CC BY
808
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
О генетических аспектах старения, возрастной патологии и долголетия
Н.А.Малыгина
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Научно-клинический центр геронтологии, лаборатория возрастной популяционной иммуногенетики, Москва (зав. лабораторией - к.м.н. О.ВАртемьева)
I Обзор посвящен генетическим аспектам старения и продолжительности жизни человека и включает следующие разделы: прогерии - синдромы ускоренного старения, митохондриальная ДНК и старение, генетика продолжительности жизни у модельных объектов, генетика продолжительности жизни и возрастная патология человека. Ключевые слова: старение, продолжительность жизни, долголетие, прогерии, мутации митохондриальной ДНК, генетика возрастзависимых заболеваний
Genetics of ageing, age-related diseases and longevity
N.A.Malygina
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Scientific and Clinical Center of Gerontology, Laboratory of Age Population Immunogenetics, Moscow (Head of the Laboratory - PhD O.V.Artemieva)
I The review is devoted to the genetic mechanisms of aging and longevity and includes the following sections: progeria - a syndrome of accelerated aging, mitochondrial DNA and aging, genetics of life expectancy in the model object, genetics of life expectancy and age pathology of a human being.
Key words: aging, lifespan, longevity, progerias, mutations of mitochondrial DNA, genetics of age-related diseases
Старение - это совокупность возрастных изменений организма, повышающих вероятность смерти. Старение и возрастные заболевания взаимосвязаны. Изучение фундаментальных механизмов старения необходимо для разработки более эффективной терапии болезней пожилого и старческого возраста.
Специфические признаки старения выявлены на каждом уровне организации живой материи: изменяются структура хроматина, уровень мРНК в клетках, транскриптом (совокупность мРНК), в некоторых клетках укорачиваются теломеры, уменьшается экспрессия теломеразы, накапливаются мутации в ядерной и митохондриальной ДНК (мтДНК), нарастает интенсивность окислительного повреждения биополимеров. Согласно свободнорадикальной теории старения Д.Хармана и Н.М.Эммануэля [1, 2] ведущую роль в ослаблении витальных функций с возрастом играют повреждения жизненно важных молекул активными формами кислорода (АФК), которые в норме образуются в процессе энергетического ме-
Для корреспонденции:
Малыгина Наталья Александровна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории возрастной популяционной иммуногенетики филиала Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова «Научно-клинический центр геронтологии» Адрес: 129226, Москва, ул. Леонова, 16 Телефон: (499) 187-9950 E-mail: [email protected]
Статья поступила 27.02.2011 г., принята к печати 26.10.2011 г.
таболизма преимущественно в митохондриях. Многочисленными исследованиями показано, что с возрастом уровень окисления ДНК, белков, жиров увеличивается [3, 4].
Разнообразие признаков старения и сложность этого процесса породили множество теорий старения, но все они отражают одну из двух принципиально разных концепций: либо рассматривают старение как накопление стохастических повреждений жизненно важных молекул ДНК, РНК, белков и изнашивание организма, либо основываются на том, что старение - заключительный этап онтогенетической программы и генетически детерминированный процесс.
Накопление повреждений ДНК в соматических клетках с возрастом (будь то хромосомные аберрации или генные мутации) способствует старению и влияет на продолжительность жизни, но не является основным механизмом этого процесса. В течение жизни мы неизбежно сталкиваемся с мутагенными факторами физической (УФ излучение, ионизирующая радиация) и химической природы. Порог чувствительности к подобным факторам у людей различен. Здоровые, без наследственной патологии, люди, которые, однако, являются гетерозиготными носителями моногенных наследственных заболеваний, связанных с нарушениями ферментов репарации и нестабильностью хромосом, часто имеют более высокую чувствительность к мутагенным факторам. Следовательно, они более подвержены возрастным и прежде всего онкологическим заболеваниям [5]. Продолжительность жизни и скорость старения людей также сильно
различаются. Крайние варианты продолжительности жизни представляют собой больные прогерией и экстремальные долгожители - столетние.
Прогерии - синдромы ускоренного старения
Прогерии (от греч. «прогерос» - состарившийся) - редкие моногенные наследственные болезни, которые характеризуются признаками ускоренного старения. Они представляют большой интерес для геронтологов, поскольку демонстрируют значение генетических изменений для старения и позволяют выявить молекулярные механизмы процесса. Следует отметить, что для очень многих наследственных заболеваний характерны признаки преждевременного старения. По данным Martin [6], примерно 7% моногенных наследственных заболеваний имеют признаки ускоренного старения. Из них он выделяет две группы: сегментарные прогеро-идные синдромы, при которых признаки ускоренного старения выявляются во многих тканях и органах (синдром Хатчинсона-Гилфорда, синдром Вернера и др.), и унимодальные - когда поражается преимущественно один орган или ткань. Примером унимодальных прогероидных синдромов может служить семейная гиперхолестеринемия, которая проявляется ранним развитием атеросклеротических повреждений сосудов, а также моногенные доминантные формы болезни Альцгеймера.
Наиболее ярко признаки ускоренного старения проявляются при синдромах Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и Вернера (прогерия взрослых). Прогерия детей начинается с рождения, а прогерии взрослых - с полового созревания. Особенностью клеток и основным диагностическим критерием больных прогериями является резко ограниченная способность к делению (пролиферации). Если в норме у здоровых лиц клетки фибробластов кожи способны в культуре пройти 50 ± 10 делений (лимит Хейф-лика), то у больных прогерией они могут делиться только 10-15 раз [7]. К прогероидным синдромам можно также отнести синдром Блюма, анемию Фанкони, атаксию телеанги-эктазию, пигментную ксеродерму, синдром Дауна (трисо-мия по 21 хромосоме) и некоторые другие [8]. Часто эти синдромы связаны с дефектами репарации ДНК. Одним из основных признаков заболеваний является высокая частота спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций.
Синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия у детей) -это редкое моногенное аутосомно-рецессивное состояние, заболеваемость которым составляет 1 на 8 млн населения. Больные имеют характерный внешний вид: относительно большая голова, уменьшенная лицевая часть черепа, тонкий клювовидный нос, микрогнатия, кожа вялая морщинистая, отсутствие подкожного жирового слоя. Они страдают от генерализованного атеросклероза и обычно умирают от инфаркта миокарда. Средний возраст жизни - 13 лет. У больных не бывает катаракты и сахарного диабета. Индуцированные повреждения ДНК у них не восстанавливаются, а клетки жизнеспособны только в течение 9 генераций. Заболевание обусловлено мутацией в гене ламины А, который локализован в хромосоме 1. В результате мутации у больных нарушен процесс сплайсинга, т.е. нормальное созревание мРНК. Вследствие этого ядерная оболочка сморщивается, теряет свою структуру, нарушается ее связь с
хроматином и, соответственно, нормальная регуляция активности генов. В недавних исследованиях показано, что подобные мутации встречаются и у здоровых людей, но со значительно меньшей частотой, и что с возрастом они накапливаются. Более того, методами генной терапии в культуре фибробластов удалось блокировать неправильный сплайсинг ламины А, что привело к омолаживанию культуры клеток [9].
Синдром Вернера (прогерия взрослых) - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляется в возрасте 15-30 лет. Характерными признаками являются раннее появление седых волос, облысение, ювенильная катаракта, атрофия подкожного жирового слоя, ранняя менопауза, сахарный диабет, развитие атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда в молодом возрасте. У больных часто возникают злокачественные новообразования, но они не страдают от болезни Альцгеймера и гипертонии. Большинство пациентов не доживают до 50 лет. Заболевание связано с мутациями в гене геликазы, который локализован в хромосоме 8р!2. Геликаза является одним из ферментов репликации и репарации ДНК. Не случайно в клетках больных синдромом Вернера обнаруживают увеличение частоты хромосомных аберраций и генных мутаций.
Синдром Вернера, пигментная ксеродерма, синдром Коккейна, синдром Блюма, синдром Ротмунда-Томсена связаны с мутациями в генах репарации. Для этих заболеваний характерны нестабильность генома, высокая частота хромосомных аберраций, признаки старения в молодом возрасте, раннее развитие злокачественных новообразований и резкое снижение продолжительности жизни [10].
Митохондриальная ДНК и старение
Показано, что с возрастом митохондриальная ДНК аккумулирует большое число мутаций, которые склонны к внутриклеточной клональной экспансии. Скорость накопления соматических мутаций в мтДНК в 100-1000 раз выше, чем в ядерной [11]. Возможно, это связано с тем, что мтДНК не защищена гистонами и другими ДНК-связывающими белками, и в самой митохондрии образуются активные формы кислорода, способные взаимодействовать с любыми органическими молекулами в клетке, включая ДНК, белки, жиры. Особенно много мутаций мтДНК в постмитотических долгоживущих клетках, в тканях со значительными энергетическими потребностями, такими как мышечная (включая сердечную мышцу) и нервная. Мутации мтДНК ведут к дисфункции митохондрий и нарушению энергетического метаболизма. Наиболее низкий порог чувствительности к мито-хондриальной дисфункции у мозга, мышц, тканей глаза. Именно эти органы чаще всего поражаются при моногенных митохондриальных заболеваниях. Вероятно, дисфункция митохондрий является одним из факторов снижения мышечной силы и высших корковых функций с возрастом. При многих нейродегенеративных заболеваниях (боковом амио-трофическом склерозе, болезни Паркинсона, хорее Гентингтона, атаксии Фридерейха, болезни Альцгеймера и др.) накопление мутаций мтДНК с возрастом идет еще более интенсивно. Например, выявлено большое число мутаций в пигментных нейронах черной субстанции мозга, которая поражается при болезни Паркинсона [12]. Описано
увеличение частоты мутаций мтДНК и среди широко распространенных заболеваний, таких как сахарный диабет II типа, ишемическая болезнь сердца. Все эти факты свидетельствуют о том, что изменения мтДНК, а также функции митохондрий в клетке необходимо учитывать при рассмотрении этиопатогенеза и терапии хронических прогрессирующих заболеваний пожилого возраста. В то же время нужно отметить, что определенные гаплотипы мтДНК чаще наблюдаются у столетних. Так, частота встречаемости гаплотипа J значительно выше у столетних мужчин Италии, гаплотипа Н - у девяностолетних жителей Финляндии. В Японии мутация Mt5178A чаще встречается у столетних по сравнению с молодыми [13].
Показана роль митохондрий в программируемой гибели клеток - апоптозе. В межмембранном пространстве митохондрий находятся проапоптотические белки, которые при повреждении внешней мембраны митохондрий выходят в цитозоль и индуцируют апоптоз. При возрастании уровня АФК до некоторого критического уровня включается программа самоуничтожения митохондрий - митоптоз. В.П.Скулачев этот процесс митоптоз ^ апоптоз считает начальным этапом программы самоуничтожения организма, или феноптоза [14]. Исполнителями программы самоуничтожения являются митохондрии, а катализаторами -АФК. Апоптоз клеток нарастает с возрастом и приводит к дегенеративным изменениям тканей и органов (инволюции тимуса, саркопении, остеопорозу и т.д.). В.П.Скулачев рассматривает старение как феноптоз, растянутый во времени [15, 16].
На смену теориям старения, связанным со спонтанными изменениями жизненно важных функций (свободноради-кальная теория, теория износа, соматического мутагенеза), приходят представления о регуляторных механизмах старения, об изменении экспрессии генов и влиянии эпигенетических изменений в процессе жизнедеятельности организма. Во многом это связано с изменениями представлений о механизмах наследуемости признаков. Если в середине ХХ века господствовала концепция «один ген -один фермент», то согласно современным представлениям формирование определенных фенотипических признаков (молекулярных, биохимических, физиологических, морфологических, поведенческих) обеспечивают не отдельные гены, а генные сети - группы координировано функционирующих генов [17].
Генетика продолжительности жизни
у модельных объектов
Одним из достижений геронтологии последних лет является открытие у модельных объектов: дрожжей (Saccharomyces cerviseae), круглых червей нематод (Caenorhabditis elegans), плодовых мушек (Drosophila melanogaster), лабораторных мышей (Mus musculus) - нескольких сотен генов, влияющих на продолжительность жизни. Причем мутация даже одного гена может значительно увеличить продолжительность жизни. Первые доказательства генетической регуляции продолжительности жизни получили на нематодах - это мутации генов daf-2 и age-1, значительно увеличивающие продолжительность жизни [18]. Наиболее впечатляющим результатом было
увеличение в 5 раз средней видовой продолжительности жизни у двойных мутантов нематод C.elegans daf-2, clk-1. Это большое достижение науки, поскольку удалось показать, что сам процесс старения пластичен, и его можно изменить определенными воздействиями на гены [19]. Показано, что существуют общие генетические и эндокринные механизмы старения у таких эволюционно далеких видов, как круглые черви C.elegans, организм которых содержит всего 959 клеток, и млекопитающие [20]. Многие гены, регулирующие продолжительность жизни у модельных объектов, весьма консервативны в эволюции, их орто-логи имеются и в геноме человека.
Одна из наиболее изученных регуляторных сетей, контролирующих продолжительность жизни, - это сеть инсулина и инсулиноподобного фактора роста. Оказалось, что ген daf-2 (рецептор инсулина) - один из ключевых генов, влияющих на продолжительность жизни у C.elegans, - имеет ортологов в геноме млекопитающих. Он на 35% идентичен гену инсу-линового рецептора (ИР) человека и на 34% гену инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) - соматомедину. Эти сигнальные пути являются эволюционно древней системой, которая участвует в процессе роста, развития и устойчивости к стрессам, поддерживает гомеостаз метаболизма, репродукцию. Мутации, уменьшающие экспрессию гена daf-2, приводят к увеличению продолжительности жизни, но в то же время снижают уровень метаболизма и репродукции. У мышей эти сигнальные пути вовлечены в регуляцию продолжительности жизни. Сигнальный путь ИФР-1 включает гормон рилизинг-фактора роста, гормон роста и ИФР-1 и влияет на рост тела и регуляцию половой функции. У карликовых мышей линий Ames и Snell с дефицитом гормона роста, тиреоидного гормона и пролактина продолжительность жизни увеличена примерно в полтора раза, при этом нарушена плодовитость. Подобный фенотип возникает и у мышей с нокаутированным рецептором гормона роста, средняя продолжительность жизни которых увеличена на 30%. Мутации с полностью нарушенным геном ИР у мышей приводят к диабету и резкому снижению продолжительности жизни. Гормональные сдвиги, приводящие к снижению уровня метаболизма и увеличению продолжительности жизни, представляют собой эволюционно древний механизм переключения энергетических ресурсов от самовоспроизведения к самосохранению [21].
У человека описан синдром Ларона, связанный с мутациями сигнального пути ИФР-1. Для больных характерна карликовость, признаки преждевременного старения, резистентность к инсулину, ожирение, остеопения, но тем не менее средняя продолжительность жизни у них составляет 80-90 лет [22]. В норме с возрастом чувствительность к инсулину снижается, что является первым признаком развития диабета 2 типа. Показано, что у столетних людей снижен уровень ИФР-1 и сохранена резистентность к инсулину, а также чаще встречаются варианты гена, ассоциированные с низким уровнем ИФР-1 [23].
Ген daf-16 C.elegans является транскрипционным фактором и контролирует экспрессию более 100 генов. Его орто-логи в геноме человека - это forkhead транскрипционные факторы, которых у человека более 35 (FOXO1A, FOXO3A, FOXO4, FOXO6 и т.д.). Инсулиновый сигнальный путь нега-
тивно регулирует экспрессию генов FOXO. Некоторые ал-лельные варианты гена FOXO1А у человека связаны с увеличением риска диабета и снижением продолжительности жизни, а варианты гена FOXO3А - с увеличением риска инсульта и смерти [18].
Генетика продолжительности жизни человека
и возрастная патология
С 1840 г. средняя продолжительность жизни (СПЖ) в индустриально развитых странах увеличивается примерно на 3 мес в год. В ХХ веке по сравнению с XIX она возросла почти на треть. Если в начале века СПЖ была около 50 лет, то в конце - приближается к 80 [24].
Примечательно, что во второй половине ХХ века в индустриальных странах СПЖ стала возрастать, в том числе за счет снижения смертности лиц старше 65 лет. Во многом это связано с успехами в лечении возрастзависимых заболеваний. Возможно, процессы старения после 80 лет угасают [25]. Внутрисемейный и близнецовый анализы показали, что наследуемость продолжительности жизни человека невелика. Примерно на 25% она определяется генетическими факторами, на 25% - факторами внешней среды (социально-экономическими, экологическими) и на 50% - образом жизни. Причем наследование продолжительности жизни низкое, если родители живут до порогового уровня 75-85 лет, и очень высокое, если родители живут более 90 лет. Самая быстро растущая группа населения в индустриально развитых странах - это столетние. За каждое десятилетие их количество увеличивается вдвое [26]. Причем для сибсов столетних вероятность дожить до 100 лет в 8-17 раз выше, чем для сибсов не столетних.
Предпринимаются попытки выявить генетические основы экстремального долголетия. Есть несколько мест на Земле, где высока частота встречаемости долгожителей. Это о. Окинава в Японии, о. Сардиния в Италии, долголетием отличаются адвентисты седьмого дня в Калифорнии (США) и др. [27, 28].
Во многих исследованиях выявлена ассоциация гена апо-липротеина Е и транскрипционного фактора FOXO3A с долголетием [29, 30]. Известно, что аллель е4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний. У долгожителей частота встречаемости этого аллеля значительно ниже, а гораздо выше частота аллеля е2. В популяции евреев-ашкенази выявлена ассоциация долголетия с геном АРОС3, который участвует в метаболизме липидов, геном теломеразы hTERT и геном рецептора инсулиноподобного фактора роста IGFIR [31].
Старение - один из самых значимых факторов риска возрастзависимых заболеваний, в том числе сердечнососудистых и рака. Сроки жизни разных индивидуумов сильно варьируют, и это во многом зависит от предрасположенности к тем или иным заболеваниям пожилого возраста.
Успехи в картировании генов привели к появлению качественно нового направления медицинской науки - пре-диктивной, персонализированной медицины, основанной на молекулярно-генетическом анализе генома человека. Так как все процессы, происходящие в организме человека,
генетически детерминированы, то профилактика, диагностика и лечение заболеваний должны опираться на генетические особенности субъекта. В настоящее время активно разрабатывают генетическое тестирование предрасположенности к широко распространенным геридитарным заболеваниям, таким как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, аутоиммунные, сахарный диабет, рак, бронхиальная астма, остеопороз и др. [28].
Полиморфизм генов, вовлеченных в патогенез, является генетической основой возрастзависимых заболеваний. На молекулярном уровне он представляет собой небольшие изменения в нуклеотидных последовательностях генов, совместимые с жизнью. Альтернативные состояния одного и того же гена, аллели, могут отличаться, например, по одному нуклеотиду. Спектры полиморфизмов зависят от географических условий, расовой принадлежности, диеты и др. Подробно о полиморфизмах и их связях с возрастза-висимыми заболеваниями описано в последней книге В.С.Баранова [32].
Один из подходов к изучению генетической предрасположенности к долголетию - исследование ассоциаций функциональных вариантов генов, связанных с хроническими заболеваниями пожилого возраста, и изучение этих генов у долгожителей. Для изучения генетики старения долгожители представляют большой интерес, поскольку можно предположить, что в их геноме содержатся аллели устойчивости к возрастной патологии.
В России основная причина смертности - сердечнососудистые заболевания. Предположительно, гены, связанные с ишемической болезнью сердца, должны влиять на прогноз течения заболевания и на продолжительность жизни. В рамках этой концепции, изучали функциональный полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (ген ангиотензинпревращающего фермента ACE), гены липидного обмена (липопротеинлипазы LPL, аполипротеина Е АпоЕ), ген белка переносчика эфи-ров холестерина CETP, ген метилентетрагидрофолатре-дуктазы MTHFR и ген бета фибриногена FGB у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями разных возрастных групп, включая долгожителей. Исследовали пациентов с разными вариантами течения ишемической болезни сердца (стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом), больных хронической ишемией мозга и ишемиче-ским инсультом и контрольную группу здоровых доноров. Были выявлены молекулярно-генетические маркеры для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [33]. Позитивные результаты получены при изучении функционального полиморфизма генов, контролирующих липидный обмен: HindIII-полиморфизм в гене липопротеинлипазы и полиморфизм гена АпоЕ. Показано, что некоторые варианты генов у долгожителей встречаются достоверно чаще, чем у людей пожилого возраста и особенно у лиц, перенесших инфаркт миокарда. Так, аллель е2 гена АпоЕ и аллель H- гена LPL достоверно чаще обнаружены у больных ИБС в возрасте старше 90 лет по сравнению с более молодыми, что позволяет рассматривать эти аллели в качестве маркеров стабильного течения ИБС [33]. Эффект протективного действия в
отношении течения ИБС и продолжительности жизни более выражен при следующих сочетаниях генотипов гена АпоЕ и гена LPL: Е2Е3 с H+H-, Е2Е2 с H+H- и Е3Е3 с H-H-.
Заключение
До недавнего времени изучение генетики старения человека было ограничено методически. Изучение генетических закономерностей старения на модельных объектах и синдромов ускоренного старения позволило выяснить некоторые генетические механизмы старения человека. Одним из доказанных механизмов старения человека является накопление мутаций митохондриальной ДНК.
Генетические факторы влияют на продолжительность жизни и прогноз течения возрастных заболеваний. Примером тому могут служить, с одной стороны, прогерии, с другой -долгожители. Генетический анализ предрасположенности к возрастной патологии важен для научно обоснованной профилактики заболеваний пожилого возраста. В настоящее время появились новые технологии для анализа многих сотен генетических полиморфизмов и возрастных изменений экспрессионного профиля разных тканей. Это позволит установить новые биологические маркеры старения в разных тканях и мишени для коррекции признаков старения [34, 35].
Исследование выполнено в рамках приоритетного направления развития «Персонализированная медицина» Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова.
Литература
1. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radical biology // J Gerontol. 1956. V.11. P.298-300.
2. Эммануэль Н.М. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики старения // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1975. №4. С.785-794.
3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2008. Ч.1. 468 с.
4. Кольтовер В.Н. Свободно-радикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтол. 2000. Вып.4. С.37-42.
5. Малыгина Н.А., Хандогина Е.К., Мутовин Г.Р. и др. Нестабильность хромосом при заболеваниях нервной системы // Журн. неврол. и психиатр. 1987. Т.87. №3. С.366-370.
6. Martin G.M. Genetic modulation of senescent phenotypes in Homo sapiens // Cell. 2005. V.120. №4. P.523-532.
7. Мехельсон В.М. Наследственное преждевременное старение человека // Клин. геронтол. 1996. №4. С.29-37.
8. McKusick V.A. On-line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Интернет-портал]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (дата обращения: 11.10.2011).
9. Scaffidi H, Misteli T. Lamin A - dependent nuclear defects in human aging // Science. 2006. V.312. P.1059-1063.
10. Van Brabant A.J., Stan R., Ellis N.A. DNA helicases, genomm instability, and human genetic disease // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000. №1. P.409-459.
11. Meissner C. Mutations of mitochondrial DNA - cause or consequence of the ageing process? // Z Gerontol Geriatr. 2007. V.40. №5. P.325-333.
12. Khrapko K., Kraytsberg Y., de Grey A.D. et al. Does premature aging of the mtDNA mutator mouse prove that mtDNA mutations are involved in natural aging? // Aging Cell. 2006. №5. P.279-282.
13. Bessenyei B., Marka M., Urban L. et al. Single nucleotide polymorphisms: aging and diseases. Review article // Biogerontology. 2004. №5. P.291-303.
14. Скулачев В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной биологической системы: биохимическое обоснование гипотезы Вейсмана // Биохимия. 1997. Т.62. №12. С.1394-1399.
15. Скулачев В.П. Попытки биохимиков атаковать проблему старения: «мегапро-ект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы // Биохимия. 2007. Т.72. №12. С.1700-1714.
16. Северин Ф.Ф., Скулачев В.П. Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со старением организма // Успехи геронтол. 2009. Т.22. №1. С.37-48.
17. Колчанов Н.А., Ананько Ф.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Мол. биол. 2000. Т.34. №4. С.533-544.
18. Kuningas M., Mooijaart S.P., van Heemst D. et al. Genes encoding longevite: from model organisms to humans // Aging Cell. 2008. V.7. №2. P.270-280.
19. Халявкин А.В. Генетика продолжительности жизни: Геронтология in silico: становление новой дисциплины. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. С.52-77.
20. The Comparative Biology of Aging / Ed. by N.S.Wolf. NY: Springer, 2010. 377 p.
21. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. СПб.: Издательство Н.-Л., 2009. 287 с.
22. Laron Z. Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) shorten of prolong longevity? // Mech. Ageing Dev. 2005. V.126. №2. P.305-307.
23. Franceschi C., Olivieri F., Marchegiani F. et al. Genes involved in immune response/inflammation, IGF1 /insulin pathway and response to oxidative stress play a major role in the genetics of human longevite: the lesson of centenarians // Mech. Ageing Dev. 2005. V.126. P.351-361.
24. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. The biology of life span. NY: Harvard Academic Publisher, 1990. 385 p.
25. Oeppen J., Vaupel J.W. Demography. Broken limits to life expectancy // Science. 2002. V.296. P.1029-1031.
26. Sonnega A. The future of human life expectancy: have we reached the ceiling or is the sky the limit? // Research Highlights in the Demography and Economics of Aging. 2006. №8. P.1-4.
27. Geesaman B.J., Benson E., Brewster S.J. et al. Haplotype-based identification of a microsomal transfer protein marker associated with the human lifespan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V.100. P.14115-14120.
28. Nebel A., Croucher P.J., Stiegeler R. et al. No association between microsomal triglyceride transfer protein (MTP) haplotype and longevity in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V.102. P.7906-7909.
29. Zuo L., van Dyck C.H., Luo X. et al. Variation at APOE and STH loci and Alzheimer's disease // Behav. Brain Funct. 2006. V.2. P.13.
30. Willcox B.J. et al. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. V.105. P.987-1013.
31. Wong J.M., Collins K. Telomere maintenance and disease // Lancet. 2003. V.362. P.983-988.
32. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. СПб.: Наука, 2009. 527 с.
33. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев И.А. и др. Молекулярно-гене-тические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп // Рос. кардиол. журн. 2009. Т.78. №4. С.68-73.
34. Баранов В.С., Глотов О.С., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная медицина // Успехи геронтол. 2010. Т.23. №3. С.329-335.
35. Wheeler H.E., Kim S.K. Genetics and genomics of human ageing, Philos. Trans. R. Soc Lond., B, Biol. Sci. 2011. V.366. №1561. P.43-50.
