа", 1963, N? 9, стр. 32.—Ф е д о р е н к о 3. П. Гиг. и сан., 1964, Л\ 3, стр. 17.—Ш аба д Л. М., Дикун П. П. Загрязнение атмосферного воздуха канцерогенным веществом. Л, 1959.—Berkson J., Ргос. Mavo Clin., 1955, v. 30, р. 319.— Borneff J., Münch, med. Wschr., 1963, Bd. 105, S. 1237.—В о г n e f f J., Fischer R., Arch. Hyg. (Berl.), 1962, Bd. 145, S. 334.—С г о n i n g e г А. В, Graham E. A., Wyn-d e г E. L., Cancer Res., 1958, v. 18, p. 1263.—Cut ler S. J., Schweiz. Z. allg. Path., 1955, Bd. 18, S. 902—G seil O., Oncologia (Basel), 1957, Bd. 10, S. 157.—Hueper W. C., Payne W W., Arch. Path., 1960, v. 69, p. 716.—I dem, Am. J. clin. Path., 1963, v. 39, p. 475.—Kot in Р., Falk H. L., Cancer, 1956, v. 9, p. 910.—I dem, Ibid., 1959, v. 12, p. 147—Kuratsune M., Hueper W. C., J. nat. Cancer Inst., 1960, v. 24, p. 463.—M allet L., Tendron M., P 1 e s s i s J., Ann. Med. leg., 1960, v. 40, p. 168.— Orris L. et al. J. nat. Cancer Inst., 1958, v. 21, p. 557.—Rand ig K-, Dtsch. med. Wschr., 1955, Bd. 80, S. 718.—Schmähl D., Reiter A., Z. Kressforsch., 1953, Bd. 59, S. 397—Wyn der E. L. et al., Cancer, 1962, v. 15, p. 79.
Поступила 13/IV 1964 г
