CC BY
539
УДК 57.017.67
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ
1 2 3
М.А. Монахова , Н.И. Акимова , З.Г. Кокаева
Старение - системный процесс, затрагивающий различные уровни биологической организации. В статье рассмотрены следующие теории старения: аутоинток-сикационная, теломерная, свободнорадикальная, генетическая и эпигенетическая. Особое внимание уделено генетическим механизмам старения и долголетия. Описаны различные примеры, иллюстрирующие генетическую детерминацию процесса старения (лососевые рыбы, голый землекоп, а также болезни ускоренного старения у человека и др.). Рассмотрены генетические и эпигенетические механизмы регуляции старения. В заключительной части перечислены современные направления исследований старения.
Ключевые слова: теории старения, регуляция старения, долгожительство, долголетие, прогерия, гены-кандидаты старения, эпигенетические механизмы.
Старение - процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе ре-генерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает его гибель неизбежной (Москалёв, 2009).
С понятием старения тесно связан другой термин - долголетие. Под долголетием подразумевается доживание человека до высоких возрастных рубежей. Высшим уровнем долголетия считается долгожительство (доживание до 90 лет и более). Следует отметить, что старение происходит и у долгожителей. Однако у них этот процесс растянут во времени, и его темпы замедленны. У долгожителей наблюдается нормальное функционирование всех систем органов в течение длительного времени.
Старение - комплексный процесс, затрагивающий различные уровни биологической организации, начиная с молекулярного и заканчивая орга-низменным. На молекулярном уровне происходит накопление повреждений в макромолекулах клетки. На уровне клетки это проявляется в виде повреждения эндоплазматической сети, накопления
Генетика предполагает, а эпигенетика располагает.
П. Медавар
аберрантных белков и активного синтеза провос-палительных цитокинов. Активные воспалительные процессы вызывают повреждения тканей. На уровне организма старение приводит к возникновению и развитию возраст-ассоциированных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, катаракта и болезнь Паркинсона. К другим возрастным изменениям организма относятся: нарушение циркадных ритмов и заболевания сердечно-сосудистой системы.
Теории старения
С давних пор проблема старения волновала умы исследователей. Еще Гиппократ (460-377 г. до н.э.) пытался дать объяснение причинам, лежащим в основе старения. В своем сочинении «О диете» он объяснял старение и ограниченность жизни постепенной потерей «природного жара», который в определенном количестве дается каждому организму от рождения и постепенно утрачивается на протяжении жизни. Начиная с XIX в., было разработано множество теорий, объясняющих механизмы, по которым протекает старение. В наше время наибольшее признание получила аутоинтоксикационная гипотеза, предложенная отечественным ученым И.И. Мечниковым.
1 Монахова Маргарита Александровна - мл. науч. сотр. кафедры генетики биологического факультета Московского государ-
ственного университета имени М.В. Ломоносова, канд. биол. наук ([email protected]); 2 Акимова Наталья Игоревна - студентка
Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова ([email protected]); 3 Кокаева Зарема Григорьевна - ст. науч. сотр. кафедры генетики биологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, канд. биол. наук ([email protected]).
Согласно этой теории, в основе старения лежит хроническое отравление организма продуктами жизнедеятельности гнилостных микроорганизмов, обитающих в кишечнике. Токсины активируют макрофаги, которые вызывают патологический процесс фагоцитоза, дегенеративные изменения в тканях, нарушение функционирования органов, и, как следствие, старение. Количественный состав гнилостной микрофлоры определяется питанием и образом жизни, который ведет человек, т.е. факторами окружающей среды (Мечников, 1907). Аутоинтоксикационная гипотеза в качестве главных факторов старения предполагает физиологические и биохимические механизмы.
Эволюционная гипотеза (Анисимов, 2008) рассматривает старение как один из механизмов, удаляющих из популяции особи, утратившие способность к размножению. Другим механизмом, удаляющим особи пострепродуктивного возраста из популяции, является канцерогенез. Оба механизма тесно связаны друг с другом, поскольку 70% всех опухолей возникает в пожилом возрасте (Анисимов, Соловьёв, 1999).
В попытке объяснить причины старения и разработать эффективные средства продления жизни к концу XX в. человечество создало более трехсот теорий, каждая из которых предполагает в качестве главной причины возрастной деградации нарушение того или иного биологического процесса (Трубицын, 2012).
Большое распространение получила свобод-норадикальная теория, одним из авторов которой является наш соотечественник, ведущий советский специалист в области кинетики реакций окисления Н.М. Эмануэль (Анисимов, 2008). Согласно данной теории, старение вызвано накоплением активных форм кислорода (АФК) в клетках. Незначительный уровень АФК необходим для клеток. Однако высокие концентрации активных форм кислорода могут быть токсичны. При возрастном снижении активности систем, участвующих в нейтрализации АФК, последние накапливаются в клетке и вызывают повреждение биополимеров: белков, липидов и нуклеиновых кислот. Значительный вклад в развитие свободно-радикальной теории внес В.П. Скулачёв (2013).
Аргументом в пользу данной теории служит накопление в клетках с возрастом активных форм кислорода. Однако эта теория в ряде случаев вступает в противоречие с рядом фактов. Так, существуют виды-долгожители с повышенным содержанием АФК (например, Ие1егосерка1ш glaber). Продолжительность их жизни может быть в не-
сколько раз выше, чем у близкородственных видов с относительно низким содержанием АФК.
Согласно теломерной теории, продолжительность жизни определяется способностью клеток к пролиферации. Пределы клеточной пролиферации ограничены (лимит Хейфлика): для клеток культуры это 50 делений. Механизм этого явления определяется особенностями организации и репликации концевых районов хромосом - теломер, которые со временем укорачиваются, изменяют свою морфологию и не восстанавливают своей структуры. Таким образом, теломеры служат своего рода молекулярными часами, фиксирующими «пролиферативную биографию» каждой клетки. Однако длина теломер может поддерживаться на одном и том же уровне в течение многих клеточных делений. Отечественным исследователем А.М. Оловниковым (1971) было высказано предположение о существовании фермента, определяющего возможность восстановления теломерных концов хромосом. Впоследствии это предположение было подтверждено (Greider et al., 1985), таким ферментом оказалась теломераза, выполняющая функцию достраивания теломер при репликации ДНК, что практически определяет возможность непрерывного роста (Жимулёв, 2007). Следует отметить, что данный фермент активен лишь в герминальных и некоторых стволовых клетках взрослого человека. Большинство соматических дифференцированных клеток лишено теломеразы. Поэтому длина теломер таких клеток уменьшается по мере делений. Теломеры играют крайне важную роль в клетке: они стабилизируют концы хромосом, препятствуя хромосомным аберрациям. При их критическом укорачивании возрастает риск возникновения хромосомных перестроек, которые могут повлечь за собой опухолевую трансформацию клеток (Carneiro, 2016). Чтобы этого не случилось, происходит блокирование клеточных делений, и клетка переходит в состояние необратимой остановки клеточного цикла (состояние сенесценции). Сенесцентные клетки остаются жизнеспособными, но утрачивают способность к делению. С одной стороны, это может препятствовать образованию злокачественных опухолей, а с другой - происходит накопление сенесцентных клеток, что негативно сказывается на возможности обновления тканей (Малыгина, 2012).
Аргументом в пользу данной теории служит укорачивание теломер большинства соматических клеток с возрастом по мере прохождения делений из-за отсутствия в них активной теломера-зы (Weng et al., 1997). В то же время теломеразная
активность присутствует в 90-95% опухолевых клеток, способных неограниченно пролифери-ровать. Однако теломерная теория, несмотря на свою привлекательность, сталкивается с некоторыми противоречиями. Так, существуют как стареющие соматические клетки с активной те-ломеразой (клетки роговицы глаза или слизистой оболочки рта), так и потенциально бессмертные опухолевые клетки, не обладающие теломеразой (Трубицын, 2012). Таким образом, ни одна из гипотез, рассмотренных выше, не лишена недостатков, что не позволяет принять ее как единственно верную.
В настоящее время наиболее популярна теория, согласно которой старение вызвано повреждением генетических систем клетки. Причем к таким повреждениям относится не только укорачивание теломер по мере клеточных делений (как постулируется в теломерной гипотезе), но и мутация в генах, кодирующих белки, которые участвуют в регуляции многих жизненно важных клеточных процессов, например репарации.
Примеры, свидетельствующие в пользу генетической детерминации процесса старения
Значительный вклад генетических факторов в развитие процесса старения может быть проиллюстрирован множеством примеров. Впервые предположение о важной роли генетических факторов в старении было сделано на основе наблюдений за животными, не являющимися модельными объектами генетики (Скулачёв, 2013).
В качестве классического примера можно привести лососевых рыб. Род тихоокеанских лососей включает в себя проходных рыб (кета, кижуч, горбуша), которые обитают в соленых водах Тихого и Атлантического океанов. Для нереста эти рыбы покидают сытные соленые воды и, преодолевая тяжелые препятствия и огромные расстояния, возвращаются в пресные водоемы, где они сами когда-то появились на свет. После нереста у лососевых рыб включается феноптоз -быстрая запрограммированная гибель организма, своего рода биохимическая программа, направленная на уничтожение особи. Данный термин был предложен академиком В.П. Скулачёвым (2013). При феноптозе происходят дегенеративные изменения, затрагивающие головной мозг, пищеварительную, выделительную и сердечнососудистую системы, что приводит к гибели организма. Существует мнение, что гибель тихоокеанского лосося связана с истощением, однако его опровергает тот факт, что другие виды проход-
ных лососевых рыб (например, семги) также совершают дальние миграции, но при этом не претерпевают быстрого старения. Была предложена гипотеза, связывающая феноптоз тихоокеанского лосося с резкими гормональными изменениями, которые происходят в организме этих рыб. Предполагается, что важную роль в активации феноптоза играет изменение соотношения между половыми гормонами (тестостероном у самцов или 17^-эстрадиолом у самок) и гонадотропны-ми гормонами (в частности, фолликулостимули-рующим гормоном). После нереста концентрация гонадотропинов резко увеличивается, а половых гормонов - снижается, что, возможно, приводит к нарушениям сигнальных систем клетки, и, как следствие, необратимым изменениям во всем организме (Atwood et al., 2017).
О генетической детерминации процесса старения свидетельствует сравнение продолжительности жизни у организмов близких видов. К таким видам относятся домовая мышь (Mus musculus) и голый землекоп (Heterocephalus glaber). Голые землекопы - это грызуны небольшого размера (до 10 см). Они образуют семьи, в которых есть одна доминирующая самка - царица, подавляющая размножение других самок. Остальные особи - рабочие или солдаты, защищают территорию семьи от нападения внешних врагов. Максимальная продолжительность жизни голых землекопов составляет 32 года. При этом максимальная продолжительность жизни их «близкого родственника» - домовой мыши не превышает двух лет. Таким образом, голые землекопы живут примерно в 15-16 раз дольше домовой мыши. Следует отметить, что вероятность смерти голого землекопа не зависит от возраста (рис. 1). Чаще всего землекопы погибают не от старости, а в результате столкновений с врагами. Кроме того, по сравнению с мышами, у землекопов отсутствуют такие проявления старения как искривление позвоночника, иммунные и репродуктивные нарушения, нейродегенеративные заболевания и злокачественные опухоли (Скулачёв, 2013).
Предполагается, что высокая продолжительность жизни землекопов может быть связана с некоторыми генетическими особенностями этих животных. К таким особенностям относятся: высокий уровень экспрессии каталитической субъединицы теломеразы в течение всей жизни, относительно низкое (25%) содержание мобильных генетических элементов в геноме (у человека их содержание составляет 40%, у мыши - 35%) и стабильная экспрессия генов, кодирующих ми-тохондриальные белки. Кроме того, в клетках
Рис. 1. Голый землекоп (Heterocephalusglaber): А - внешний вид животного, Б - иллюстративная кривая
смертности голого землекопа (по: П. Федичев)
голых землекопов осуществляется процессинг 28S рРНК. Это позволяет повысить точность трансляции и тем самым снизить вероятность образования аберрантных белков. Таким образом, уменьшается вероятность накопления в клетках продуктов неполной деградации (Волкова, 2016).
Для доказательства генетической природы старения можно привести и другие примеры видов-долгожителей, как среди животных, так и среди растений. Самым долгоживущим неколониальным организмом среди всех известных современной науке животных является двустворчатый моллюск Arctica islandica с максимальной продолжительностью жизни 405 лет. Можно привести другие, не менее удивительные, примеры животных-долгожителей: альдабрская гигантская черепаха (Aldabrachelys gigantea) - 250 лет, гренландский кит (Balaena mysticetus) - 211 лет, алеутский морской окунь (Sebastes aleutianus) - 205 лет, морской еж (Strongylocentrotus franciscanus) - 200 лет. К растениям-долгожителям можно отнести секвойю вечнозеленую (Sequoia sempervirens) -2500 лет и вельвичию удивительную (Welwitschia mirabilis) - 2000 лет. Необходимо подчеркнуть, что старение происходит и у вышеперечисленных видов, однако данный процесс протекает настолько медленно, что возрастные изменения практически невозможно зафиксировать. К таким организмам применим термин «пренебрежимое старение», предложенный в 1990 г. (Finch, 2001).
Наглядным примером, иллюстрирующим ключевую роль генетических факторов в развитии процесса старения у людей, служит существование наследственных заболеваний ускоренного старения - прогерий. Прогерия - системное заболевание, которое проявляется на всех уровнях биологической организации.
Наиболее изучены в настоящее время две формы прогерии: детская (синдром Хатчинсона-
Гилфорда, проявляется в раннем детском возрасте) и взрослая (синдром Вернера, проявление приходится на период полового созревания) (рис. 2). Детская и взрослая формы прогерии вызываются мутациями в генах, кодирующих разные белки. Обнаружено, что синдром Хатчинсона-Гилфорда связан с мутацией в гене, кодирующем белок ла-мин А (Gonzalo, Kreienkamp, 2015), а синдром Вернера - с мутацией в гене WRN, кодирующем ДНК-хеликазу (Oshima et al., 2017). Белки лами-ны осуществляют регуляцию связывания белка прогерина с ядерной мембраной, а ДНК-хеликаза имеет важное значение для процессов репарации и репликации. Примечательно, что в обоих случаях наблюдается нарушение работы репаративных систем клетки.
Долгожительство
Одним из примеров генетической обусловленности процесса старения служат долгожители среди людей. Как правило, у долгожителей сохраняется хорошее здоровье до очень преклонного возраста вне зависимости от образа жизни. Они избавлены от сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, сахарного диабета и рака. Популяционные исследования по поиску полиморфных вариантов генов, ассоциированных с высокой продолжительностью жизни у человека, показали выраженную наследуемость долгожительства. Полиморфные варианты таких генов (FOXOla, SOD2, IGFrl) встречались и среди близких родственников долгожителей. Было показано, что вероятность наследования долгожительства в семьях столетних индивидуумов возрастает в 4-17 раз. Причем частота встречаемости возрастных заболеваний у потомков долгожителей снижена на 50% (Баранов, 2010). Это позволяет предположить, что предпосылки к исключительному долголетию носят в
56 лет
Рис. 2. Динамика старения у больного синдромом Вернера (по: ОбЫшя й а1., 2016)
большей степени генетический, чем внешнесре-довой характер.
Изучение генетической детерминации старения нередко связано не только с популяционными исследованиями, но и с проведением сравнительного анализа и конкретизацией данного процесса на генетических моделях, таких как дрожжи, нематода, дрозофила и мышь. В последние годы большой интерес представляет изучение процесса старения на модельных объектах, относящихся к разным таксонам. На разных типах моделей было показано, что темпы старения зависят от работы определенных генетических систем, контролирующих важнейшие процессы жизнедеятельности клетки и организма в целом. По мере старения в них происходят изменения, влияющие на характер их экспрессии. Некоторые возрастные изменения генетических систем характерны для всех изученных организмов. Эти системы получили название генетических маркеров старения. Ниже приведены такие маркеры.
1. Р-Галактозидаза - лизосомальный фермент, расщепляющий Р-связи в молекулах галактозы. Его количество увеличивается с возрастом клетки (Баранов, 2014). Это связано с тем, что по мере старения в ней происходит увеличение числа ми-
тохондрий. Однако это не сопровождается ростом интенсивности энергетического метаболизма, поскольку большая часть митохондрий повреждена. Для их деградации клетка привлекает все большее число лизосом, что приводит к возрастанию уровня Р-галактозидазы. Увеличение количества этого фермента можно выявить путем специального окрашивания (Москалёв, 2016).
2. р16 - циклин-зависимый ингибитор клеточного цикла, имеет молекулярную массу 16 кДа, за что и получил такое название. Он обладает высокой специфичностью и функционирует лишь в 01-фазе клеточного цикла, подавляя активность кина-зы СЭК4. С возрастом уровень его экспрессии в клетках увеличивается, что сопряжено со старением клеток и их переходом в состояние необратимой остановки клеточного цикла (Москалёв, 2009).
Кроме вышеперечисленных, существуют и другие гены, экспрессия которых изменяется при старении, или гены, ассоциированные со старением. Еще предстоит выяснить, происходит ли изменение экспрессии этих генов во всех клетках организмов разных таксономических групп, или уровень их экспрессии меняется только в определенных клетках некоторых организмов.
Т а б л и ц а 1
Гены-кандидаты старения (классификация, предложенная А.А. Москалёвым)
Группа Функция Примеры генов
Регуляторы переключение онтогенетических программ гормон Klotho, IGF-1
Медиаторы переключение программ стрессоустойчивости в ответ на сигналы из внешней среды PI3K, PKB, SGK-1 и TOR
Эффекторы обеспечение устойчивости к стрессам IL-6, APOD
Гены жизнеспособности биосинтез аминокислот, липидов и нуклеотидов, гликолиз, цикл трикарбоновых кислот EF-1-a, PGK, TBP, UbcH5B
Митохондриальные гены регуляция энергетического метаболизма, уровня свободных радикалов и апоптоза SKN-1, SOD, CAT
Регуляторы клеточного старения и апоптоза предотвращение рака, регуляция клеточного цикла и гибели ненужных или вредных клеток в раннем онтогенезе и зрелости p53, p21, pRB
Существуют различные подходы к классификации таких генов. Согласно предложенной А.А. Москалёвым (2013) классификации, основанной на функциях белков, кодируемых генами продолжительности жизни, выделяют несколько групп таких генов (табл. 1).
В регуляции процессов старения наиболее изучена роль инсулинового пути (ген ЮБ-1). При отсутствии стрессов в гипоталамусе синтезируются соматолиберины, которые активируют выработку гормона роста, индуцирующего синтез инсулиноподобного фактора роста (ЮБ-1) (рис. 3). Последний связывается с рецептором на внешней поверхности клетки и активирует киназный каскад, включающий в себя фосфоинозитол-3-киназу, РБК-1 и АКТ-киназы. За счет фосфорилирования инактивируется транскрипционный фактор стрессоустойчиво-сти БОХО. Это приводит к активным клеточным делениям и росту. При этом гены стрессоустой-чивости не экспрессируются, и старение ускоряется (Москалёв, 2016).
При стрессовом воздействии происходит блокирование выработки гормона роста, что приводит к прекращению синтеза инсулинопо-добного фактора роста (ЮБ-1) и инактивации киназ. Транскрипционный фактор роста БОХО активен, он перемещается в ядро и активирует транскрипцию генов стрессоустойчивости. При этом рост и деление клеток прекращаются, но продолжительность жизни организма увеличивается (Москалёв, 2016).
Таким образом, ген ЮБ-1 играет важную роль в регуляции процесса старения. Однако суще-
ствуют и другие гены, от экспрессии которых зависят скорость старения и продолжительность жизни. Поэтому в настоящее время к одним из наиболее приоритетных направлений генетики старения относится поиск генов-кандидатов, т.е. генов, полиморфизмы которых ассоциированы с долгожительством. Главным инструментом, с помощью которого осуществляются такие исследования, является метод GWAS. Метод GWAS (или метод поиска геномных ассоциаций) основан на сканировании сотен тысяч маркеров, расположенных на всех хромосомах человека. При анализе полученных данных используются результаты программы HapMap, которая содержит все SNPs отсеквенированных геномов. На первом этапе формируются две выборки, одна из которых включает в себя опытную группу (долгожители), а другая - контрольную группу. Причем к последней предъявляются особые требования: она должна быть максимально гомогенной, выровненной по возрасту, условиям жизни, труда и т.д. Затем проводится генотипирование на чипах. Выявленные в обеих группах SNPs сопоставляются друг с другом, проводится серия статистических тестов, в результате которых отбираются наиболее значимые полиморфные варианты. Обычно они составляют 5-10% (Walter et al., 2011). Затем проводится повторное ге-нотипирование участков генома, содержащих SNPs, выбранных для анализа в ходе проведения предыдущей стадии. Снова полиморфные варианты, обнаруженные в обеих группах, сопоставляются друг с другом. Повторно проводятся статистические тесты. В итоге устанавли-
ваются связи отдельных полиморфных вариантов с долгожительством.
Интересно отметить, что до 40% выявляемых полиморфных сайтов лежат в интронах и межгенных областях. Можно предположить, что они влияют на конформационные свойства хроматина, и, таким образом, изменяют транскрипционную активность соответствующих генов, т.е. часть эпигенетических изменений контролируется самим геномом (Баранов, 2010).
Роль эпигенетических механизмов в регуляции процесса старения
Наблюдения показали, что процесс старения регулируется за счет не только генетических, но и эпигенетических механизмов, не затрагивающих нуклеотидной последовательности ДНК. Согласно современным представлениям, одним из важнейших эпигенетических механизмов, участвующих в регуляции процесса старения, является метилирование (присоединение метильной группы). Метилирование у эукариотических организмов ткане- и видоспецифично, оно контролируется гормонами и изменяется с возрастом. Иными словами, в ходе онтогенеза происходит
репрограммирование генома. Такая эпигенетическая модификация характерна не только для ДНК, но и для гистонов и осуществляется специальными ферментами - ДНК- и гистон-метилтрансфера-зами (Анисимов, 2008). Метилирование гистонов приводит к изменению степени компактизации хроматина и экспрессии генов. Метилирование ДНК существенно сказывается на ее взаимодействии с разными, в том числе и регуляторными, белками, и может как способствовать, так и препятствовать ему (Pal, Tyler, 2016).
Нарушение метилирования ДНК и гистонов может привести к преждевременному старению и смерти. Например, показано, что феноптоз (запрограммированная гибель организма) горбуши и бамбука сопровождается снижением уровня метилирования во всех тканях и органах (Ванюшин,
201з).
При старении у человека также происходит накопление эпимутаций (рис. 4), например, глобальное деметилирование повторяющихся последовательностей генома (мобильных генетических элементов) и локальное гиперметилирование промоторов генов рРНК и CpG-островков (Москалёв, 2012; Pal, Tyler, 2016).
Рис. 3. Роль ЮР-1 пути в регуляции продолжительности жизни (Москалёв, 2016)
LINE Гены не CpG-островков
Гены СрО-островков
SINE
ДНК-повторы Промотор, ^ CpG-островок
не содержащим СрО
ДНК-повторы
Гены СрО-островков
CpG-островок
LTR
ДНК-повторы
i I ГНШ. I ННШН
LINE Гены не СрО-островков Гены СрО-островков
LTR
I*
ДНК-повторы Промотор, ^ СрО-островок
не содержащим СрО
tHHS-SB-J ИЗ Ь
SINE Гены CpG-островков
ДНК-повторы СрО-островок ДНК-повторы
Неметилированные CpG • Метилированные CpG
Мобильные элементы
Рис. 4. Изменение профиля метилирования ДНК с возрастом (по: Ра1 8. сЛ а!., 2016)
Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов в значительной мере подвержены влиянию со стороны факторов внешней среды, действующих на разных уровнях биологической организации (организменном, клеточном, молекулярном). Эпигенетические модификации генома, происходящие при старении, также не являются исключением. Безусловно, старение -генетически обусловленный процесс, однако не следует отрицать влияния на темпы старения условий окружающей среды и образа жизни.
Ярким примером, доказывающим это утверждение, служат медоносные пчелы. Из генетически идентичных личинок развиваются матка и рабочие особи, продолжительность жизни которых может отличаться в десятки раз (Москалёв, 2009). Продолжительность жизни рабочих пчел обычно не превышает нескольких недель, в то время как матки живут несколько лет (табл. 2) Кроме того, в отличие от матки, у рабочих пчел недоразвиты репродуктивные органы. Значительная разница в длине жизненного пути генетически одинаковых организмов обусловлена особым питанием: тех личинок, которым суждено стать королевами, дольше кормят маточным молочком (Скулачёв, 2013). Предполагается, что некоторые компоненты маточного молочка ингибируют синтез и активность ДНК-метилтрансферазы (БНМТ-3) и гистоновой деацетилазы (ИЭЛС), что активирует экспрессию многих генов, которые не транскрибируются у рабочих пчел. Между двумя пчелиными группами обнаружен 561 ген со значительными различиями в метилировании. ^раппИой- е1 а1., 2011).
В связи с открытиями, сделанными в области эпигенетики за последнее десятилетие, в настоящее время значительное внимание уделяется не
только генетическим, но и эпигенетическим механизмам регуляции старения. Все чаще находит подтверждение факт влияния факторов среды на генетические системы. Такие воздействия как алкоголь , наркотические вещества, курение, постоянные стрессы оказывают негативное влияние на функционирование этих систем, что, в конечном счете, может приводить к снижению продолжительности жизни. Поэтому здоровый образ жизни является неотъемлемой составляющей активного долголетия.
В связи с этим большое значение имеет разработка программ здорового образа жизни (борьба с стрессами, курением, алкоголем, наркотическими средствами). Это одна из составляющих активного долголетия, которая способна замедлить темпы старения, а также отсрочить возникновение возраст-ассоциированных заболеваний. К сожалению, существует много сложностей с проведением масштабных исследований генома каждого человека и разработкой генетического паспорта. Однако первые шаги по переходу к предиктивной медицине могут быть сделаны уже сейчас путем разработки программ здорового образа жизни и профилактики преждевременного старения. Однако для достижения максимальной эффективности профилактические меры должны осуществляться еще в молодом возрасте.
Заключение
Старение - сложный многоэтапный процесс, в основе которого лежит угасание многих жизненно важных функций организма, что регистрируется на разных уровнях биологической организации: молекулярном, клеточном, тканевом и орга-низменном. В связи с комплексным характером
Т а б л и ц а 2
Сравнительная характеристика пчелиных маток и рабочих пчел
Характеристика Рабочая пчела Пчелиная матка
Число хромосом 32 32
Размер тела 12-15 мм 18-25 мм
Продолжительность периода созревания 21 день 16-17 дней
Продолжительность жизни 28-60 дней 5 лет
Длительность периода вскармливания маточным молочком 3 дня 5 дней
Репродуктивная функция репродуктивные органы не развиты до 160 тыс. яиц за летний сезон
процесса старения предложено множество теорий, которые отражают возрастные нарушения различных биологических систем, но ни одна из гипотез не может дать исчерпывающее объяснение механизма, по которому происходит старение. Однако предполагается, что в основе данного процесса лежат генетические механизмы, что убедительно показано на таких модельных объектах, как дрожжи, нематода, дрозофила и мышь, а также на новом модельном животном генетики старения - голом землекопе. Многочисленные исследования позволили выявить генетические маркеры старения, т.е. те гены, экспрессия которых изменяется с возрастом во всех клетках без исключения. Функция белков, кодируемых данными генами, связана с обеспечением жизненно важных клеточных процессов, таких как регуляция клеточного цикла и репарация поврежденных клеточных структур. Существуют и другие гены, экспрессия которых изменяется с возрастом. Однако еще предстоит доказать, характерны ли эти изменения для узкоспециализированной группы клеток или для всех клеток организмов разных таксономических групп. Одним из основных генетических подходов к изучаемой проблеме остается определение полиморфизмов, ассоциированных с ускоренным или, наоборот, замедленным старением. Главным методом, по-
средством которого осуществляется такой поиск, является метод GWAS. С помощью данного метода могут проводиться масштабные популяцион-ные исследования геномов многих людей, итогом которых может стать разработка и внедрение генетического паспорта активного долголетия и продолжительности жизни. Генетический паспорт - это индивидуальная база ДНК-данных, содержащая информацию об уникальных генетических особенностях каждого человека. Он может стать основой для перехода к предиктив-ной медицине, базирующейся на профилактике возникновения, а не лечении уже появившихся возрастных заболеваний. Это позволит достичь увеличения периода активного долголетия для каждого человека (Баранов, 2010).
Несмотря на генетическую обусловленность старения, важная роль в регуляции данного процесса принадлежит эпигенетическим механизмам, влияющим на экспрессию генов без изменения нуклеотидной последовательности ДНК. Предполагается, что главную роль в эпигенетической регуляции играет метилирование. Эпигенетические механизмы находятся под влиянием воздействия среды, поэтому темпы старения определяются факторами окружающей среды, которые могут как ускорить, так и замедлить старение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ [REFERENCES]
Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб., 2008. 467 с. [Anisimov VN. Molekulyarnye i phiziologicheskie osnovy stareniya. SPb., 2008. 467 s.].
Анисимов В.Н., Соловьёв М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб., 1999. 130 с. [Anisimov V.N., Solov'yov M.V. Evolutsiya kontseptsii v gerontologii. SPb., 1999. 130 s.].
Баранов В.С., Глотов О.С., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная медицина // Успехи геронтологии. 2010. Т. 23. Вып. 3. С. 329-338 [Ba-ranov KS., Glotov O. S., Baranova E.V. Genomika stareniya i predictivnaya meditsina // Uspekhi gerontologii. 2010. T. 23. Vyp. 3. S. 329-338].
Баранов В. С., Глотов О. С., Баранова Е.В. Новые генетические и эпигенетические подходы в геронтологии // Успехи геронтологи. 2014. Т. 27. Вып. 2. С. 247-256 [Baranov V.S., Glotov O.S., Baranova E.V. Novye geneticheskie i epigeneticheskie podkhody v gerontologii // Uspekhi gerontologii. 2014. T. 27. Vyp. 2. S. 247-256].
Ванюшин Б. Ф. Эпигенетика сегодня и завтра // Вавиловский журнал генетики и селекции.2013. T. 17. Вып. 4/2. С. 805-832 [Vanyushin B.F. Epigenetika segodnya i zavtra // Vavilovskij zhurnal genetiki i selekt-sii. 2013. T. 17. Vyp. 4/2. S. 805-832].
Волкова О. Преодолевшие старение. Ч. II. Дети подземелья // Биомолекула. 2016. (https://biomole-kula.ru/.. ./preodolevshie-starenie-chast-ii-deti-podze-melia) [Volkova O. Preodolevshie starenie.Chast' II. Deti podzemel'ya // Biomolecula, 2016. (https://biomolekula. ru/./preodolevshie-starenie-chast-ii-deti-podzemelia)].
Жимулёв И. Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск, 2007. 479 с. [Zhimulyov I.F. Obshchaya i molekulyarnaya genetika. Novosibirsk, 2007. 479 s.].
Мечников И.И. Этюды оптимизма. М., 1907. 327 с. [MechnikovI.I. Etyudy optimizma. M., 1907. 327 s.].
Москалёв А. А. Генетика и эпигенетика старения и долголетия // Экологическая генетика. 2013. Т. 11. Вып. 1. С. 3-11 [Moskalyov A.A. Genetika i epigenetika stareniya i dolgoletiya // Ekologicheskaya genetika, 2013. T. 11. Vyp. 1. S. 3-11].
Москалёв А.А. Перспективные направления генетики старения и продолжительности жизни// Успехи геронтологии. 2009. Т. 22. Вып. 1. С. 92-103 [Moskalyov A.A. Perspektivnye napravleniya genetiki stareniya i prodolzhitel'nosti zhizni // Uspekhi gerontologii. 2009. T. 22. Vyp. 1. S. 92-103].
Москалёв А.А. Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия. М., 2016. 47 с. [Moskalyov A.A. Kak pobedit' svoj vozrast? Vosem' unical'nykh spo-
sobov, kotorye pomogut dostich dolgoletiya. M.,
2016. 47 s.].
Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Докл. АН. 1971. Т. 201. С. 1496-1499 [Olovnikov A.M. Prinzip marginotomii v matrichnom sintese polynucleotidov // Dokl. AN. 1971. T. 201. S. 1496-1499]. Скулачев М.В. Скулачев В.П. Фенюк Б.А. Жизнь без старости. М., 2013. 256 с. [Skulachev M.V., Sku-lachev V.P., FenyukB.A. Zhizn' bez starosti. M., 2013. 256 s.].
Трубицын А.Г. Объединенная теория старения // Успехи геронтологии. 2012. Т. 25. Вып. 4. С. 563-581 [Tru-bitsyn A.G. Ob'edinennaya teoriya stareniya // Uspekhi gerontologii. 2012. T. 25. Vyp. 4. S. 563-581]. Atwood C.S., Hayashi K., Meethal S.V., Gonzales T., Bowen R.L. Does the degree of endocrine dyscrasia post-reproduction dictate post-reproductive lifespan? Lessons from semelparous and iteroparous species // GeroScience.
2017. Vol. 39. P. 103-116.
Carneiro M.C, Pimenta de Castro I., Ferreira M.G. Telomeres in aging and disease: lessons from zebrafish // Dis Model Mech, 2016. Vol. 9(7). P. 737-748.
Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts // Cell. 1985. Vol. 43. P. 405-413.
Gonzalo S., Kreienkamp R.. DNA repair defects and genome instability in Hutchinson-Gilford progeria syndrome // Curr. Opin. Cell Biol. 2015. Vol. 34. P. 75-83.
Oshima J., Sidorova J.M., Monnat R.J. Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions // Ageing Research Reviews. 2017. Vol. 173. N 2. P. 471-478.
Pal S., Tyler J. Epigenetics and aging // The Advansement of science. 2016. Vol. 25. P. 4903-4913.
Spannhoff A., Kim Y.K., RaynalN. J.-M., Gharibyan V., Su M.B., Zhou Y.-Y., Li J., Castellano S., Sbardella G., Issa J.P., BedfordM.T. Histone deacetylase inhibitor activity in royal jelly might facilitate caste switching in bees // EMBO Reports. 2011. Vol. 12. N 3. P. 238-243.
Поступила в редакцию / Received 22.12.2017 Принята к публикации / Accepted 10.01.2018
GENETIC AND EPIGENETIC MECHANISMS OF AGING
12 3
M.A. Monakhova , N.I. Akimova , Z.G. Kokaeva
Aging is a systematic process, which affects different levels of biological organization. Some theories are discussed in this article. There are autointoxicational, telomeric, free-radical, genetic and epigenetic theories. Special attention is paid to genetic mechanisms of aging and longevity. Authors give different examples, which illustrate genetic determination of this process (salmon fishes, naked mole-rat and human diseases of accelerated aging). Genetic and epigenetic mechanisms of regulation of aging are discussed in this article. The final part of present article contains analysis of modern directions of research on the aging process.
Key words: theories of aging, regulation of aging, longevity, progeria, genes-candidates of aging, epigenetic mechanisms.
1 Monachova Margarita Aleksandrovna, Department of Genetics, School of Biology, Lomonosov Moscow State University ([email protected]); 2Akimova Nayaliya Igorevna, Department of
Genetics, School of Biology, Lomonosov Moscow State University ([email protected]); 3 Kokaeva Zarema Grigorevna, Department of Genetics, School of Biology, Lomonosov Moscow State University
