CC BY
221
© ЩЕРБАТЫХ E.B., КAЛЯГИH A.H., ЩЕРБАТЫХ A.B. - 2OO7
HПBП-ACCOЦИИPOBAHHAЯ ПАТОЛОГИЯ OPГAHOB ПИЩEBAPEHИЯ
E.B.Щербатых. A.H. Калягин. A.B. Щербатых (Иркутский государственный медипинский университет. ректор - д.м.н.. проф. И^. Малов. кафедра пропедевтики внутренних болезней. зав. - д.м.н.. проф. ЮА. Горяев. кафедра факультетской хирургии. зав. - д.м.н.. проф. A.B. Щербатых; МУЗ «Клиническая больнипа
№1 г. Иркутска». гл.врач - Л.A. Павлюк)
Резюме. Представлен обзор литературных и собственных данных но проблеме поражения органов пищеварения нестероидными противовоспалительными препаратами.
Ключевые слова: НПВП, осложнения, НПВП-гастропатия, НПВП-энтеропатия, НПВП-гепатопатия.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к категории наиболее широко употребляемых лекарственных средств, что связано с их многообразным действием. Они оказывают анальгетический, антипиретический, противовоспалительный эффекты и имеют дезагрегантное действие (аспирин). Широкая эффективность позволяет применять эти лекарственные средства в различных сферах клинической медицины - в неврологии, хирургии, анестезиологии, онкологии, кардиологии (низкие дозы аспирина) и, прежде всего, в ревматологии. Число ревматологических заболеваний в последнее время имеет тенденцию к увеличению, они становятся одной из глобальных проблем медицины, не случайно период с 2001 по 2010 гг. провозглашён ВОЗ «Декадой костей и суставов». Задачами декады является профилактика роста костно-суставной патологии, разработка эффективных мероприятий по эффективному и безопасному лечению ревматологических заболеваний, оценка и улучшение качества жизни пациентов [4].
По данным мировой статистики ежегодно НПВП препараты принимает ок. 300 млн. человек [15-17]. Однако прогнозируется увеличение этого числа, что, как уже было сказано, обусловлено ростом количества больных ревматологического профиля. По данным Государственных статистических отчётов только за последние 10 лет в России число больных возросло на 3,5 млн. человек [16]. Из числа потребителей НПВП 60% - это лица пожилого и старческого возраста, имеющие полиморбидный фон и высокую частоту осложнений лекарственной терапии [8,10,12,17,27,28,32]. Велика доля и лиц, использующих анальгетики без назначения врача, она составляет ок. 2/3 всех потребителей НПВП [15]. Учитывая самостоятельный приём больными этой категории лекарств контроль за их применением практически отсутствует. Безрецептурное применение в современной медицине является своего рода синонимом бесконтрольности и осложнений от неправильной терапии.
Основным патогенетическим механизмом действия НПВП является ингибирование ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - циклооксигеназы (ЦОГ), ответственной за синтез жизненно необходимых и провоспалительных субстанций. В настоящее время выделяется как минимум 3 изоформы этого фермента: 1) конституциональная ЦОГ -1, ответственная за гомеостаз в здоровом организме, 2) провоспалительная ЦОГ-2, важная для выработки цитокинов, участвующих в различных фазах воспаления, 3) мозговая, ЦОГ-3, роль которой до конца ещё не ясна. Учитывая это, была разработана рабочая классификация НПВП, основанная на действии препаратов на ту или иную форму ЦОГ, а также на другой фермент метаболизма арахидоновой кислоты - липокси-геназу (ЛОГ):
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 - низкие дозы аспирина.
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - большинство известных НПВП:
2.1. Производные антраниловой кислоты (фенаматы);
2.2. Производные арилалкановых кислот (арилуксус-
ной, арилпропионовой, гетероарилуксусной, индолуксус-ной) - диклофенак натрия (вольтарен) или калия (раптен рапид), ацеклофенак (аэртал), ибупрофен, кетопрофен, индометацин;
2.3. Производные эноликовой кислоты (пиразолидин-дионы, оксикамы) - фенилбутазон, пироксикам;
2.4. Некислотные производные - проквазон, эпиразон, колхицин;
2.5. Комбинированные препараты - артротек (мезоп-ростол и диклофенак натрия).
3. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 - мелокси-кам (мовалис, артрозан), этодолак, набуметон, нимесулид (найз, нимесил).
4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) - це-лекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс), вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.
5. Ингибиторы ЦОГ-2 и липоксигеназы - ликофелон.
6. Ингибиторы ЦОГ-3 - ацетоминофен.
Большинство известных на сегодняшний день НПВП
обладают побочными действиями, преимущественно это свойство касается неселективных препаратов. В целом термин побочные действия лекарственных веществ по определению ВОЗ (1973) трактуется как вредные, нежелательные действия, наблюдаемые при обычно применяемых дозах [12]. По имеющимся данным перечень побочных действий НПВП довольно широк [5-9,22,37] (табл. 1).
Таблица 1. Побочные эффекты НПВП.
1. Побочные действия на органы пищеварения:
НПВС-гастропатия, эзофагопатия, энтеропатия, колопа-тия, гепатопатия, функциональная диспепсия.
2. Кардиологические: артериальная гипертензия, прогрессирование хронической сердечной недостаточности, периферические отёки.
3. Почечные: снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит.
4. Тромбоцитарные: нарушения агрегации, повышение риска кровотечений.
5. Бронхолёгочные: аспириновая бронхиальная астма.
6. Костно-суставные: дегенеративное действие на хрящ,
прогрессирование остеопороза._______________________
7. Неврологические: нарушение функций ЦНС, включая забывчивость, неспособность сосредоточиться, бессонницу, паранойю и депрессию.
НПВП-гастропатии. Наиболее широкую известность среди врачей раз-личных специальностей получили НПВП-гастропатии [6,8,9,12,15,17,20,21, 24,31], также называющиеся в литературе поражения желудка на фоне приёма НПВП, НПВП-индуцированные гастриты, лекарственные язвы и т.д., это осложнение в историческом плане было описано самым первым для группы НПВП С. Втг в 1891 году [24], а затем подтверждено А.Н. Douthwaite и О.А.М. ЙпШИ в 1938 г. При этом другие осложнения долгое время замалчивались, оставались лишь строчкой в аннотациях. Важное значение в группе побочных эф-
фектов имеют поражения кишечника. которые традиционно именуются НПВП-энтеропатиями и колопатиями [7.10.11.13.14].
НПВП-гастропатии и связанные с ним кровотечения имеют следующие факторы риска возникновения: 1) не-модифицируемые: возраст старше 65-70 лет. наличие язвенных поражений в анамнезе (особенно осложнённых). наличие серьёзных сопутствующих заболеваний (хроническая сердечная. почечная или печёночная недостаточности. сахарный диабет и др.). 2) модифицируемые: курение. алкоголь. сочетанный приём пероральных ГКС и антикоагулянтов. длительное использование НПВП в максимальных дозах. инфекция Н. pylori [27-29]. Каждый фактор риска может быть оценен количественно: язвенный анамнез (относительный риск - RR=13.5). употребление нескольких НПВП (включая аспирин) (RR=9.0). приём высоких доз НПВП (RR=7.0). приём антикоагулянтов (RR=6.4). возраст старше 70 лет (Rr=5.6). приём глю-кокортико-стероидов (RR=2.2).
Суммируя общие патогенетические механизмы по-вереждающего действия НПВП на слизистую оболочку органов пищеварения необходимо выделить: 1) основной путь - блокирование выработки простагландинов Е2 и 12 (через ЦОГ-1); 2) путь вследствие основного и прочие механизмы: уменьшение выработки желудочной слизи и бикарбонатов. снижение кровотока в слизистой оболочке желудка. уменьшение агрегации тромбоцитов. увеличение выработки соляной кислоты и пепсиногена. повышение образования свободных радикалов и снижение образования глутатиона. стимуляция хемотаксиса нейтрофилов. увеличение содержания фактора некроза опухолей. увеличение синтеза токсичных для желудочной слизистой лей-котриенов В4. изменение внутриклеточного содержания кальция. разобщение окислительного фосфорилирования. аспирин (единственный из НПВП) ингибирует синтез NO. что вызывает нарушение кровообращения и прилипание лейкоцитов к сосудистому эндотелию в слизистой оболочке желудка. стимуляция апоптоза эпителиальных клеток. локальное повреждение слизистой оболочки желудка (как следствие вышеперечисленных причин) [7].
Важно отметить ключевые клинические черты НПВП-гастропатии: малосимптомность или бессимптомность клиники у 58-81% больных и частый дебют с осложнения - кровотечения [23]. В то же время среди больных при-нимающих НПВП в 1.5-2.0 раза чаще встречаются диспепсическе симптомы: несварение. боли в животе. изжога и запоры. немного увеличена частота диареи [37]. Наименьшую гастротоксичность имеют селективные НПВП (коксибы) (рис. 1). По данным I.M. Modlin и соавт.
Рисунок 1. Результаты мета-анализа J.R. Lapoite (2004) по частоте возникновения кровотечений из верхних отделов желудочнокишечного тракта на фоне приёма различных НПВС (п=4309).
важна дифференциальная диагностика НПВП-гастропатии с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (табл. 2).
Таблица 2. Дифференциальный диагноз НПВП-гастропатии.
Признаки НПВП-гастро- патия Язвенная болезнь желудка Язвенная болезнь ДПК
Возраст Чаще пожилой (после 50-60 лет) Старше 40 лет До 40 лет
Пол Преобладают женщины (?) Оба пола Преобладают мужчины
Боль Связь с приёмом пищи зависит от ло-кализации, у 50% - отсутствует Сразу после еды Ночная голодная
Эндоскопия Эрозии и язвы на фоне неизменённой слизистой оболочки или поверхностного гастрита; у пожилых часто на фоне атрофии слизистой. Хронический ан-тральный или пангастрит, возможна умеренная атрофия в фундальном отделе Хронический ан-тральный или пангастрит, атрофии в фундальном отделе нет
Локализация процесса Чаще в желудке Желудок Двенадцати- перстная кишка
для НПВП-индуцированного поражения желудочно-кишечного тракта наиболее типична локализация язвенных дефектов в желудке, редким феноменом является появление их в двенадцатиперстной кишке [2]. В связи с этим
Долгое время широко дискутировался вопрос классификационного деления этой категории осложнений [13]. В 2002 г. в результате анализа данных исследования. в котором принимали участие 2623 больных ревматологического профиля. нами был предложен оригинальный вариант рабочей классификации НПВП-гастропатий. который показал на практике правомочность такой градации [6].
1. По этиологическому фактору (указывается препарат).
2. По локализации процесса: желудок. двенадцатиперстная кишка.
3. По морфологическому варианту: эрозии. язвы.
4. По размеру эрозивного или язвенного дефекта (размер в см).
5. По наличию осложнений (с датой): кровотечение. пенетрация. перфорация. реактивный панкреатит и др.
6. По ассоциации с Н. pylori: ассоциированная. неассоциированная.
Достоинством представленной классификации является учёт этиологического фактора. что позволяет активно проводить профилактику. Не секрет. что при однократно возникшей гастропатии возможны её рецидивы. связанные с повышенной чувствительностью организма больного к препаратам данной группы. В практической же деятельности широко встречается подход. при котором больной ничего не подозревая. получает опасный препарат от другого врача. Указание в амбулаторной карте. истории болезни этиологического диагноза позволит избежать столь грубых ошибок. стоящих. подчас жизни больному. При формулировке диагноза должна обязательно указываться морфологии и локализации поражений. это позволяет верифицировать диагноз. Так. по мнению Л.И. Аруина и соавт. для НПВП-гастропатии характерно наличие острой язвы на фоне не изменённой слизистой оболочки [1]. Указание размеров позволяет оценивать динамику заживления язвы. эффективность терапии. Представленная рабочая классификация даёт возможность использования в рамках МКБ-10.
Лечение НПВП-гастропатии включает отмену причинного НПВП. назначение диеты №«1. К лекарственным препаратам. которые показали наибольшую эффективность для лечения и профилактики НПВП-гастропатии относятся ингибиторы протоновой помпы. доказательные данные среди представителей данной группы имеются по применению омепразола и эзомепразола. оба эти препарата назначаются в дозе 20 мг 2 раза в день. Позитивную роль могут сыграть и блокаторы Н2-рецепторов гистамина.
НПВП-энтеропатия и колопатия - это поражения кишечника в виде кишечного кровотечения. нарушения
функции подвздошной кишки. потери белка и синдрома мальабсорбции. возникающие при приёме НПВП [7]. При длительном приёме НПВП бессимптомная энтеропатия отмечается у 60-70% больных (I. Bjamason et al.. 1993). колопатии встречаются несколько реже.
Клинические проявления поражения тонкого кишечника НПВП укладываются в синдром мальабсорбции. В результате нарушения всасывания железа. витамина В12. фолиевой кислоты у больных возникает анемия. Белковая недостаточность проявляется похуданием. отёками. нарушением роста. Нарушение усвоения жира - эпизодами жидкого стула (стеаторея). углеводов - вздутием живота. Дефицит кальция способствует развитию остеопороза. костных переломов. тетании. болей в костях. витамина К
- кровоточивости. витаминов группы В - появлению полинейропатии. формированию язвочек в ротовой полости. пеллагры с поражением кожи. цинка и жирных кислот -выпадению волос. жёлчных кислот - водянистой диарее. камнеобразованию в жёлчном пузыре. Безусловно. клиника может розниться у разных больных и наиболее ярко те или иных признаки будут проявляться в тех случаях. когда для этого уже «готова почва». Например. перед началом приёма НПВП у пациентки была железодефицитная анемия. обильные менструальные кровотечения. это будет способствовать быстрому прогрессированию анемии [7].
Ряд клинических признаков ревматологических заболеваний. так называемые. системные или внесуставные проявления. имеют очень сходную картину с симптомами мальабсорбции. Например. анемия и похудание могут быть следствием приёма НПВП. а не прогрессирования ревматоидного артрита. наиболее это характерно в ситуациях когда нет признаков увеличения клинико-лабораторной активности основного заболевания. Таким образом. в ряде случаев врачу крайне важно разобраться. действительно ли имеющиеся у больного симптомы свойственны его заболеванию или являются характерными чертами осложнений медикаментозной терапии [7].
Особенностью проявлений НПВП-энтеропатии являются кишечные кровотечения. которые возникают внезапно и не имеют характерной клиники. В структуре желудочно-кишечных осложнений от приёма НПВП кишечные кровотечения составляют 3.7% [18]. Считается. что риск возникновения кишечных кровотечений достаточно высок как при краткосрочном. так и при длительном приеме НПВП. Имеются данные указывающие. что именно длительностью приема в наибольшей степени обусловлена основная большинства НПВП. Продолжительное ретроспективное наблюдении с участием 4524 пациентов (J.H. Kurata. D.E. Abbey. 1984). продемонстрировало. что ежедневное использование аспирина в высокой дозе 1000 мг в целях профилактики инфаркта миокарда на протяжении 4 лет повышает риск появления неспецифического язвенного поражения желудочно-кишечного тракта в 10.7 раза по сравнению с группой не принимавших аспирин [22]. При этом надо учитывать. что и минимальные дозы салицилатов могут быть достаточно опасны. Наиболее часто при приёме НПВП отмечается поражение конечной части подвздошной кишки с развитием язв и стриктур [1].
НПВП-колопатии встречаются относительно редко и характеризуются язвообразованием в кишечнике и риском кровотечений. При эндоскопическом исследовании язвы возникают чаще на фоне неизменённой кишечной стенки. Учитывая применение НПВП в виде ректальных свечей. отмечается местное поражающее действие НПВП на слизистую оболочку прямой кишки и заднего прохода. что также проявляется формированием язв и кровотечений. Возника-ют дифференциально-диагностические трудности с неспецифическим язвенным колитом. но наличие связи появления язв и кровянистых выделений с приёмом НПВП. а также регресс симптомов на фоне отмены препаратов говорит в пользу именно лекарственного происхождения этих изменений [7].
Довольно часто возникают ситуации, когда необходимо проводить дифференциальную диагностику НПВП-пора-жения кишечника с другими нозологическими формами. К числу таких заболеваний необходимо отнести неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, глютеновую энтеропатию, болезнь Уиппла, ишемическую болезнь кишечника, туберкулёз и амилоидоз кишечника, аллергическое поражение и лимфому кишечника. Для того чтобы отличить НПВП-энтеро- и колопатию от внесуставных проявлений ревматологических заболеваний, а также от других патологических состояний кишечника можно использовать следующие маркёры:
• Факт приёма НПВП;
• Развитие на фоне приёма НПВП расстройств стула, метеоризма, урчания и/или болей в животе (в анамнезе их никогда не было или они носили крайне редкий транзи-торный характер при существенных погрешностях в диете);
• Возникновение кровотечений из кишечника;
• Изменения копрограммы в виде стеатореи, появления неперевареной клетчатки и мышечных волокон;
• Обнаружение при рентгенологическом и/или эндоскопическом исследовании язв и стриктур кишечника;
• Достаточно быстрый регресс симптомов на фон отмены НПВП.
Безусловно, эти признаки носят рекомендательный характер и часто позволяют выставить больному диагноз только при динамическом анализе конкретной клинической ситуации. Хотя в большинстве случаев они дают возможность чётко определиться с фактом НПВП-пора-жения кишечника и тогда возникает следующая проблема: «Каким образом сформулировать диагноз?» Необходимо использовать действующую (МКБ-10) [13]. В ней выделяется:
• К 52.2 Токсический гастроэнтерит и колит.
• К 62.5 Кровотечения из заднего прохода и прямой кишки.
• К 62.6 Язва заднего прохода и прямой кишки.
• К 63.3 Язва кишечника.
• К 90.8 Нарушения всасывания в кишечнике
• К 92.2 Желудочно-кишечное кровотечение (кроме кровотечений из заднего прохода, кровотечений из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки).
Для уточнения происхождения этих изменений может быть применена кодировка класса внешних причин (обязательно используется, чтобы точно указать группу лекарственных препаратов, оказавших побочное действие):
•У 45.1 Салицилаты (аспирин).
• У 45.2 Производные пропионовой кислоты (ибупро-фен, кетопрофен, напроксен и т.д.).
• У 45.3 Другие НПВП.
Таким образом, диагноз выставленный пациенту должен включать основную нозологическую форму, вариант поражения Кишечника (энтеро- или колопатия) и её клинические проявления (мальабсорбция, кровотечение, образование стриктур и т.д.). Можно предложить следующий пример формулировки диагноза: Ревматоидный артрит: полиартрит 3 стадии, активность 2 степени. Функциональная недостаточность 2 ст. НПВП-энтеропа-тия, на фоне приёма диклофенака натрия: нарушение всасывания в кишечнике (вторичная В12-дефицитная анемия лёгкой степени, похудание).
Факт установления диагноза НПВП-поражения кишечника требует от врача знания лечебной тактики при этом заболевании. Прежде всего, необходимо отменить НПВП или заменить его, в случае невозможности полной отмены, на низкие дозы ЦОГ-2-селективного препарата. Назначается диета №4, в дальнейшем осуществляется постепенный переход на более полноценные диеты 4б и 4в, а при выраженном синдроме мальабсорбции даже на диету №11, характеризующуюся повышенным содержанием в рационе витаминов и питательных веществ.
Медикаментозная терапия должна быть направлена на устранение витаминного и электролитного дефицита, улучшение переваривания в кишечнике, стабилизацию мембран эпителиальных клеток слизистой оболочки, уменьшения пропульсивной моторики кишечника.
С целью ликвидации электролитных и витаминных нарушений используют внутривенное введение электролитных растворов: панангина, глюконата кальция; витаминотерапия (группы В, никотиновая и фолиевая кислоты, А, D, Е, К). Для улучшения кишечного пищеварения
- ферментные препараты. С целью стабилизации мембран эпителиоцитов назначаются эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н). Для замедления пропульсивной функции кишечника - лоперамид.
Важная роль придаётся использование вяжущих и обволакивающих препаратов с цитопротекторным эффектом
- основной нитрат висмута, белая глина. Совершенно особое место в этом ряду занимает препарат смекта, который может способствовать заживлению язвенных дефектов слизистой оболочки поражённой кишки, а также способствует восстановлению нормальной функции поражённых энтероцитов, что реализуется в результате связывания препарата с гликопротеидами пристеночной слизи и усиления сопротивляемости слизистого барьера агрессивным факторам. Препарат используется по 1 порошку 3 раза в день.
Кроме того, могут использоваться и травы - ромашка, мята, зверобой, шалфей, ягоды черники, черёмухи, ольховые шишки.
Тактика при кишечном кровотечении должна отличаться быстротой и эффективностью. Она включает использование консервативных методов терапии при небольших кровотечениях или хирургических и парахирургических методов при выраженных и быстрых кровопотерях. Независимо от избранной тактики необходимо, прежде всего, отменить НПВП и восполнить дефицит ОЦК. При консервативном ведении больного используют аскорбиновую кислоту, глюконат кальция, викасол, аминокапоновую кислоту, этамзилат. При их неэффективности применяют лечебную эндоскопию с орошением язвенных дефектов раствором феракрила или других гемостатиков [7].
С целью профилактики НПВП-поражений кишечника правильным будет использовать селективные НПВП (кок-сибы), т.к. они достоверно уменьшают риски образования язв, стриктур и развития кровотечений по данным многочисленных исследований [26,32-33].
НПВП -гепатопатия - это вариант лекарственного поражения печени с развитием гепатоцеллюлярного и/или холестатического синдромов на фоне приёма НПВП при исключении других возможных заболеваний (табл. 3).
По данным Е.Л. Насонова и О.В. Лебедева (1991) в 1-4% случаев может наблюдаться бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных ферментов [15-17]. По нашим данным 5,3±0,1% больных, госпитализиро-
ванных в ревматологическое отделение, имеет признаки явного или латентного НПВП-ассоциированного страдания печени. Это лица со средним возрастом 48,7±5,7 г. и преобладанием пожилых, сроком приёма НПВП 5,3±2,1 г. [19]. Среди факторов риска возникновения НПВП-гепато-патий можно назвать: пожилой возраст, полипрагмазию, зависимости (алкоголизм, наркоманию) [30], сочетанное применение нескольких НПВП (относительный риск для последнего фактора по нашим расчётам 1,4-2,0) [19].
Ключевые признаки, которые позволяют заподозрить НПВП-гепатопатию:
• Хронологическая связь возникновения заболевания с приёмом НПВП.
• Регресс симптомов на фоне отмена препаратов (в ряде случаев регресс наступает через 1-2 мес.).
• Рецидив проявлений после повторного назначения НПВП.
• Отсутствие других этиологических факторов (исследование на маркёры вирусных гепатитов, исключение объёмного процесса, заболеваний жёлчных путей, инфекционной интоксикации, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий и т.д.).
Лечение больных с НПВП-гепатопатиями подразумевает, прежде всего, отмену причинного НПВП, назначение на короткий интервал времени постельного режима и диеты №5. Из лекарственных препаратов в первые дни после возникновения лекарственного осложнения можно рекомендовать применение адеметионина (гептрала), который способствует внутриклеточной реакции синтеза глутати-она, необходимой для восстановления повреждение печени. В дальнейшем рекомендуется долговременный приём (до 2-6 месяцев) эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н в дозе 2 капсулы 3 раза в день).
Современные рекомендации по применению НПВП. Данные многочисленных исследований указывают, что неселективные НПВП вызывают существенно большую вероятность образования язв и эрозий в желудочно-кишечном тракте. Сочетанное применение НПВП с ингибиторами протоновой помпы позволяет уменьшать вероятность ульцерации, однако, в ряде случаев менее эффективно, чем использование игибиторов ЦОГ-2 (коксибов). Только использование коксибов позволяет защитить больного от язвенного поражения кишечника и развития в перспективе его стенозов [3]. Данные крупных мета-анализов показывают, что использование широко известного на российском рынке коксиба (целекоксиба) позволяет добиться наибольшей гастроэнтерологической безопасности в отношении возникновения кровотечений. В целом для мониторинга побочных эффектов нами, на основании собственного опыта и данных литературы предложена схемам наблюдения [13,15,17,20,25] (табл. 4).
Таблица 4. Критерии контроля побочного действия НПВП.
1. Динамический расспрос: наличие мелены или крови в стуле, диспепсия, боли в животе, отёки, затруднение дыхания, уровень АД, изменения симптомов сердечной недостаточности по шкале В.Ю. Мареева.
2. Общеклиническое исследование: Общий анализ крови и мочи (1 раз в месяц); копрограмма (скрытая кровь, перевариваемость) (1 раз в 6 месяцев).
3. Биохимическое исследование крови: креатинин (при сочетанном приёме НПВС и ингибиторов АПФ 1 раз в 3 недели), билирубин, АлТ, АсТ, сывороточное железо, щелочная фосфатаза, ГГТП, электролиты (калий, натрий, магний, кальций), витамина В12, общий белок и его фракции (альбумины) (1 раз в 6 месяцев).
4. Эндоскопическое исследование: гастроскопия (1 раз в год; при наличии «язвенного анамнеза» - 1 раз в 6 месяцев, причём первый раз до начала приёма НПВП); при необходимости колоноскопия.
5. ЭКГ: не реже 1 раза в 3 месяца у пациентов с факторами риска.__________________________________________
Таблица 3. Варианты лекарственного поражения печени (на примере НПВП).
Признак Тип поражения печени
Гепатоцел- люлярный Смешанный (холестаз + гепатит) Холестати- ческий
АлАТ Больше 2 Больше 2 Норма
ЩФ Норма Больше 2 Больше 2
Соотношение АлАТ/ЩФ Высокое (больше 5) 2-5 Низкое (меньше 2)
Наступление положительного эффекта после отмены В течение 14 дней В течение 28 дней В течение 28 дней
Конкретные НПВП Парацетамол Диклофенак Метотрексат Аспирин Индометацин Ибупрофен Сулиндак Фенилбутазон Пироксикам
Для проведения качественной профилактики НПВП-поражений на сегодня используются рекомендации Канадской консенсусной конференции «Доказательный подход к применению НПВП» [36], в соответствии с которыми:
1. Пациента необходимо проинформировать о рисках терапии.
2. НПВП и ЦОГ-2 ингибиторы превосходят по своей эффективности использование ацетаминофена (парацетамола). Локальное применение НПВП даёт наилучшие результаты при остеоартрозе коленных суставов.
3. ЦОГ-2 ингибиторы (коксибы) существенно уменьшают риск язвообразова-ния в желудочно-кишечном тракте. Назначение неселективных НПВП у больных с факторами риска возможно только в сочетании с ингибиторами протоновой помпы.
4. Начальная доза неселективных НПВП и коксибов определяется состоянием почечной функции и клиренсом креатинина у больных старше 65 лет или с полиморбид-ным фоном, наличием почечной недостаточности.
5. Больные страдающие артериальной гипертензией на фоне терапии НПВП или коксибами должны регулярно контролировать АД и корригировать до-зы гипотензивных препаратов.
6. Рофекоксиб существенным образом увеличивает кардиоваскулярные риски, другие НПВП и коксибы имеют примерно одинаковую вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, что нужно рассматривать как класс-эффект.
7. Пожилые больные имеют существенно большую вероятность возникновения гастроэнтерологических, почечных и кардиоваскулярных поражений на фоне приёма неселективных НПВП или коксибов.
8. С позиций фармакоэкономики применение коксибов у больных с гастроэнтерологическими рисками является более оправданным, чем сочетанное применение неселективных НПВП в сочетании с ингибиторами протоновой помпы. Однако в нашей стране это положение является оправданным не всегда в связи с распространённостью дешёвых дженериков НПВП и ингибиторов протоновой помпы.
Для принятия тактических решений по выбору оптимального НПВП или коксиба, а также сочетанной терапии была рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5. Схема применения НПВП в зависимости от наличия желудочно-кишечных факторов риска [36].
Приём аспирина Паличие желудочно-кишечных факторов риска
Нет Есть
Нет аспирина Неселективные НПВП Коксиб или неселективный НПВП и ингибитор протоновой помпы
Есть аспирин Коксиб + ингибитор протоновой помпы или неселективный НПВП + ингибитор протоновой помпы Коксиб + ингибитор протоновой помпы или неселективный НПВП + ингибитор протоновой помпы
Таким образом, НПВП обладают широким спектром побочных действий на органы пищеварения, которые требуют профилактики, планового мониторинга для их раннего выявления и знания подходов к терапии.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исакова В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. -М.: Триада-Х, 1998. - 496 с.
2. Баранская Е.К. Париет в лечении язвенной болезни. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - №5. - С. 26-33.
3. Бельская Г.Н., Калягин А.Н., Родиков М.В. «Farther analyses of COX-2 therapies - содействие исследованию терапии ингибиторами циклооксигеназы-2»,1Франкфурт, Германия, 26-28 октября 2006 г. // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т. 66. №8. - С. 107-108.
4. Брундтланд Г.Х. Открытие заседания научной группы ВОЗ по ущербу при мышечноскелетных заболеваниях. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №1. - С. 5-7.
5. Дыдыкина И.С.. Муравьёв Ю.В.. Мамистова А.И. и др. Характер регистри-руемых лекарственных побочных действий. возникших у больных в период лечения в клинике Института ревматологии РАМН. // Научно-практическая ревматология. - 2000. - №4. - С.46.
6. Калягин А.Н. Классификация НПВП-гастропатий. // Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической Недели. 18-21 ноября 2002 г. Москва. // Приложение №17 к Российскому журналу гастроэнтерологии. гепатологии. колопроктологии. - 2002. - Том XII. №5.-С. 27.
7. Калягин А.Н. Поражения кишечника. вызванные применением нестероидных противовоспалительных препаратов. // Медицинские новости (Бела-русь). - 2003. - №7. - С. 71-74.
8. Калягин А.Н. Поражения органов пищеварения нестероидными противовоспалительными препаратами: проблемы нозологической идентификации и терминологии. // III Геллеровские чтения. Приложение к журналу «Здравоохранение Дальнего Востока». - 2002. -№>1.-С. 133-140.
9. Калягин А.Н.. Горяев Ю.А.. Тупицына ГВ. и др. НПВП-гастропатии среди ревматологических больных пожилого и старческого возраста. // Актуальные вопросы клинической геронтологии. - Иркутск. 2001. - С. 38-39.
10. Лебедева В.В.. Муравьёв Ю.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и барьерная функция кишечника (предварительные данные). // Научно-практическая ревматология. - 2000. - №4. - С.65.
11. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии. - М.: Бином - СПб.: Невский диалект. 2001.- 1023 с.
12. Муравьёв Ю.В. Безопасна ли терапия антиревматическими лекарственными средствами? // Избранные лекции по клинической ревматологии. / Под ред. В.А. Насоновой. Н.В. Бунчука. - М.: Медицина. 2001. -С.225-232.
13. Муравьёв Ю.В. Как же отражать в диагнозе обнаруживаемые эндоскопически повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, возникшие в период применения нестероидных противовоспалительных препаратов? // Клиническая медицина. - 2000. - №11. -С.61-63.
14. Муравьев Ю.В.. Лебедева В. В. Побочные действия нестероидных противовоспалительных препаратов и кишечник. // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. -№4. - С.
15. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М.: Анко. 2000. - 143 с.
16. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. № 4. - С. 206212.
17. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. / Е.Л. Насонов. Л.Б. Лазебник. Ю.Н. Беленков и др. - М.: Алмаз. 2006. - 88 с.
18. Рассошанская С.И.. Ребров А.П. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечные кровотечения. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №3.
- С. 96.
19. Синдыхеева Н.Г.. Калягин А.Н.. Щукина С.В. Частота встречаемости НПВП-ассо-циированных поражений печени среди ревматологических больных. / Девятая Российская конференция «Гепатология сегодня» (Москва. 22-24 марта 2004 года). // Российский журнал гастроэнтерологии. гепатологии. колопроктологии. - 2004. - №1. - Приложение №22. -С. 100.
20. Сорока Н.Ф.. Ягур В.Е. Ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения.
- Мн.: Беларусь. 2000. - 190 с.
21. Тупицына Г.В.. Калягин А.Н.. Злобина Т.И. НПВП-гастропатии у ревматологических больных. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №3. - С. 116.
22. Шухов В.С. О нестероидных противовоспалительных препаратах. // Лечащий врач.
- 2001. - №2. - С.
23. Armstrong. Blower// Gut. - 1987. - Vol. 28. - P. 527-532.
24. Binz C. Uber wirking der salicylsaure auf die gessermuttery. // Berl. Klin.Wschr. - 1893.
- Bd. 30. - S. 85-87.
25. Guidelines for the Menagement of Rheumatoid Arthritis 2000 Update. // Artritis & Rheumatism. - 2002. - Vol. 46. № 2. - Р 328-346.
26. Goldstein J.. Eisen G.. Lewis B.. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib. naproxen plus omeprzole. and placebo. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.-2005.-Vol. 3.-P. 3-13.
27. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs - nice or necessery? // Rew Gastroenterol Dis. - 2004. - Vol. 4. - P. 33-41.
28. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal injury // Curr Treat Op-tions Gastroenterol. - 2006. - Vol. 9. - P. 147-156.
29. National Institute for Clinical Exellence. Guidance on the use of cyclo-oxygenase (Cox) II selective ingibitors. celecoxib. rofecoxib. meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. //Technology Appraisal Guidance. -2001. - Vol. 27. - P. 1-14.
30. Rabinovitz M.. Van Thiel D.H. Hepatotoxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Am. J. Gastroenterol. - 1992. - Vol. 87. - P. 1696.
31. Roth S.H. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy. // Arch. Intern. Med. - 1986. -Vol. 146. №10. - Р 1075-1076.
32. Shah A.. Thjodleifsson B.. Murray F.. et al. Selective inhibition COX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. // Gut. -2001.-Vol. 48.-P. 339-346.
33. Sigthorsson G.. Crane R.. Simon T.. et al. COX-2 inhibition with rofecoxib does not increase intestinal permeability in healthy subjects: a duble blind crossover study comparing rofecoxib with placebo and indometacin. // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 527-532.
34. Singh G.. et al. // Arch. Intern. Med. - 1996. - Vol. 156. - P. 1530-1536.
35. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy // Am J Med.- 1998.-Vol. 105.-P. 31-38.
36. Tennenbaum H.. Bombardier C.. Davis P.. Russel A.S. An Evidence-Based Ap-poach to Prescribing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Third Canadian Consensus Conference. // J. Rheum. - 2006. - Vol. 33. N1. - P. 140-157.
37. Wallace J.L.. Bak A.. McKnidht W.. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to in-flammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. // Gastroenterology. - 1998.
NSAID-ASSOCIATED DISEASES OF DIGESTIVE ORGANS
E.V. Shcherbatykh, A.N. Kalyagin, A.V. Shcherbatykh (Irkutsk State Medical University, Russia)
The review of literature and own data on a problem of the lesion of digestive organs with NSAID is presented in the article.
27
