CC BY
60
Г-v
О
НПВП-ГАСТРОПАТИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
БУРКОВ С. Г., АРУТЮНОВ А. Т., ГУРОВА Н. Ю., ЛОБАНОВА Е. Г., НИКИФОРОВ П. А., ОКОЕМОВ М. Н., ЧЕРЕЗОВА И. Н., ЧУГУННИКОВА Л. И.
ФГУ «Поликлиника № 3» Управления делами Президента РФ. Москва ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ. Москва ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава. Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) входят в число наиболее распространенных лекарств, применяемых для лечения разнообразных заболеваний. Это одни из наиболее широко употребляемых «симптоматических» средств, показанием к назначению которых являются воспалительные процессы различной природы, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин).
Противовоспалительное и болеутоляющее действие ацетилсалициловой кислоты известно с древнейших времен. Богатая этим соединением кора ивы применялась еще Гиппократом, упоминание о настое коры ивы исследователи находят в медицинских манускриптах Египта и Китая. В середине XVIII века преподобный Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского королевского общества отчет «об исцелении горячки ивовой корой». Поскольку ива растет в болотистых местах, «жители которых особенно подвержены горячке», Стоун предположил, что ива обладает лечебным действием в отношении этой болезни.
Действующим веществом ивовой коры оказался горький на вкус гликозид, названный салицином («аКх» — ива) и в чистом виде выделенный Леру в 1829 году. Он обладал жаропонижающим действием и при гидролизе давал глюкозу и салициловый спирт. В 1875 году впервые для лечения ревматизма в качестве жаропонижающего был применен салицилат натрия. Огромная популярность сали-цилата натрия побудила Гофмана, работавшего в компании «Байер», синтезировать в 1898 году ацетилсалициловую кислоту на основе малоизвестных работ Герхардта от 1853 года. Дрезер ввел ее в употребление под названием аспирин (от кустарников рода спирея, из которых некогда получали препарат), в дальнейшем природные салицилаты были вытеснены более дешевыми синтетическими. В конце XIX века были получены и другие соединения, в той или иной мере обладавшие свойствами аспирина, но сегодня из них используют лишь парацетамол.
С 1963 года, когда для лечения ревматоидного артрита начал применяться ин-дометацин, наступила эра нестероидных противовоспали-тельных средств, в клиническую практику вводились новые НПВП, и, наконец, сравнительно недавно появились препараты второго поколения — селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.
Являясь препаратами первой линии в лечении разнообразных заболеваний и патологических состояний внутренних органов, НПВП обладают специфическим негативным действием на слизистую оболочку всех отделов желудочнокишечного тракта, приводя к существенному снижению ее защитного потенциала, провоцируют повреждение различными экзогенными и эндогенными факторами. Наиболее значимой патологией, ассоциированной с НПВП, является НПВП-гас-тропатия — определяемое при эндоскопическом исследовании повреждение слизистой оболочки (СО) желудка и/или двенадцатиперстной кишки с развитием эрозий и язв, а также угрожающих жизни осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация /1, 3, 4, 12/. Впервые в клиническую практику термин НПВП-гастропа-тия («NSAID-gastropathy») введен чуть более 20 лет назад, которым S. Roth было предложено обозначать весь спектр эрозивно-язвенных гастроинтестинальных поражений, возникающих на фоне приема НПВП/1/. Следует отметить, что к гастроинтестинальным нежелательным явлениям вследствие приема НПВП относят не только эрозивно-язвенные поражения, но и различной степени выраженности проявления желудочной диспепсии.
Мировой опыт свидетельствует, что язвы желудка или двенадцатиперстной кишки диагностируются у 10-15% пациентов, регулярно принимающих НПВП, а кровотечения и перфорации в течение года могут развиться в 1-1,5% случаев. Популяционные данные по Великобритании показывают, что 1-2% регулярно принимающих НПВП поступа-
клиническая фармакология
clinical pharmacology
00
о
ют ежегодно в стационары с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями и 10% из них умирают (ежегодно регистрируется до 3.000 смертей). В целом же 50% случаев желудочно-кишечных кровотечений в стране связывают с использованием НПВП. Американская статистика подтверждает: в США побочные эффекты от приема НПВП являются причиной 107.000 ежегодных госпитализаций и 16.500 смертей, что делает их сопоставимыми со смертностью от таких заболеваний, как СПИД и лейкемия/1/.
Отечественные исследования также свидетельствуют в пользу драматического числа осложнений, возникающих на фоне приема НПВП. Так, в Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом «острое желудочно-кишечное кровотечение», непосредственно связаны с приемом НПВП /3, 5/. За 5-летний период наблюдения в ЦКБ УД Президента РФ из 497 случаев эрозивно-язвенных поражений желудка и двендцатиперстной кишки, подтвержденных эндоскопически, — 238 (47,8%) были обусловлены приемом НПВП.
В отличие от язвенной болезни, когда преобладающей локализацией язв является луковица двенадцатиперстной кишки, при НПВП-гастропатии язвы желудка выявляются чаще (в соотношении 1:1,5). Типична локализация эрозивно-язвенных поражений в антральном отделе желудка, при этом язвы чаще единичные, относительно небольшие, неглубокие, а эрозии чаще множественные. Принято считать, что при НПВП-гастропатии нередко отсутствует симптоматика (так называемые «немые» язвы), так например, по данным одного из исследований /6/в 52,9% случаев НПВП-гастропатия протекает бессимптомно. Однако данный феномен подчас определяется не истинным отсутствием характерных жалоб, а их умеренной выраженностью или тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, чем таковые со стороны пищеварительного тракта. Таким образом, у любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения, поскольку сам по себе прием НПВП, вне зависимости от наличия или отсутствия «язвен-
ного» анамнеза, увеличивает относительный риск «язвенных» кровотечений в 4-5 раз. Наличие жалоб со стороны пищеварительного тракта не всегда позволяет говорить о появлении эрозивно-язвенных изменений СО, единственный достоверный метод диагностики — ЭГДС.
НПВП-гастропатии, как правило, возникают в первые 1-3 месяца от начала лечения, именно поэтому пациенты, впервые начавшие прием НПВП, требуют повышенного внимания со стороны врача. Продолжительность терапии также имеет определенную закономерность. Так, у больных, получающих НПВП в течение 3 месяцев, абсолютный риск развития желудочного кровотечения и перфорации язв составляет 1-2%, в то время как у леченных в течение года и более — 2-5% /9, 12-14/.
Прогнозировать возможное развитие НПВП-гастропатии позволяет учет факторов риска, важнейшими из которых считаются «язвенный» анамнез и возраст старше 65 лет, а дополнительными прием антикоагулянтов и глюкокортикостероидов, использование высоких доз препаратов, одновременное назначение нескольких препаратов этой группы и тяжелые сопутствующие заболевания (табл. 1). В литературе обсуждается и возможная роль сочетания НПВП с другими группами препаратов, в первую очередь, нарушающими моторику Ж КТ — холинолитиками, спазмолитиками, блокаторами кальциевых каналов. Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин/2/может также быть связан с более частым, но не всегда оправданным употреблением НПВП.
Помимо гастро- и дуоденопатий возможно развитие побочного действия и со стороны других органов пищеварения — НПВП-эзофагопатии, энтеропатии, колопатии, гепатопатии.
По данным ряда исследований /9, 11, 13/, обнаружение геликобактер пилори повышает вероятность возникновения НПВП-гастропатии в 1,5-3,5 раза, служит фактором риска развития желудочно-кишечных кровотечений.
Таблица 1.
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
Фактор риска Риск
Язвенная болезнь в анамнезе (ГЭРБ, системная склеродермия, цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой системы) 4 раза (пожилой возраст = 17 раз)
Пожилой возраст 13,2 раза
Одновременный прием антикоагулянтов 3 раза
Одновременный прием глюкокортикостероидов 10 раз
Высокая доза НПВП (несколько НПВП) Низкая доза аспирина + НПВП 2 -4 раза
сч
Лечение НПВП-гастропатии представляет трудную задачу, поскольку, полный отказ от приема НПВП не приводит к заживлению эрозивно-язвенных поражений СО у большинства больных. При этом единственным классом лекарственных средств, доказавших свою эффективность в лечении и профилактике НПВП-гастропатий, явились ингибиторы протонной помпы (ИПП) и, конечно, наиболее широко используемый в клинической практике омепразол, эффективность которого доказана не только многолетним опытом применения, но и большими (по числу включенных больных) рандомизированными клиническими исследованиями /10, 16/.
Рассматривая проблему лечения и профилактики НПВП-гастропатий, следует отметить, что нет доказательств преимущества какого-либо конкретного препарата этой группы перед другими при данной патологии. Например, при сравнении скорости заживления эрозий омепразол, лансопразол и рабепразол демонстрируют сопоставимо высокие, без достоверных различий результаты/6/. В одном из последних зарубежных исследований было показано, что для более чем 90% пациентов пантопрзол (40 мг/день) и омепразол (20 мг/день) имеют эквивалентные уровни эффективности для профилактики НПВП-гастропатии и хорошую переносимость /15/. Поэтому в реальной жизни важнейшим критерием выбора ИПП для проведения длительного профилактического лечения становится его доступность для пациентов.
В этой связи, необходимо обратиться к отечественным исследованиям, доказавшим эффективность омепразола при лечении и профилактике НПВП-гастропатий. Проведенное в Санкт-Петербурге клиническое сравнительное исследование /7/, показало, что частота заживления эрозивно-язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки через 4 и 8 недель на фоне применения Н2-гистаминового блокатора фамотидина была достоверно ниже, чем при использовании Ультопа (омепразол, производимый компанией КРКА), составив 81% и 87%, 86% и 93,5%, соответственно.
Продолжая работу в этом направлении, нами проведено открытое клиническое исследование по изучению эффективности различных дозировок Ультопа (10 мг, 20 мг, 40 мг) в лечении НПВП-гаст-ропатии в амбулаторных условиях.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 48 пациентов, 29 мужчин и 18 женщин в возрасте от 42 до 79 лет (средний 61,2 ± 2,3 года) с диагнозом НПВП-гастропатии, верифицированным на основании комплексного клинико-эндоскопического обследования.
Критериями включения в исследование явились: прием НПВП; наличие болей, симптомов
желудочной диспепсии, эрозий (в количестве не менее 3) или язвенных дефектов СО желудка и/или двенадцатиперстной кишки, подтвержденных данными ЭГДС.
Критериями исключения из исследования явились: возраст младше 18 и старше 80 лет; наличие в анамнезе хирургических вмешательств на пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке; гиперчувствительность или аллергия к омепразолу; потребность в сопутствующей терапии препаратами, влияющими на уровень внутрижелудочного рН; беременность и лактация; алкогольная зависимость.
Из 48 пациентов 26 принимали НПВП (19 — первого поколения, 9 — второго) в средних терапевтических дозах, 14 — аспирин и 6 аспирин в сочетании с НПВП.
Полное клиническое обследование включало сбор жалоб и анамнеза; физикальное обследование; лабораторные (общие анаизы крови и мочи, биохимический анализ крови/общий билирубин, глюкоза, общий белок, липаза, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, ЩФ,
ГГТП, протромбин/, анализ кала на скрытую кровь) и инструментальные исследования (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС с биопсией СО, рентгенологическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки).
По результатам комплексного обследования больные были разделены на 3 группы. В первую вошли 12 пациентов с диспепсической формой НПВП-гастропатии, во вторую — 24 с выявленным эрозивным поражением желудка и/или двенадцатиперстной кишки, в третью — 12 больных с язвой желудка. Все группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Пациентам I группы проводилось лечение Ульто-пом в дозе 10 мг, один раз в день, утром до первого приема пищи. Во второй группе больных Ультоп назначался однократно в дозе 20 мг. Пациенты, включенные в III группу, Ультоп принимали в дозе 40 мг.
На 4, 7, 10, 14, 21 и 28 день лечения осуществлялась клиническая оценка состояния пациента, анализировались его жалобы. Контрольное эндоскопическое обследование пациентам II и III групп проводилось на 28 день терапии. Для статистической обработки полученных данных использовалась программа STATISTICA 6,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При наличии жалоб ведущим клиническим признаком заболевания явился болевой абдоминальный синдром различной интенсивности, который имел место у 42 пациентов (87,5%), преобладали боли слабой интенсивности (у 8, 17 и 7 пациентов
клиническая фармакология
clinical pharmacology
по группам, соответственно). При этом следует заметить, что шестерых боли не беспокоили.
Другими важными симптомами явились тошнота и ощущение дискомфорта в эпигастрии, зарегистрированные у 33 пациентов.
До момента включения в исследование, 8 пациентов НПВП принимали менее 7 дней, 11 — до 14 и 29 более 21 дня. Самое раннее развитие диспепсии зарегистрировано на третьи сутки лечения, а самое позднее — через 7 недель от начала терапии.
Размеры эрозивных дефектов в среднем составили 1,48 ± 0,64 мм (от 1 до 3 мм), а язвенных — 8,24 ± 0,39 мм (от 4 до 8 мм).
Визуальная оценка состояния СО гастродуоденальной зоны при ЭГДС и исследование гастроби-оптатов гистологическим методом выявило во всех случаях признаки воспаления слизистой желудка различной степени активности, характеризовавшееся инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами и мононуклеарными клетками.
При рентгенологическом исследовании (у 17 больных) помимо выявления язвенных дефектов (в 7 случаях), были диагностированы различной степени выраженности моторно-эвакуаторные нарушения. При этом у пациентов I группы дуо-дено-гастральный рефлюкс был диагностирован во всех случаях.
После установления диагноза гастропатии 32 пациента временно прекратили прием НПВП, а 16 вынуждены были продолжить терапию препаратом в половинной дозе в связи с невозможностью его отмены.
Полученные клинические результаты в I группе больных подтвердили высокую эффективность Ультопа (10 мг), выразившуюся в адекватном купировании клинических симптомов: болевой синдром прекратился к 4 дню терапии у 6 больных (со слабыми и умеренно выраженными болями) и к 7-10 дню у оставшихся 4 человек с выраженными (двое пациентов жалоб на боль не предъявляли). Ощущение тяжести, дискомфорта в подложечной области, тошнота были купированы у 5 больных к 7 дню терапии, у 4 — к десятому и одного — четырнадцатому. В двух случаях жалобы на ощущение дискомфорта сохранялись до 21 дня наблюдения.
Полученные во II группе пациентов результаты также демонстрируют высокую клиническую эффективность Ультопа в дозе 20 мг, выразившуюся в купировании клинических симптомов (прежде всего болей) к 7-10 дню терапии, симптомов диспепсии (к 14 дню).
При анализе частоты заживления эрозивных дефектов у пациентов II группы через 4 недели
от начала лечения при повторном эндоскопическом исследовании выяснилось, что полное заживление эрозий имело место у 22 больных (91,7%), лишь у двоих эрозии сохранялись. Следует сказать, что данные пациенты вынужденно продолжали прием НПВП, хотя и в половинной дозе. При морфологическом исследовании обращало внимание достоверное уменьшение активности воспалительного процесса в СО желудка по сравнению с данными до начала лечения: доля лиц с признаками умеренного воспаления увеличилась за счет достоверного уменьшения числа пациентов с признаками выраженного воспаления (р < 0,001) при сравнении показателей степени активности гастрита до и после лечения.
При анализе частоты заживления язвенных дефектов желудка у больных III группы на фоне лечения Ультопом (40 мг) на 28 день имела место 100% их эпителизация. Однако следует заметить, что у двоих больных сохранялись хронические эрозии. Интересно заметить, что в данной группе пациентов трое страдали безболевой формой гастропатии.
Частота нежелательных побочных эффектов в целом (из 48 больных) была невысокой, так в одном случае возникло ощущение горечи во рту, у двоих больных — сухости во рту, также по одному случаю — запор и послабление стула. Однако однозначно связать появление этих симптомов с приемом Ультопа не представляется возможным. Возникшие нежелательные побочные явления не потребовали изменения режима приема препарата или отмены терапии ни у одного пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало высокую клиническую эффективность препарата Ультоп в лечении НПВП-гастропатии в амбулаторных условиях. При этом, можно говорить о возможности индивидуализируемого подхода к терапии данной патологии: для лечения диспепсической формы достаточен прием Ультопа в дозе 10 мг в сутки, в случае эрозивного поражения СО желудка и/или двенадцатиперстной кишки — в дозе 20 мг. При наличии «язвенного» поражения желудка больному необходимо назначение Ультопа в дозе 40 мг. Проведенная работа убедила нас в том, что благодаря своей высокой эффективности, доступности и безопасности на сегодня наиболее выигрышным терапевтическим агентом для лечения НПВП-гастропатии можно признать препарат Ультоп.
СЧ
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурков С. Г., Арутюнов А. Т., Никифоров П. А. Новый взгляд на лечение и профилактику НПВП-гастропатий в амбулаторнополиклинической практике//Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология — 2007. — № 5. — С..
2. Гринько А. В., Муравьев Ю. В. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт//РМЖ. — 1999. —
№ 12. — С. 458-464.
3. Исаков В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и про-филактика//Клиническая фармакология и терапия. — 2005. —
№ 2. — С. 1-5.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей/Под общ. ред. В. Т. Ивашкина. — М.: Литера, 2003. — 1046 с.
5. Рябкова А. В., Шостак Н. А., Малярова Л. А. Желудочно-кишечные кровотечения, обусловленные приемом НПВП//Врач. — 2004. № 4. — С. 26-27.
6. Стасева И. В. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов//Автореф. дисс. ... канд. мед. наук 2005.- 20 с.
7. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Пахомова И. Г. НПВП-индуци-рованные гастропатии: проблемы и пути их решения//Экспери-ментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 6. — С. 41 - 49.
8. Шептулин А. А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии//РЖГГК. — 2006. — № 1. — С. 15-19.
9. Fries J. F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal//J Rheumatol 2000. — Suppl 28. — P. 6-10.
10. Hawkey C. I., Karrasch J. A., SzczepanskiL. etal. Omeprazole compared with Misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (OMNIUM)//N Engl J Med 1998. — N 6. — P. 719-726.
11. Hawkey C. I., Tulassay Z., Szczepanski L. et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAID Study//Lancet. — 1998. — N 10. — P. 1016-1021.
12. Hawkey C. I., Wight N.J. NSAIDs and gastrointestinal complications//Life Science Communications. — London. 2001. — P. 1-56.
13. Lanas A., Scheiman J. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damage: epidemiology, prevention and
treatment//Curr Med Res Opin 2007. — N 1. — P. 163-173.
14. Laponte J. R., IbanesL., VidalX., et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs//Drug Saf. —
2004. — N 27. — P. 411-420.
15. Regula J., Butruk E., Dekkers C. P. M., et al. Prevention of NSAlD-Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole//Am J Gastroent
2006. — N 8. — P. 1747-1755.
16. Yeomans N. D., Tulassay Z., Juhasz L., et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ASTRONAUT)//N Engl J Med 1998. — N 6. — P. 719-726.
Ф
клиническая фармакология
clinical pharmacology
