CC BY
81
9 L L
ДИСКУССИЯ
discussion
НПВП-ГАСТРОПАТИЯ И HELICOBACTER PYLORI: БОЛЬШЕ ВОПРОСОВ, ЧЕМ ОТВЕТОВ
Ширинская Н. В.1, Ахмедов В. А.2
1 Омский клинический диагностический центр
2 Омская государственная медицинская академия
Ширинская Наталья Владимировна 644010, Омск, ул. Учебная, д. 155, кв. 15 Тел.: 8 (3812) 53 1048 E-mail: n.shirinskaya@mail.ru
РЕЗЮМЕ
НПВП — гастропатия потенциально серьезная проблема, стоящая на стыке гастроэнтерологии, кардиологии и ревматологии. В настоящий момент нет исчерпывающих данных о вкладе хелико-бактерной инфекции в ульцерогенез у пациентов длительно принимающих НПВП, как нет и общего мнения по оптимальной тактике курации пациентов, длительно принимающих НПВП и инфицированных Helicobacter pylori. Для анализа данной проблемы был проведен литературный поиск с 1966 года по февраль 2009-го. Были включены все рандомизированные исследования и метаанализы рандомизируемых контролируемых исследований для сравнения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у пациентов, получающих НПВП.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты; хеликобактерная инфекция; эрадикация; повреждения гастродуоденальной зоны.
SUMMARY
NSAID-gastropathy is a very serious problem as for gastroenterology, so for cardiology and rheumatology. On a present moment the influence of a Helicobacter pylori in ulcerogenesis in patients taking NSAID for a long period is a very unclear especially treatment position. For the analysis of this problem was made a systemic literature search from 1966 till 2009 years and all randomizes, meta-analysis was reviewed.
Keywords: non-steroidal anti-inflammatory drugs; Helicobacter pylori; eradication; gastroduodenal lesions.
У пациентов с болезнями костно-мышечной системы НПВП-индуцированные повреждения желудочно-кишечного тракта — потенциально серьезная проблема, стоящая на стыке гастроэнтерологии, кардиологии и ревматологии. В настоящий момент нет исчерпывающих данных о вкладе хеликобактерной инфекции в ульцерогенез у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Соответственно и роль Helicobacter pylori в предотвращении этой патологии определена недостаточно [1]. Поэтому нет и общего мнения по оптимальной тактике курации пациентов, длительно принимающих НПВП и инфицированных Helicobacter pylori.
Для анализа данной проблемы был проведен поиск по базам Medline, Embase и Кохрановского регистра контролируемых исследований, ссылкам в печатных и электронных статьях и материалам конференций с 1966 года по февраль 2009-го. Были включены все рандомизированные исследования и метаанализы рандомизируемых контролируемых исследований для сравнения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у пациентов, получающих НПВП. Использовались следующие критерии, чтобы включить изданные исследования:
• это должны были быть рандомизированые исследования пациентов, инфицированных Helicobacter pylori и получающих НПВП;
• наличие Helicobacter pylori должно было быть подтверждено гистологическим, культуральным, серологическим или дыхательным уреазным тестом;
• НПВП и ингибиторы протонной помпы (ИПП) должны использоваться в терапевтических дозировках;
• данные исследования в основных и контрольных группах должны быть сопоставимы.
В результате поиска было найдено более 50 источников. В целом были отобраны семь контролируемых рандомизированных исследований и один метаанализ [2 - 8]. Характеристики и главные различия между этими исследованиями представлены в таблице.
В исследовании F. K. L. Chan и соавт. [2] была сравнена монотерапия напроксеном (750 мг/день), в течение 8 недель с эрадикацией (субцитрат висмута 120 мг, тетрациклин 500 мг, метронидазол 400 мг — 4 раза в день, ежедневно, 1 неделя) перед дальнейшим назначением напроксена (750 мг/день) — 8 недель. При контрольной эндоскопии отмечалось снижение частоты НПВП-индуцированных язв у лиц, получивших эрадикацию (7% против 26%).
Однако в другом исследовании F. K. L. Chan и соавт. [3], где сравнивались терапия омепразо-лом (20 мг/день) в течение 6 месяцев и трехкомпонентная терапия (аналогично предыдущей) плюс плацебо, кроме этого, пациенты получали аспирин (80 мг/день) или напроксен (1 г/день), было показано, что у получавших аспирин эрадикация была эквивалентна лечению омепразолом для предотвращения возможных язвенных кровотечений (1,9% в группе эрадикации, 0,9% в группе омепразола). У получавших напроксен использование омепразола оказалось предпочтительным перед эрадикацией (вероятность возникновения кровотечения 4,4% против 18,8%) [3].
При этом надо отметить, что если в первое исследование F. K. L. Chan [2] отбирались лица без предшествующего язвенного анамнеза, то во втором [3], напротив, принимали участие пациенты с предшествующим желудочно-кишечным кровотечением и получившие предварительную терапию омепра-золом в дозе 20 мг/сутки — 8 недель и более для заживления язвенного дефекта слизистой.
В 2002 году F. K. L. Chan и соавт. [4] оценивали эффективность семидневной эрадикации (омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг — 2 раза в день) и терапии омепразолом (20 мг/день, 1 неделя). В обеих группах пациенты получали диклофенак в дозе 100 мг/сутки. В группе получивших эрадикацию эрозивно-язвенные осложнения наблюдались у 12,1%, в группе не получивших ее — 34,4%. То есть было показано существенное снижение частоты возникновения язв при эради-кации Helicobacter pylori у пациентов по сравнению с группой принимавших омепразол. В исследовании принимали участие лица, имеющие в анамнезе диспепсию или язву.
Во всех трех вышеописанных исследованиях принимали участие пациенты с ревматоидным артритом, не получавшие терапию кортикостероидами.
C. J. Hawkey и соавт. [5] сравнили эффективность эрадикации (омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг — 2 раза в день, 1 неделя) с 1 неделей омепразола (20 мг / день) у пациентов с язвенно-диспепсическим анамнезом, принимающих НПВП. Полученные данные показали, что эрадикация Helicobacter pylori не уменьшала риск возникновения язвы у пациентов, длительно принимавших НПВП.
Подобные данные получил и A. Pilotto и соавт. [6], оценивая эффективность трехкомпонентной терапии (пантапрозол 40 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 250 мг,
1 неделя) с 4-недельным назначением панта-прозола (40 мг / день) в течение месяца. В исследовании также принимали участия лица, имеющие в анамнезе диспепсию или язву. Значительно более высокий процент гастродуоденальных поражений наблюдался у пациентов в группе получивших эрадикацию, чем у тех, кто получал монотерапию панта-прозолом (29% против 9%).
Ценность первичной профилактики эрадикации Helicobacter pylori была также оценена в исследовании J. Labenz [7], сравнивающем четыре различные тактики (три активные группы и группа плацебо). Частота появления язвы была значительно выше в группе плацебо, чем в группах получавших медикаментозную поддержку; при этом не было достоверного отличия между способами лечения язвы: 1,2% — в группе эрадикации и 5,8% — в группе плацебо.
K. C. Lai [8] оценивал эрадикацию (метро-нидазолом 300 мг, кларитромицином 250 мг, амоксициллином 500 мг, 4 раза в день, 1 неделя) с 2-недельным плацебо. При контрольной эндоскопии через 12 недель не было найдено достоверной разницы между двумя этими группами (7,1% эрозивно-язвенных осложнений в группе эрадикации и 8,6% — в группе плацебо).
Таким образом, было найдено 4 исследования о наблюдении за пациентами, длительно принимающими НПВП, в которых предварительная эра-дикация Helicobacter pylori не являлась защитным фактором от дальнейшего возникновения эрозивноязвенных осложнений гастродуоденальной зоны. Это исследования C. J. Hawkey, A. Pilotto, K. C. Lai и F. K. L. Chan [5; 6; 8; 3].
В то же время метаанализ M. Vergara и соавт. [9] показал снижение риска возникновении язвы для пациентов, получающих НПВП, предварительно прошедших эрадикацию Helicobacter pylori, но это не относится к пациентам, длительно получающим НПВП.
Б с
2 с
м I/
и м U С
и
S
<
№09/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ГЛАВНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ИССЛЕДОВАНИЯХ ПО ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI У ПАЦИЕНТОВ С НПВП-ГАСТРОПАТИЯМИ
Chan и соавт. [2] Hawkey и соавт. [5] Pilotto и соавт. [6] Chan и соавт. [3] Chan и соавт. [4] Labenz и соавт. [7] Lai и соавт. [8]
Терапия в основной группе 1 неделя трехкомпонентной терапии с препаратом висмута + 8 недель напроксен 1 неделя трехкомпонентной терапии с омепразолом 1 неделя трехкомпонентной терапии с пантопразолом 1 неделя трехкомпонентной терапии с препаратом висмута + 4 недели плацебо 1 неделя трехкомпонентной терапии с омепразолом 1 неделя трехкомпонентной терапии с омепразолом + плацебо 4 недели /1 неделя трехкомпонентной терапии с омепразолом + 4 недели омепразол 2 недели трехкомпонентной терапии с омепразолом
Терапия в контрольной группе Только НПВП 1 неделя омепразол 1 месяц панто-празол 6 месяцев омепразол 1 неделя омепразол 5 недель омепра-зол /плацебо 2 недели плацебо
Предшествующее использование НПВП - — + + + — — +
Пациенты с РА + + — + + + +
Применение кортикосте- роидов — + Нет сведений — — + -
Язвенный анамнез — + + + + — —
Частота эндоскопии 2 месяца 1, 3 и 6 месяцев 1 месяц Только в случае кровотечения 6 месяцев 5 недель 12 недель
Определение язвы при эндоскопии > 5 mm > 3 mm > 3 mm > 5 тт > 5 mm > 3 mm > 5 mm
Используемый НПВП Напроксен Различные Дикло- фенак Напроксен или аспирин Диклофе-нак SR Диклофенак Различ- ные
Длительность исследования 2 месяца 6 месяцев 1 месяц 6 месяцев 6 месяцев 5 недель 3 месяца
Критический анализ исследований показал некоторую разнородность в дизайне и используемых определениях. Например, определение язвы при эндоскопическом исследовании колебалось от > 3 mm до > 5 mm. Ясно, что принятие размера
3 mm приведет к более высокой распространенности, чем 5 мм. Точно так же были различные определения для пациентов принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (типов, доз, продолжительности и других признаков при назначении НПВП).
Главными факторами несоответствия были различия в выборе ИПП, предшествующий анамнез заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и схемы эрадикации Helicobacter pylori. Схемы эрадикации были разными во всех исследованиях.
Наиболее часто использовалась 1-недельная трехкомпонентная терапия с ИПП, в то время как F. K. L. Chan [2; 3] использовал комбинацию трехкомпонентной терапии с препаратом висмута. K. C. Lai и соавт. [8] использовали трехкомпонентную 2-недельную терапию антибиотиками
без ИПП. Во всех исследованиях, где применялись ИПП, их использование варьировало от недели до 6 месяцев.
Хотя медикаментозные стратегии, уменьшающие риск возникновения эрозивно-язвенных изменений у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, несколько различны и спорны, тем не менее можно сделать некоторые выводы на основе полученных данных.
Роль хеликобактерной инфекции и ее вклад в патогенез гастропатии до конца не ясен. Есть ряд исследований, показывающих, что взаимодействие между Helicobacter pylori и нестероидными противовоспалительными препаратами в развитии язвы может быть синергетическим, совокупным, независимым или антагонистическим [10 - 16].
Такая противоречивость частично может быть объяснена разнородностью дизайнов исследования и разнообразными ответами хозяина на инфекцию Нр.
В то же время в метаанализе J. Q. Huang [17] использование НПВП и инфицирование хеликобактерной инфекцией были идентифицированы
как независимые факторы риска для развития язвы, которые в комбинации действуют совместно. Наличие Helicobacter pylori повышало риск развития язвы у пациентов, принимавших НПВП в 3 раза (распространенность эрозивно-язвенных изменений у пациентов с Яр-инфекцией была 53 и 21% у пациентов без Яр). Эти данные показывают, что некоторые пациенты с Helicobacter pylori являются склонными к развитию эрозивно-язвенных осложнений при применении НПВП или что НПВП может усугубить осложнения у лиц с наличием Нр-индуцированных язв.
Эпидемиологические исследования показывают, что риск возникновения язвы существенно выше в течение первых 3 месяцев приема НПВП [18; 19].
Существует несколько клинических факторов, которые увеличивают риск развития серьезных осложнений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц, принимающих НПВП: возраст, сопутствующее лечение антикоагулянтами и кортикостероидами, наличие в предшествующем анамнезе язвенной болезни использование НПВП в высоких дозах [20; 21].
Так как очень часто НПВП-индуцированные язвы протекают асимптомно, фактическая частота гастродуоденального изъязвления, связанная с приемом НПВП, отличается от числа пациентов, которые имеют симптомы диспепсии (эндоскопически гастродуоденальные язвы диагностируются у 25 - 30% после 3 месяцев терапии НПВП) [22].
Вследствие сложных механизмов вовлеченных в каскад цитокинов [17» 23 - 25] молекулярный механизм взаимодействия между Helicobacter pylori и НПВП во многом остается неясным [26]. И НПВП, и Helicobacter pylori индуцируют продукцию фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкина-1р, интерлейкина-8 и лейкотриена В4, которые повреждают слизистую [23; 17], в то же время интерлейкин-1р частично может играть защитную роль в развитии пепсиновой язвы вследствие антацидной активности [24].
Большинство НПВП являются органическими кислотами, и в водном разведении рН НПВП выше, чем у соляной кислоты париетальных клеток, поэтому НПВП перемещаются в клетки слизистой оболочки согласно градиенту рН. Таким образом, в дополнение к нехватке простагландина НПВП повреждают слизистую желудка гиперкислотностью.
Способность Helicobacter pylori защищать слизистую оболочку от повреждения, вероятно, связана с продукцией микроорганизмом уреазы, гидролитически расщепляющей постоянно поступающую путем транссудации из плазмы крови мочевину желудочного содержимого до МН и угольной кислоты с последующим образованием гидроксида аммония и НСО3-аниона. Гидролиз мочевины завершается образованием щелочных продуктов, что приводит к алкалинизации и локальному повышению рН и нейтрализации желудочной кислоты. Кроме того, Н. pylori опосредованно индуцирует простагландин, блокированный НПВП [24], а также интерлейкин-1 и другие факторы роста, имеющие
влияние на скорость пролиферации клеток слизистой оболочки желудка.
Кроме этого, в исследовании [8] показано, что эрадикация Helicobacter pylori у пациентов, получающих длительную терапию НПВП, не позволяет предотвратить образование язвенных дефектов.
В то же время по данным Tanigawa T. и со-авт. длительное использование НПВП нормализует кинетические свойства клеток желудочного эпителия у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori, уменьшая тем самым воспаление за счет ингибирования продукции IL-8 [27]. Поэтому следует осторожно относиться к эрадикации Helicobacter pylori как «золотому стандарту» в предотвращении НПВП индуцированных язв, особенно при длительном приеме, так как терапия ингибиторами протонной помпы превосходит эрадикацию Helicobacter pylori для снижения риска язв и кровотечений у Н. pylori-положительных пациентов, продолжающих получать НПВП [3]. Пациенты с высоким риском развития язвенных осложнений и нуждающиеся в терапии НПВП должны длительно получать ИПП [28].
То есть медикаментозная стратегия ведения Н. pylori-положительных пациентов должна предусматривать эрадикацию и /или параллельную терапию ИПП для предотвращения эрозивно-язвенных осложнений гастродуоденальной зоны. Ведение Н. pylori-положительных пациентов, длительно принимающих НПВП, зависит от продолжительности использования НПВП и наличия факторов риска.
Существует некоторое противоречие данных о роли коксибов в снижении частоты гастропатий и связанного с их приемом кардиоваскулярного риска. Большинство данных показывает, что при применении коксибов риск развития язвенных изменений снижается на 50% по сравнению с обычным НПВП и что кардиоваскулярный риск подобен при приеме обычных НПВП у пациентов с наличием сердечно-сосудистой патологии [29].
Как уже было сказано, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения — зачастую единственный и самый важный фактор риска для НПВП-индуцированных осложнений язвы [30], но применение ингибитора ЦОГ-2 в подобных случаях в настоящее время не достаточно изучено [31]. В недавнем исследовании F. K. Chan и соавт. показали [32], что у пациентов с высоким риском эрозивноязвенных кровотечений на фоне приема НПВП применение комбинации ингибитора ЦОГ-2 и ИПП более эффективно, чем монотерапия ингибитором ЦОГ-2.
Отказ от приема НПВП и снижение дозы НПВП часто невозможны у пациентов с ревматоидным артритом, кроме того, многие из них получают высокую дозу НПВП в сочетании с кортикостероидами, что приводит к увеличению риска возникновению
Б с
2 с
м I/
и м U С
и
S
<
№09/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
язв гастродуоденальной зоны. Многие из исследований использования НПВП проводились на пациентах с ревматоидным артритом [4; 20; 33; 34], однако, к сожалению, отсутствуют данные о приеме других препаратов. Кроме того, некоторые имму-носупрессанты, вероятно, имеют взаимодействие с Helicobacter pylori, так, по данным A. S. Taha, использование сульфасалазина увеличивает риск возникновения язв желудка [35].
Таким образом, снижение риска развития эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны после эрадикации Helicobacter pylori более четко отмечено у пациентов, только начинающих принимать НПВП, по сравнению с теми, кто уже получает терапию НПВП. Эрадикация Helicobacter pylori и предотвращение осложнений гастропатий должно быть максимально индивидуальным на основе недавно полученных данных.
CD
CN
ЛИТЕРАТУРА
1. Chan F. K. L. NSAID-induced peptic ulcers and Helicobacter pylon infection // Drug Safety. — 2005. — Vol. 28. — P. 287 - 300.
2. Chan F. K. L., Sung J. J. Y., Cung S. C. S. et al. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 975 - 979.
3. Chan F. K. L., Chung S. C. S., Suen B. Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. —
2001. — Vol. 344. — P. 967 - 973.
4. Chan F. K. L., To K., Wu J. C. Y. et al. Eradication of Helicobacter pylon and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial // Lancet. —
2002. — Vol. 359. — P. 9 - 13.
5. Hawkey C. J., Tulassay Z., Szczepanski L. et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal antiinflammatory drugs: HELP NSAIDs study // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1016 - 1021.
6. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M. et al. Pantoprazole versus one-week Helicobacter pylori eradication therapy for the prevention of acute NSAID related gastroduodenal damage in elderly subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 1077 - 1082.
7. Labenz J., Blum A. L., Bolten W. W. et al. Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia by omeprazole or triple therapy in Helicobacter pylori positive patients: a randomised, double blind, placebo controlled, clinical trial // Gut. — 2002. — Vol. 51. — P. 329 - 335.
8. Lai K. C., Lau C. S., Ip W. Y. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a double-blind, placebo-controlled trial // Aliment Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 799 - 805.
9. Vergara M., Catalan M., Gisbert J. P. et al. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21. — P. 1411 - 1418.
10. Labenz J., Peitz U., Kohl H. et al. Helicobacter pylori increases the risk of peptic ulcer bleeding: a case-control study // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — P. 110 - 115.
11. Aalykke C., Lauritsen J. M., Hallas J. et al. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study // Gastroenterol. — 1999. — Vol. 116. — P. 1305 - 1309.
12. Lanas A., Fuentes J., Benito R. et al. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 779 - 786.
13. Loeb D. S., Talley N.J., Ahlquist D.A. et al. Long-term nonsteroidal antiinflammatory drug use and gastroduodenal injury: the role of Helicobacter pylori infection // Gastroenterol. — 1992. — Vol. 102. — P. 1899 - 905.
14. Stack W. A., Atherton J. C., Hawkey G. M. et al. Interactions between Helicobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 497 - 509.
15. Pilotto A., Leandro G., Di Mario F. et al. Role of Helicobacter pylon infection on upper gastrointestinal bleeding in the elderly: a casecontrol study // Digest. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42. — P. 586 - 591.
16. Жолобова Е. С., Шахбазян И.Е., Мелешкина А. В. НПВП-гастропатии у детей с ювенильными артритами // Педиатрия. — 2006. — Т. 6. — С. 83 - 88.
17. Huang J. Q, Sridhar S., Hunt R. H. Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 14 - 22.
18. Langman M. J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 1075 - 1078.
19. Каратеев А. Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России // РМЖ. — 2006. — Т. 15. — С. 1073 - 1078.
20. Laine L., Bombardier C., Hawkey C. J. et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis // Gastroenterol. — 2002. — Vol. 123. — P. 1006 - 1012.
21. Каратеев А. Е., Насонова В. А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска // Тер. арх. — 2008. — Т.
5. — С. 62 - 66.
22. Hawkey C.J., Laine L., Simon T. et al. Incidence of gastroduodenal ulcers in patients with rheumatoid arthritis after 12 weeks of rofecoxib, naproxen, or placebo: a multicentre, randomised, double blind study // Gut. — 2003. — Vol. 52. — P. 820 - 826.
23. Barkin J., Florida M. The relation between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105. — P. 22 - 27.
24. Hudson N., Balstis M., Filipowicz F. et al. Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gut. — 1993. — Vol.
34. — P. 748 - 751.
25. Shallcross T.M., Rathbone B.J., Wyatt J. I. et al. Helicobacter pylon associated chronic gastritis and peptic ulceration in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1990. — Vol. 4. — P. 515 - 522.
26. Cullen D.J. E. Hawkey G.M., Greenwood D. C. et al. Peptic ulcer bleeding in the elderly: Relative roles of Helicobacter pylori and NSAIDs // Gut. — 1997. — Vol. 41. — P. 459 - 462.
27. Tanigawa T., Watanabe T., Higuchi K. et al. Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs normalizes the kinetics of gastric epithelial cells in patients with Helicobacter pylori infection via attenuation of gastric mucosal inflammation // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol.
43, № 2. — P. 140 - 146.
28. Маев И. В., Вьючнова Е. С., Лебедева Е. Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2006. — Т.
6. — С. 16 - 23.
29. Borer J. S., Simon L. S. Cardiovascular and gastrointestinal effects of COX-2 inhibitors and NSAIDs: achieving a balance // Arthritis Res. Ther. — 2005. — Vol. 7 (Suppl 4. — P. 14 - 22.
30. Шостак Н. А., Рябкова А. А., Савельев В. С. и др. Желудочнокишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Тер. арх. — 2003. — Т. 5. — С. 70 - 73.
31. Garcia RodriguezL. A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 769 - 772.
32. Chan F. K., Wong V. W., Suen B. Y. et al. Combination of cyclo-oxge-nase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1621 - 1626.
33. Bombardier C, Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1520 - 1528.
34. Voutilainen M., Sokka T., Juhola M. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal lesions in rheumatoid arthritis patients. Relationships to gastric histology, Helicobacter pylori infection, and other risk factors for peptic ulcer // Scand. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 33. — P. 811 - 816.
35. Taha A. S., Sturrock R. D., Russel R. H. Helicobacter pylori and peptic ulcers in rheumatoid arthritis patients receiving gold, sulfasalazine, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Gastroenterol. — 1991. —
Vol. 87. — P. 1732 - 1735.
