CC BY
25
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2006
Е.С. Жолобова, И.Е. Шахбазян, A.B. Мелешкина
НПВП-ГАСТРОПАТИИ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМИ ХРОНИЧЕСКИМИ
АРТРИТАМИ
Кафедра детских болезней (зав. проф. H.A. Геппе) ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) более 100 лет используются в медицинской практике для симптоматического лечения воспалительных процессов, в первую очередь ревматического происхождения [1—4]. Во второй половине XX века в медицинскую практику, помимо ацетилсалициловой кислоты, вошли многие высокоэффективные препараты этой группы — индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др. Расширилась и область применения — в педиатрии, кардиологии, хирургии, стоматологии и онкологии НПВП успешно используются как обезболивающие и противовоспалительные препараты. Однако и сейчас наиболее широко НПВП используют в ревматологии, в том числе и в детской ревматологии.
В группу НПВП входят более 50 веществ различного химического строения, которые выпускаются в виде разнообразных лекарственных форм, входят в состав комбинированных многокомпонентных препаратов. Большее количество НПВП имеют кислотное строение. Группу НПВП и прежде всего препараты кислотного строения объединяет не только сходство структуры, но и общность механизмов действия [1—7]. Все они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие, тормозят миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, снижают агрегацию тромбоцитов, способны связываться с белками сыворотки крови. Им присущи и сходные побочные эффекты — повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение функции почек и др. [1—5, 8—10].
Несмотря на длительное использование НПВП механизм их действия был раскрыт только в 1971 г., когда английский фармаколог Джон Вейн опубликовал работу, в которой противовоспалительное действие НПВП объяснялось влиянием этих препаратов на биологически активные вещества, названные простагландинами (ПГ). ПГ представляют собой производные арахидоновой кислоты, выделяются из клеток под воздействием различных физиологических и
патологических стимулов. Биосинтез ПГ проходит несколько этапов под действием различных ферментов, в том числе и при участии циклооксигеназы (ЦОГ) (рис. 1). Известно 8 типов природных ПГ, различающихся по строению. Тип образующегося конечного ПГ зависит от ряда последовательных ферментных реакций и от того, в каких тканях происходит его образование. Так, в клетках сосудистого эндотелия образуются простациклин, в тромбоцитах — тромбоксан. Усиление образование провоспали-тельных ПГ сопровождается высвобождением большого количества свободнорадикальных соединений, которые повреждают клеточные мембраны с последующим высвобождением лизосомальных ферментов. Все это ведет к повреждению тканевых структур и развитию основных симптомов воспаления. В этом процессе участвуют также биогенные амины иного происхождения (катехоламины, гистамин), кинины, провоспалительные цитокины — интерлейкины и др. [1—4]. ПГ играют центральную роль не только в развитии воспаления, но и влияют на течение различных физиологических процессов в организме — в реакциях свертывания крови, функционировании почек, образовании защитных механизмов слизистых оболочек ЖКТ и др. Эти типы ПГ образуются преимущественно при участии фермента ЦОГ1, в то время как провоспалительные ПГ образуются преимущественно при участии ЦОГ2 [1—5].
НПВП подавляют активность ЦОГ и таким образом предотвращают образование ПГ, подавляют развитие воспаления. Однако большинство препаратов не обладают селективностью, то есть подавляя ЦОГ2, подавляется и синтез ЦОГ1. Это ведет к нарушению физиологических процессов организма, развитию нежелательных эффектов (рис. 2).
Одним из наиболее частых побочных эффектов НПВП является поражение ЖКТ. Впервые способность ацетилсалициловой кислоты вызывать эрозии и язвы слизистой оболочки желудка была обнаружена C. Binz в 1891 г. В последующем этот эффект НПВП был подтвержден в контролируемых иссле-
Фосфолипиды клеточных мембран
I
Фосфолипаза А9
А i
Арахидоновая кислота
5-липоксигеназа
I
Лейкотриены А, В, С, D, Е
Простациклин-синтетаза
Тромбоксан-синтетаза
Циклоксигеназы (ЦОГ) Простагландин Go
I
Простагландин Н2
Простациклин Тромбоксан А9
(Простациклин I) (ТХА2)
Изомеразы ^^Редуктаза Простагландины D, Е, F
Рис. 1. Схема метаболизма арахидоновой кислоты и образования эйкозаноидов, простаглан-динов и лейкотриенов.* * по данным [1].
дованиях. Известно, что у 30—40% взрослых пациентов, получающих НПВП, отмечаются диспеп-тические расстройства, у 10—20% — эрозии и язвы желудка, у 2—5% — кровотечения и перфорации [8, 9, 11 —14]. В настоящее время выделен специфический синдром — НПВП-гастропатия. К нему относятся нарушения пищеварения, гастроэзофаге-
альный рефлюкс, эрозии верхних отделов ЖКТ, гастрит, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишки. Поражение слизистой оболочки ЖКТ отчасти связано с непосредственным повреждением НПВП, большинство из которых являются органическими кислотами. Но основное повреждающее действие
Рис. 2. Связь между реакциями образования простагландинов и лечебным и побочным эффектами НПВП.* * по данным J. Vane (1996).
НПВП связано с ингибированием ЦОГ1, в результате чего происходит торможение синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка, уменьшение опосредованной ПГ выработки защитной слизи и бикарбонатов. Лишенная защиты слизистая оболочка желудка подвергается кислотно-пептической атаке, что приводит к образованию повреждений, которые углубляются и хронизируются при длительном приеме НПВП. В эксперементальных работах показано, что поддержание рН выше 40, позволяет предупредить повреждение слизистой оболочки на фоне приема НПВП [11, 15].
Полагают, что проблема профилактики и лечения НПВП-гастропатий может быть решена путем замены традиционных НПВП на селективные ЦОГ2-блокаторы и непосредственной защиты слизистой оболочки с использованием антисекреторных средств. В первом направлении были синтезированы и апробированы селективные НПВП — целебрекс, нимесулид, мелоксикам и др. [16—19]. Однако, как показали контролируемые исследования, частота НПВП-гаст-ропатий оказалась достоверно ниже только у пациентов с низким уровнем риска их развития. При наличии 2 и более факторов риска (к которым относят возраст больного, наличие у него язвенного анамнеза, инфекцию Helicobacter pylori и др.), частота развития НПВП-гастропатий достоверно не отличалась при использовании селективных и неселективных НПВП [11, 15].
Опыт применения антисекреторных препаратов у взрослых пациентов с НПВП-гастропатиями показал, что наиболее мощными из них, являющимися одновременно безопасными и удобными для использования, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [11, 20]. Среди большого количества ИПП привлекает внимание новый препарат — эзомепра-зол (Нексиум), который по данным многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, охватывающего более 1000 человек, продемонстрировал снижение риска развития язвы в 3 раза по сравнению с плацебо при использовании НПВП [21]. Активная работа ревматологов и гастроэнтерологов позволила добиться значительных успехов в профилактике и лечении НПВП-гастропатий у взрослых пациентов ревматологического профиля. Были разработаны схемы терапии ревматических заболеваний с учетом факторов риска развития НПВП-гастропатий и наличия сопутствующей патологии.
В то же время удивляет отсутствие внимания в мире к проблеме НПВП-гастропатий у детей. За последние годы практически нет зарубежных работ, посвященных этой патологии [22]. Отечественные ревматологи, педиатры и гастроэнтерологи более активно занимаются проблемой НПВП-гастропатий у детей, актуальность которой несомненна [23—29]. Ювенильные хронические артриты (ЮХА) являются распространенной патологией детского возраста, отмечается тенденция к росту этой патологии [30]. Заболеваемость ювенильным ревматоидным артри-
том (ЮРА) составляет 2—16 случаев на 100 000 детского населения Российской Федерации в возрасте до 16 лет. Распространенность реактивного артрита составляет 86,9 на 100 тыс, а первичная заболеваемость — 32,7 на 100 тыс детского населения [30]. Лечение ЮРА и хронических реактивных артритов проводится длительно патогенетическими и симптоматическими средствами, в том числе НПВП и глюкокортикоидами (ГК), которые также оказывают неблагоприятное влияние на слизистую оболочку ЖКТ. При ЮРА побочное действие противовоспалительной терапии усугубляет уже имеющиеся изменения слизистых оболочек ЖКТ в результате генерализованного васкулита, лежащего в основе патогенеза этого заболевания. Инфицированность Heli-cobacter pylori является фактором риска развития эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Хеликобактерная инфекция широко распространена в детском возрасте, в том числе и у пациентов с хроническими артритами.
Известно, что НПВП-гастропатии у больных с ревматическими заболеваниями часто протекают бессимптомно. Таким образом, изучение частоты НПВП-гастропатий, причин развития этой патологии, вопросы диагностики и лечения являются актуальными проблемами педиатрии и детской ревматологии.
Единичные зарубежные работы свидетельствуют о редкости клинически выявляемых признаках НПВП-гастропатий у детей. Так, Keen G.F. и соавт. [22] показали, что из 702 детей с ЮРА только у 5 были признаки НПВП-гастропатий, которую подтвердили инструментальными исследованиями.
Отсутствие клинических признаков поражения верхних отделов ЖКТ отмечают и большинство отечественных исследователей [23—27]. Однако в большинстве работ выявлено несоответствие между скудностью клинической симптоматики и наличием выраженных эндоскопических признаков поражения слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ.
Так, в одном из первых исследований, которое было проведено в клинике детских болезней ММА им. И.М. Сеченова в 1991 г., с использованием эндоскопических методов была показана высокая частота поражения верхних отделов ЖКТ у детей с ЮРА [24]. Жалобы на боли в животе, диспепсию предъявляли только 28% обследованных детей, в то время как эндоскопические признаки гастродуоденита были обнаружены у 100% детей, а в стадии выраженного обострения — у 91% пациентов. Эрозивно-язвенные поражения были выявлены у 16% больных ЮРА. Авторы отметили редкость и невыраженность клинических проявлений даже при наличии эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у детей с ЮРА. Инфицированность Helicobacter pylori была выявлена у 86% детей. Была отмечена связь эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ с наличием инфицированности Helicobacter pylori [24].
Илюхина Т.А. и соавт. [25] при обследовании 39 детей с ЮРА и ЮХА выявили поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у 87% детей, эрозивно-язвенные поражения были выявлены у 24% детей. Эндоскопические данные в этом исследовании также не соответствовали частоте клинических проявлений гастропатий. Жалобы на боли в животе предъявляли только 34% детей.
Собственные данные, полученные при обследовании 90 больных, также показали высокую частоту поражения верхних отделов ЖКТ у детей с ЮХА [23]. В обследование были включены 42 девочки и 48 мальчиков, средний возраст составлял 11 лет, длительность заболевания — 4 года. Преобладали дети с I—II степенью активности, 83% получали НПВП, 20% — пероральные ГК. Диагноз ЮРА был у 40 (44%) детей, из них с системной формой было 19 больных, с суставной формой — 21 ребенок. С ЮХА обследовано 50 детей (из них с ювенильным спондилоартритом — ЮСА — 14 детей, с хроническим течением реактивного артрита — 36 пациентов). Жалобы на боли в животе, диспепсию предъявляли только 26% детей, пальпаторная болезненность в эпигастрии разной степени интенсивности выявлялась у 57%. Однако у подавляющего большинства больных (92%) отмечалась обложенность языка.
Всем пациентам была проведена эзофагогастро-дуоденоскопия (ЭГДС.) Изменения, выявленные при эндоскопическом обследовании, представлены на рис. 3. У подавляющего числа больных (в 86% случаев) был обнаружен гастрит или гастродуоденит. Эзофагит обнаружен у 46% детей, рефлюксы (гаст-роэзофагеальный и/или дуоденогастральный) — у 51%. Эрозивные и язвенные изменения выявлены у 26 детей (29%), в том числе эрозии антрума определялись у 13 (14%) детей, эрозии кардии и большой кривизны желудка — у 5 (6%), эрозии 12-перстной кишки — у 5 (6%). Язвы желудка или 12-перстной кишки имели 3 (3,3%) детей, и у 2 (2,2%) опреде-
100
80
<й 60
н
0
1 40 U4
20
II
II
лялись рубцовые изменения слизистой оболочки желудка или 12-перстной кишки. Helicobacter pylori был обнаружен у 73 (81%) детей.
Существует представление об отсутствии опасности НПВП-гастропатий у детей с ювенильными артритами (ЮА), длительно принимающими НПВП. Вопреки этому представлению в нашем исследовании у 2 детей была выявлена язва желудка с угрозой кровотечения, а у одного ребенка язвенный дефект был обнаружен на рубце после перенесенной язвы. Этот ребенок был оперирован ранее (в возрасте 3 лет) по поводу перфорированной язвы желудка.
Большинство детей принимали в качестве НПВП диклофенак натрия, вольтарен, значительно реже другие НПВП. 15 (17%) детей не получали НПВП. Однако выявить достоверные различия в частоте патологии верхних отделов ЖКТ в зависимости от приема НПВП нам не удалось.
Эрозивные и язвенные изменения желудка и двенадцатиперстной кишки отмечались преимущественно у детей с ЮХА, чаще у мальчиков старшего возраста. Выявлялась достоверная связь эрозивных изменений с активностью НР-инфекции. У больных с эрозивно-язвенными изменениями верхних отделов ЖКТ инфицированность НР составила 92%, в то время как среди больных с минимальными изменениями слизистых оболочек ЖКТ частота выявления НР составила 50%. При этом степень обсеме-ненности НР у больных с эрозивно-язвенными изменениями была достоверно выше, чем в группе с минимальными изменениями слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ (см. таблицу).
По данным Комелягиной Е.Г. и Никишиной И.П. [26, 27], при проведении ЭГДС 291 пациенту с ЮА у 86% были выявлены признаки поражения слизистой оболочки желудка и у 69% — двенадцатиперстной кишки. Эрозии и язвы верхних отделов ЖКТ были обнаружены у 17% детей. Было выявлено, что чаще эрозии и язвы образуются у детей подросткового возраста, у мальчиков, чаще у больных ЮХА и ЮСА, чем у детей с ЮРА. Почти у 40% детей эрозии
Таблица
Связь инфицированности Helicobacter pylori
с развитием эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ
3 4 5 6 7 8
Рис. 3. Результаты ЭГДС у детей с хроническими артри-
тами.
1 — эзофагит, 2 — антральный гастрит, 3 — гастрит, 4 — дуоденит, 5 — бульбит, 6 — гастроэзофагеальный рефлюкс,
7 — дуоденогастральный рефлюкс, 8 — эрозивно-язвенные изменения желудка и 12-перстной кишки.
Показатели Группа с эрозивно-язвенными изменениями (n = 26) Группа с минимальными изменениями (n=17)
Частота инфицирован-ности HP, % 92* 53
Среднее количество HP 12,5±0,2* 6,4± 0,1
* p<0,01 при сравнении показателей между группами.
1
2
и язвы слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки протекали бессимптомно. Не было выявлено корреляции между субъективными жалобами и эндоскопической и морфологической картиной гастропатий. В данной работе авторы выявили относительно низкую частоту Helicobacter pylori — 46%, не было выявлено и связи между инфициро-ванностью НР и наличием эрозивно-язвенных поражений.
Патоморфологическое исследование биоптатов антрального отдела желудка, полученных при эндоскопическом обследовании наблюдаемых нами 40 детей с ЮРА, было проведено с использованием гистологических, морфометрических и иммуногисто-химических методов (морфологические исследования проведены научным сотрудником лаборатории эндоскопии, д.м.н. А.В. Новиковой). Были выявлены значительные изменения, связанные с основным заболеванием. К ним относятся васкулит, снижение содержания иммуноглобулинпродуцирующих клеток, отложение иммунных комплексов, содержащих IgM, G, СЗ-компоненты комплемента, изменения соотношения лимфоцитов к зрелым плазмоцитам. Наиболее выражены эти изменения были при системных формах ЮРА [28].
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой частоте гастропатий у детей, получающих противоревматическую терапию НПВП. Выявлены некоторые факторы риска развития патологии слизистых оболочек ЖКТ, к которым можно отнести нозологическую форму заболевания, пол и возраст пациента. Оценка инфекции Helicobacter pylori в качестве фактора риска НПВП-гастропатий у детей с ЮА оказалась неоднозначной [23, 24, 26—28].
Вопрос о назначении лечения при выявлении умеренных признаков обострения гастродуоденита и невысокой степени обсемененности Helicobacter pylori до сих пор решается индивидуально. Большинство ревматологов успешно используют традиционный ИПП — омепразол [23, 26], пробуют применять современные антисекреторные препараты [29].
Разработка единой тактики лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных с ЮА — актуальная проблема детской ревматологии и гастроэнтерологии.
Нами проводилась оценка эффективности лечения 24 пациентов с ЮА и эрозивно-язвенны-ми изменениями верхних отделов ЖКТ, ассоциированных с НР-инфекцией. В лечении были использованы традиционные схемы эрадикацион-ной терапии, включающие омепразол, кларитро-мицин и амоксициллин и, в ряде случаев, сочетание этих препаратов с де-нолом [23]. Учитывая выраженность поражения слизистой оболочки ЖКТ, у большинства больных также проводилась временная отмена терапии НПВП. При необходимости дальнейшего использования противовоспа-
Рис. 4. Оценка эффективности эрадикационной терапии у детей с хроническими артритами. 1 — хороший эффект, 2 — удовлетворительный эффект, 3 — неудовлетворительный эффект.
лительных средств изменялся способ введения НПВП (на внутримышечный или ректальный). У части детей осуществлялась смена традиционных НПВП на ЦОГ2-блокаторы (мовалис, ниме-сулид). Проведенный анализ эффективности лечения 24 детей с эрозивными и язвенными поражениями ЖКТ показал, что хороший эффект отмечался у 16 (67%) пролеченных больных (рис. 4). После первого курса эрадикационной терапии (у 14 использовалась 3-компонентная схема, у 2 — 4-компонентная схема) получено клиническое и эндоскопическое улучшение (эпителизация эрозий, снижение обсемененности или ликвидация НР-инфекции). У 6 (25%) больных после курса эрадикации отмечалось незначительное улучшение эндоскопической картины. У 2 (8%) больных курс эрадикации не привел к эндоскопическому улучшению, эрозивно-язвенный процесс продолжал рецидивировать. Этим 8 наиболее торпидным больным потребовалось проведение повторных курсов 4-компонентной эрадикационной терапии с использованием в качестве блокатора протонной помпы препарата эзомепразол (Нексиум) для получения клинико-эндоскопической ремиссии и снижения об-семененности или ликвидации НР-инфекции. У всех 24 детей в дальнейшем проводилась противореци-дивная терапия ИПП, а при наличии активной НР-инфекции — повторные курсы эрадикационной терапии. Катамнестическое наблюдение в течение 2 лет с эндоскопическим контролем показало отсутствие рецидивов эрозивных и язвенных процессов у 22 (92%) детей, несмотря на продолжающуюся противоревматическую терапию с использованием им-муносупрессивных препаратов, НПВП и при необходимости ГК. Рецидивы эрозий желудка в 2 случаях были, по-видимому, связаны с самостоятельным отказом от рекомендованного приема антисекреторных препаратов.
Таким образом, поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки являются частой патологией у больных хроническими артритами. В их развитии значительную роль играют длительное использование НПВП. Однако у детей с хроническими артритами имеется целый ряд других факторов риска развития гастропатий. К ним относятся наследственная предрасположенность, форма заболевания (ЮХА и ЮСА), наличие НР-инфекции,
©
По данным ВОЗ, валидными для человека (то есть весьма сильно влияющими на его здоровье) считаются 4 разных вида эхинококков: E. granulosus, E. multilocularis, E. vogeli, E. oligartus [1, 2].
Эхинококкоз многокамерный (альвеококкоз) — гельминтоз из группы тениидозов, тяжелое паразитарное заболевание человека, которое характеризуется длительным течением, образованием паразитарных узлов в печени [2—10].
Этиология. Возбудитель многокамерного эхино-коккоза у человека — личиночная стадия мелкой цестоды Echinococcus multilocularis.
Паразитарная природа альвеококкоза установлена в 1856 г. Вирховым. Лейкарт в 1863 г. назвал возбудителя альвеолярным, или многокамерным эхинококком, в отличие от известного ранее однокамерного эхинококка. Долгое время одни ученые считали, что многокамерный и однокамерный эхинококки принадлежат к одному виду, а другие считали их двумя разными видами. Видовую самостоятельность многокамерного эхинококка в 1954—1956 гг. установили Рауш, Шиллер и Фогель. В 1959 г. К.И. Абуладзе, основываясь на морфологических и биологических различиях этих видов, выделил многокамерный эхинококк в самостоятельный род Alveococcus и назвал его Alveococcus multilocularis.
Взрослая особь паразитирует в организме диких плотоядных животных (песцы, лисицы, собаки, волки, койоты, кошки) и достигает размеров 1,3—2,2х х0,25—0,48 мм. Сколекс снабжен 4 мышечными присосками и 28—32 хитиновыми крючьями, за ним расположены шейка и 3—4 членика. Взрослые особи паразитируют в тонкой кишке окончательного
пол (мужской) и возраст (подростковый). В детской ревматологии, как и во взрослой практике, необходимо проведение многоцентровых контролируемых исследований по эффективности лечения и профилактики НПВП-гастропатий. Исследования следует проводить в двух направлениях — апробирование и внедрение в педиатрическую практику селективных НПВП и использование наиболее эффективных антисекреторных препаратов.
хозяина, где после оплодотворения продуцируют яйца, сохраняющиеся в матке гельминта. Последние членики, содержащие замкнутую матку, заполненную яйцами, отторгаются от тел паразитов и вместе с фекалиями выделяются наружу. Возможно и активное выделение члеников из ануса. В этом случае из них выделяются яйца, которые остаются на шерсти зараженных животных. Членики, попавшие с фекалиями на почву, расползаются по ее поверхности, оставляя за собой яйца. Последние не нуждаются в развитии во внешней среде, так как содержат сформированную личинку — онкосферу. Дальнейшее развитие онкосферы происходит в теле промежуточного хозяина, проглотившего членик или яйца аль-веококка. Яйца выделяются с фекалиями животных и содержат сформированную инвазионную онкосферу. Промежуточные хозяева (дикие мышевидные грызуны и человек) заражаются при проглатывании онкосфер, которыми загрязняются руки, вода, пища. В пищеварительном тракте зародыш освобождается от яйцевых оболочек, с помощью 6 крючьев проникает в капилляры кишечной стенки и током крови заносится в печень, где формируется паразитарный узел, представляющий собой конгломерат мелких пузырьков, связанных соединительной тканью (см. рисунок). Развитие в теле грызунов длится около 2 —3 мес. Срок жизни в организме разных хозяев у этого гельминта неодинаков. У человека многокамерный эхинококк сохраняет жизнеспособность в течение многих лет [2—5, 7—11].
Географическое распространение. Многокамерный эхинококкоз является типичной природно-оча-говой инвазией, очаги которой приурочены к ареа-
ЛИТЕРАТУРА
См. опИпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru ц 6/2006, приложение ц 10. Коллектив авторов, 2004
В.Е. Поляков, А.И. Иванова, Н.Р. Полякова ЭХИНОКОККОЗ МНОГОКАМЕРНЫЙ (АЛЬВЕОКОККОЗ)
Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства. - М., 2002. - 40 с.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М., 2000. - С. 200 - 262.
3. Шварц Г.Я. , Сюбаев Р.Д. // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. - 1998.- №12. - С. 2-5.
4. Страчунский Л.С., Козлов. Нестероидные противовоспалительные средства. -Смоленск, 1997. - 70 с.
5. Brooks P. M., O'Day R.O. // N. Eng. J. Med. -1991. - Vol. 324. - P. 1716 - 1725.
6. Graham G.G. // Med. J. Aust. - 1987. - Vol. 147. - P. 597 - 602.
7. Simon L.S., Mills J.A. // N. Engl. J. Med. - 1980. - Vol. 302. - P. 1179.
8. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Клин. мед.- 2000.- №3.- С. 4 - 9.
9. Champion G.D., Feng P. H., Azuma T. et al. // Drugs. - 1997. - Vol. 53. - P. 6 - 19.
10. Perneger T.V., Whelton P. K., Klag M.J. // N. Engl. J. Med. -1994. - Vol. 331. -P. 1675 -1712.
11. Исаков В.А. // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - №2.- C. 1 - 5.
12. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin.B. // Rev. Esp. Reumatol. - 1993. - Suppl. 1. -P. 324.
13. Graham G.G., Smith J. // Ann. Intern. Med. - 1986. -Vol. 104. - P. 390 - 398.
14. Henry D., Dobson A., Turner C. et al. // Gastroenterol. - 1993. - Vol. 100. - P. 1078 -1088.
15. Elliott S., Ferris R., Giraud A. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Phisiol. - 1996. - Vol. 23, № 5. - P. 422 - 434.
16. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. - М., 2003. - 507 с.
17. Hawkey C. J. // Lancet. - 1999. - Vol. 353 - P. 307 - 314.
18. Noble S., Balfour J. // Drugs. - 1996.- Vol. 51. - P. 424 - 430.
19. Ruperto N.., Nikishina I.., Pachanov E.., Shachbazian Y. et al. // Arthr. Rheum. - 2005. -Vol. 52. - P. 563 - 572.
20. Yeomas N., Scheiman J., Hawkey C. et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, № 4. - Suppl. 2. - A 338.
21. Lanas A., Arroyo M. // Med. Clin. (Barc). - 2000. - Vol. 114. - Suppl. 2. - P. 57 - 62.
22. Keen G.F., Giannini E.H., Athreya B.N. // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22, № 6. -P. 1149 - 1151.
23. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Климанская Е.В. и др. // Рос. пед. журнал. - 2003. -№3. - C. 37 - 40.
24. Шахбязян И.Е., Гаркуша М.Б., Али Н.Ю. и др. // Ревматология. - 1991. - №3. -С. 23 - 28.
25. Илюхина Т.А., Смолягина Н.В., Громяковская Е.И. и др. // 10-я Российская Гастроэнтерологическая неделя. - М., 2004. - С. 125.
26. Никишина И.П., Комелягина Е.Г. // Педиатрия. - 2003. - Прилож. 3.- С. 40 - 44.
27. Комелягина Е.Г. Структура гастродуоденальной патологии у детей с ювенильными артритами: клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика: Автореф. дисс...канд. мед. наук. - М., 2004.
28. Мелешкина А.В., Шахбазян, Новикова А.В., Шерешевская А.Я. // 9-й Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- М., 2004. - С. 284.
29. Алексеева Е.И., Щербаков П.Л., Бзарова Т.М. и др. // 10-й Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2006.- С. 18.
30. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Шувалова М.Н. // Рос. пед. журнал - 2003.- №5.-С. 5 - 9.
