CC BY
149
НПВП-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ГАСТРОПАТИИ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА
© В. Е. Новиков, Н. О. Крюкова, А. В. Крикова
ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Росздрава, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Ключевые слова:
нестероидные противовоспалительные препараты, гастропатия, циклооксигеназа
В обзоре обобщены современные экспериментальные и клинические данные по возможным механизмам формирования гастропатий, ассоциированных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Рассмотрены факторы риска и пути профилактики гастропатий. Библ. 47 назв.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее часто используемые лекарственные средства в лечебной практике. Более 30 млн. человек в мире употребляют НПВП ежедневно как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства [22], причем частота применения увеличивается с возрастом: данные препараты получают до 30 % людей пожилого возраста, 6 % из них — более 9 месяцев в году или постоянно [1]. Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Основной круг потребителей НПВП составляют больные с хронической патологией суставов и позвоночника (ревматическими заболеваниями), при которых боль и воспаление являются основными клиническими проявлениями [12]. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП используются при болях различного гене-за (невралгии, миалгии, головные и зубные боли и др.), для предупреждения образования тромбов при ишемической болезни сердца, тромбофлебитах, других заболеваниях и состояниях, которые могут осложняться тромбозами и эмболиями. Так, врачами широко и длительно назначаются небольшие дозы кислоты ацетилсалициловой, обладающей ан-тиагрегантными и антикоагулянтными свойствами.
К сожалению, клинические достоинства НПВП ограничиваются риском развития серьезных осложнений. Наиболее распространенной и опасной нежелательной реакцией, возникающей при приеме
НПВП, является НПВП-индуцированная гастропатия [7]. Предложенным в 1986 году S. H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВП-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клиникоэндоскопическую картину. Эта патология связана с системным действием НПВП, развивается независимо от способа введения препаратов (внутрь, в виде суппозиториев или парентерально) и проявляется видимым повреждением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с формированием эрозий и язв, а также угрожающих жизни осложнений — кровотечения, перфорации и нарушения проходимости ЖКТ Современная статистика свидетельствует: риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме НПВП возрастает в 3-5 раз, прободений — в 6, риск смерти от осложнений, связанных с поражением ЖКТ — в 8 раз. У 40-50 % пациентов, госпитализируемых с диагнозом острого желудочно-кишечного кровотечения, оно обусловлено приемом данного класса лекарственных средств. Пациенты, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в два раза чаще, чем в популяции [34, 35, 44]. В Великобритании от подобных осложнений ежегодно умирают до 2000 пациентов, в США прием НПВП является причиной 100000 госпитализаций и 16000 случаев смерти в год [30]. В Москве 34,6 % случаев госпитализаций с диагнозом «острое желудочно-кишечное кровотечение» непосредственно связано с приемом НПВП [16]. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40 % больных, длительно принимающих НПВП [12]. Соответственно возрастает и риск развития осложнений, связанных с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки.
В среднем у 30-40 % больных, принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциирован-
ной диспепсии (боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошнота, иногда рвота, изжога) [10]. Однако чаще НПВП-гастропатия протекает бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.
Специфические особенности этих поражений — появление на фоне применения НПВП острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация осложнением (до 60 % — кровотечением, реже — перфорацией язвы, стенозом привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВП [2,
6, 9, 30].
В патогенезе НПВП-гастропатии имеет место несколько механизмов. По мере значимости их можно расположить в следующей последовательности.
1. Ингибирование синтеза простагландинов (РдЕ2 и Рд12) и их метаболитов - простациклина и тромбоксана А2 в слизистой оболочке желудка, которые выполняют «цитопротективную» функцию. В настоящее время открыты и изучены две формы циклооксигеназы (ЦОГ): структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 синтезируется в организме постоянно при нормальных условиях и обеспечивает продукцию простагландинов РдЕ2 и Рд12, улучшающих защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ. РдЕ2 увеличивают секрецию слизистого геля и бикарбонатов посредством подавления секреции соляной кислоты. Рд12 поддерживают оптимальный уровень кровотока в микроциркуляторном русле, стабилизируют состояние мембран тучных клеток и лизосом, регулируют функцию эпителия сосудов, активируют пролиферацию клеток в процессе нормальной регенерации и подавляют продукцию кислотных радикалов и ферментов нейтрофилами [40]. ЦОГ-2 в большом количестве образуется при воспалении, она обеспечивает синтез провоспалительных простагландинов, вызывающих спазм сосудов мик-роциркуляторного русла, экссудацию в очаг воспаления, боль и лихорадку. НПВП, ингибируя ЦОГ-2, обеспечивают один из главных механизмов противовоспалительной активности, а блокируя ЦОГ-1, способствуют развитию системных побочных эффектов [26]. Причем НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатий является запрограммированным фармакодина-мическим эффектом этих препаратов [13]. В связи с этим необходимо отметить, что эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентераль-
ном применении НПВП, и при их введении в свечах в прямую кишку, что подтверждает угнетение выработки простагландинов и в этих случаях.
Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [14] и разделить все существующие НПВП на четыре группы:
• Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы кислоты ацетилсалициловой);
• Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);
• Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
• Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).
2. Локальное раздражение слизистой оболочки желудка и последующее образование язвы. Обнаружен местный повреждающий эффект НПВП на клеточном уровне, который не обусловлен проста-гландиновым механизмом. В первую очередь он проявляется непосредственным повреждением клеток покровного эпителия. Особенно это характерно для НПВП, являющихся производными слабых органических кислот (кислота ацетилсалициловая, индо-метацин), которые в кислой среде желудочного сока находятся в неионизированном состоянии и свободно проходят через фосфолипидные мембраны клеток слизистой оболочки внутрь, где рН значительно выше. Внутри клетки молекулы НПВП ионизируются, накапливаются в относительно высоких концентрациях и вызывают обратную диффузию ионов водорода, нарушение качества желудочной слизи и снижение концентрации бикарбонатов [10].
Кроме того, вследствие системного воздействия НПВП слизистая оболочка желудка становится более доступна для местного токсического повреждения НПВП, соляной кислотой при гиперсекреции, желчными кислотами и кислотными печеночными метаболитами НПВП, панкреатическими ферментами на фоне дуоденогастрального рефлюкса [37].
Возможным механизмом развития лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий является активация процессов перекисного окисления липидов [15]. Образующиеся в результате токсического действия НПВП продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении слизистой оболочки желудка, а также в разрушении мукополисахаридов. В ряде работ [4, 17, 20,] продемонстрировано положительное влияние препаратов с антиоксидантным типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий.
Опосредованно местные токсические эффекты НПВП также могут быть связаны с их способностью влиять на внутриклеточную концентрацию кальция, снижать образование глутатиона, разобщать окис-
лительное фосфорилирование в митохондриях, активировать нейтрофилы и стимулировать апоптоз клеток [5, 23].
Местный повреждающий эффект НПВП в клинической практике подтверждается тем, что покрытые кишечнорастворимой оболочкой препараты вызывают значительно менее выраженное изменение слизистой оболочки желудка в первые две недели применения. Однако при длительном их применении также наблюдается появление желудочных эрозий и язв, что является, по-видимому, результатом системной супрессии синтеза простагландинов [18].
3. ЦОГ-независимые механизмы повреждения слизистой оболочки ЖКТ. К этой группе относится нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне предшествующего повреждения эндотелия сосудов [3]. Известна важная роль оксида азота (NO) в защите слизистой оболочки ЖКТ. Он продуцируется в эндотелии, обеспечивает нормальное кровообращение, угнетает активацию нейтрофилов. Ингибирование образования NO относится к ЦОГ-незави-симым механизмам повреждения слизистой ЖКТ. Кислота ацетилсалициловая - единственный НПВП, обладающий способностью ингибировать экспрессию синтетазы NO и стимулировать быстрое язво-образование [19].
Кроме того, НПВП способны переключать метаболизм арахидоновой кислоты с простагланди-нового на липооксигеназный путь. Это приводит к синтезу лейкотриенов (LtB4), которые, стимулируя адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, токсически действуют на ЖКТ, индуцируют развитие локального воспаления [10].
Современная концепция профилактики НПВП-гастропатий опирается на выделение четко определенных групп больных, имеющих высокий риск осложнений со стороны ЖКТ. К факторам риска осложнений относятся: пожилой возраст пациентов, химическая структура, доза и длительность приема препарата, наличие НПВП-гастропатии в анамнезе, одновременное назначение глюкокортикостероидов, курение, прием алкоголя [8, 34, 36, 43, 45]. Работы ряда ученых позволили выделить две большие группы факторов риска возникновения НПВП-гастропатии. Первую составляют «модифицируемые», которые можно устранить, снизив тем самым вероятность развития осложнений со стороны ЖКТ: прием высоких доз НПВП или нескольких препаратов из этой группы одновременно, курение, прием алкоголя, инфекция H. pylori. «Немодифицируе-мые» факторы риска не могут быть устранены - это пожилой возраст, наличие язвенного анамнеза (наибольшее значение имеет наличие в анамнезе осложненных язв) и сопутствующий прием низких
доз кислоты ацетилсалициловой, антикоагулянтов, глюкокортикоидов, т. е. препаратов, повышающих риск образования эрозий и язв и развития кровотечения [34, 35, 44].
В 2004 году в США был проведен анализ 304 клинических случаев с сочетанием различных факторов риска для определения стратегии профилактики серьезных осложнений НПВП. Исследователи пришли к выводу, что в основе безопасной терапии НПВП лежит использование у больных с основными факторами риска селективных ЦОГ-2 ингибиторов или неселективных НПВП в комбинации с мощным гастропротектором [24]. В реальной клинической практике обе стратегии профилактики НПВП-гастропатии занимают примерно равноценное положение [31].
Что касается комбинации неселективных НПВП с гастропротектором, характерно, что антациды, М-холиноблокаторы и Н2-блокаторы полностью не предупреждают развитие ульцерогенных поражений у пациентов группы высокого риска, принимающих НПВП [2]. Эффективными гастропротекторами, которые должны использоваться для профилактики НПВП-гастропатии, по мнению большинства экспертов, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Назначение этих препаратов в комбинации с неселективными НПВП позволяет снизить риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ как минимум на 50 % [45]. Наиболее эффективен в этом отношении омепразол [32]. Однако подавляющее большинство рандомизированных контролируемых исследований профилактической эффективности ИПП основано на оценке «суррогатных маркеров» серьезных осложнений (эндоскопических язв), а не желудочно-кишечных кровотечений и перфораций [38]. В ряде исследований одновременное применение неселективных НПВП в комбинации с ИПП оказалось недостаточно эффективным методом профилактики развития и рецидивирования НПВП-гастропатии [32, 47].
Такой же уровень безопасности наблюдается при использовании селективных НПВП [11]. Однако необходимо помнить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) в той же степени, что и неселективные, вызывают развитие НПВП-гастропатии при действии двух и более серьезных факторов риска [33]. Анализ результатов исследования CLASS свидетельствует о нивелировании отличий в гастротоксичности между неселективными НПВП и целекоксибом к окончанию лечения. Кроме того, если пациенты помимо целекоксиба, рофекок-сиба, этодолака или эторикоксиба получали кислоту ацетилсалициловую, преимуществ селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными в отношении возникновения НПВП-гастропатии не наблюдалось [36, 42, 46].
В 1998 году уточнены функции ЦОГ, позволяющие предположить повышение риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 [39]. Имеется в виду отсутствие у селективных НПВП антиагрегантных свойств (зависящих от ингибирования тромбоксана А2), присущих, к примеру, кислоте ацетилсалициловой, а также подавление продукции простациклина — мощного вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов [28]. Угнетение ЦОГ-2-зависимой продукции простациклина может стать одним из важных патогенетических механизмов развития тромбоэмболии, ведущей к инфаркту миокарда и инсульту [29]. К настоящему времени нет убедительных доказательств, отвергающих предположение, что осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы характерны для всего класса ингибиторов ЦОГ-2. Более того, не ясно, являются ли они специфическим последствием ингибирования ЦОГ-2, или же в этом процессе участвуют другие механизмы. Если это так, то неселективные НПВП также могут оказывать побочное действие на сердечно-сосудистую систему [27].
Итак, применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 остается оправданной мерой снижения гастротоксичности НПВП для пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ. Однако при необходимости одновременного приема кислоты ацетилсалициловой или наличии факторов, повышающих вероятность развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, следует предпочесть другие способы снижения гастротоксичности НПВП [36].
Исходя из патогенеза НПВП-гастропатии, для ее профилактики логичным представляется применение синтетических аналогов простагланди-нов (заместительная терапия). Сегодня на рынке имеется только один аналог РдЕ2 — мизопростол. При приеме НПВП в сочетании с мизопростолом язвенные поражения слизистой оболочки желудка наблюдались у 0,56 % пациентов, а при приеме НПВП с ранитидином — у 5,67 % [41]. Однако этот препарат, как и природные простагландины, имеет определенные недостатки, связанные с влиянием на другие органы и системы. Наиболее частым нежелательным эффектом мизопростола является диарея, которая в среднем наблюдается у каждого 4-5-го пациента. Ее появление может приводить к отказу от приема препарата у 14 % пациентов [21]. Кроме того, препарат необходимо принимать несколько раз в день в виду быстрого метаболизма. И, наконец, по клинической эффективности он уступает антисекреторным средствам [6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
К сожалению, несмотря на четко определенные факторы риска и предложенные методы профилактики НПВП-гастропатии, проблема серьезных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП, остается достаточно острой. Поэтому поиск новых гастропротекторных веществ или эффективных фармакологических комбинаций для профилактики лекарственных гастропатий остается актуальным. На наш взгляд, весьма перспективным является изучение эффективности антиоксидантов и антигипоксантов в составе комплекса мероприятий по профилактике гастропатий, ассоциированных с приемом НПВП.
Литература
1. Бурков С. Г., Арутюнов А. Т., Никифоров П. А. Новый взгляд на лечение и профилактику НПВП-гастропатий в амбулаторно-поликлинической практике // Экспери-ментальн. и клинич. гастроэнтерол. — 2007. — № 5. — С. 96-102.
2. Бурков С. Г. Современные подходы к терапии кислотозависимых заболеваний // Рус. мед. журн. — 2007. — № 6. — С. 454-458.
3. Верткин А. Л., Вовк Е. И., Машарова А. А., Захарченко М. И. Эффективность и безопасность применения НПВП различных поколений у больных с остеоартрозом // Лечащий врач. — 2002. — № 6. — С. 78-81.
4. Зорькин В. И. Экспериментальное исследование гас-тропротекторного действия эмоксипина, димефос-фона и их комбинаций: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Саранск, 2003. — 18 с.
5. Ивашкин В. Т. Патогенез гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко-лопроктол. — 1994. — № 1. — С.11-14.
6. Исаков В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика // Клин. фармакол. и терапия. — 2005. — № 2. — С. 1-5.
7. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России // Рус. мед. журн. — 2006. — № 15. — С. 1073-1078.
8. Каратеев А. Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение // Клин. фармакол. и терапия. — 2007. — № 1. — С. 81-84.
9. Лапина Т. Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium medicum. — 2001. — Т.3, № 9. — С. 438-442.
10. Маев И. В., Вьючнова Е. С., Лебедева Е. Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2006. — № 6. — С. 16-23.
11. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Ниме-сулид: новые данные // Рус. мед. журн. 2001. — Т 9, № 15. — С. 636-639.
12. Насонов Е. Л., Лазебник Л. Б., Мареев В. Ю. и др. 31
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. — М.,
2006.
13. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом не- 32
стероидных противовоспалительных препаратов //
Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 1994. — Т. 3,
№ 1. — С. 7-10.
14. Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных 33
противовоспалительных препаратов в конце ХХ века //
Рус. мед. журн. — 2000. — Т.8, №17. — С. 714-717.
15. Радбиль О. С. Свободные радикалы и заболевания 34
органов пищеварения // Клин. мед. — 1989. — № 3. —
С. 17-21.
16. Рябкова А. П., Шостак Н. И., Малярова Л. А. Желудоч- 35
но-кишечные кровотечения, обусловленные приемом НПВП // Врач. — 2004. — № 4. — С. 26-27.
17. Цыбулькина В. Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования веду- 36
щих механизмов его действия: Автореф. дис. ... доктора мед. наук. — Казань, 1997. — 16 с.
18. Шварц Г. Я. Анализ основных факторов риска гаст- 37
ротоксичности современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Фарматека. — 2005. —
№ 14. — С. 90-94.
19. Шептулин А. А. Современные возможности лечения и 38
профилактики НПВП-индуцированной гастропатии //
Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —
2006. — № 1. — С. 15-19.
20. Ямашкина Е. И. Экспериментальное исследование ан-
тиульцерогенного действия мексидола, отрицатель- 39
ных аэроионов кислорода и их комбинации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Саранск, 2002. — 16 с.
21. Bardhan K. D., Bjarnason L., Scott D. L. et al. The preven-
tion and healing of acute non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal mucosal damage 40
by misoprostol // Brit. J. Rheum. — 1993. — N 32. —
P. 990-995.
22. Baum C., Kennedy D. L., Forbes M. B. Utilization of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. — 41
1985. — N 28. — P. 686-692.
23. Brooks P. M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relief to patential cure // Brit. J. Rheumatol. —
1998. — N 37. — P. 1265-1271. 42
24. Dubois R. W., Melmed G. Y., Henning J. M., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal antiinflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. —
2004. — N19. — Р. 197-208. 43
25. Earnest D. L. NSAID-induced gastric injury: its pathogenesis and management // Sem. Arth. Rheum. —
1990. — N 19, Suppl. 2. — P. 6-10.
26. Fierro-Carrion G., Ram C. V. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and blood pressure // Amer. J. 44 Cardiol. — 1997. — N 80. — P. 775-776.
27. Finckh A., Aronson M. D. Cardiovascular Risks of Cyclo-
oxygenase-2 Inhibitors: Where We Stand Now // Ann. 45
Intern. Med. — 2005. — Vol. 142, N 3. — P. 212-214.
28. FitzGerald G. A., Patrono C. N. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // Engl. J. Med. — 2001. —
Vol. 345, N 6. — P. 433-442. 46.
29. FitzGerald G. A. Coxibs and cardiovascular disease //
N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351, N 17. —
P. 1709-1711.
30. Graham D. Y., Opekun A. R., Wilingham F. F. et al. Visible 47 small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID ulcers // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — N 3. —
P. 55-59.
Greenberg J., Yariei Y., Kremer J. et al. Decline of NSAID gastroprotection in patients treated by rheumatologist in the post-rofecoxib era // Arthritis Rheum. — 2006. — N 54 (abstract suppl.). — P. 109.
Hawkey C. J., Karrasch J. A., Szczepanski L. et al. Omeprasol compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. — P. 727-734. Hawkey C. J., Skelly M. M. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors // Curr. Pharm. Des. — 2002. — N 8. — P. 1077-1089.
LaineL. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs — nice or necessary? // Rev. Gastroenterol. Dis. — 2004. — N 4. — P. 33-41.
Laine L., Mailer E.S., Yu C. et al. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127, N 2. — P. 395-402.
Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal injury // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2006. — N9. — P. 147-156.
Lanza F. L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents // Am. J. Med. — 1984. — N 77. — P. 19-24.
Moore A., Derry S., Phillips C. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, cyclooxygenase-2 selective inhibitor (coxib) and gastrointestinal harm: review of clinical trials and clinical practice // BMC Musculosceletal. Dis. — 2006. — N 7. — P. 79.
McAdam B. F., Catella-Lawson F., Mardini I. A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96, N 1. — P. 272-277.
Paulus H. E. FDA Arthritis Advisory Committee meeting: postmarketing surveillance of nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis Rheum. — 1985. — N 28. — P. 1168-1169.
Raskin J. B., White R. H., Jaszewsky R. et al. Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAID-induced ulcers: a prospective, double-blind, multicenter study // Amer. J. Gastroenterol. — 1996. — N 91. — P. 223-227.
Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J. L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study — a randomized controlled trial // J. Am. Med. Assoc. — 2000. — Vol. 284, N 10. — P. 1247-1255.
Singh G., Ramay D. R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. // Arch. Intern. Med. — 1996. — Vol. 156. — P. 1530-1536.
Singh G. Recent consideration in nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105 (suppl. 1B). — P. 31-38.
Singh G., Triadafilopoulos S. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage // Int. J. Clin. Pract. — 2005. — N 59. — P. 1210-1215. Weideman R. A., Kelly K. C., Kazi S. et al. Risks of clinically significant upper gastrointestinal events with etodolac and naproxen: a historical cohort analysis // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127, N 5. — P. 1322-1328.
Yeomans N. D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprasole with ranitidine for ulcers assotiated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Astronaut) // New. Engl. J. Med. — 1998. — N 6. — P. 719-726.
