CC BY
254
Материалы X Конгресса педиатров России
Т.Е. Лаврова (специальная премия)
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Нозологические варианты непереносимости глютена
В СТАТЬЕ РАССМАТРИВАЕТСЯ ПРОБЛЕМА НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГЛЮТЕНА, КОТОРАЯ МОЖЕТ БЫТЬ ПРОЯВЛЕНИЕМ ГЛЮ-ТЕНОВОЙ ЭНТЕРОПАТИИ (ЦЕЛИАКИИ), А ТАКЖЕ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ К ЗЛАКАМ. НЕОБХОДИМОСТЬ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ОБУСЛОВЛЕНА РАЗНЫМИ ПОДХОДАМИ В ДИЕТОТЕРАПИИ — ПРИ ЦЕЛИАКИИ БЕЗГЛЮТЕНОВАЯ ДИЕТА ДОЛЖНА БЫТЬ СТРОГОЙ И ПОЖИЗНЕННОЙ, В ТО ВРЕМЯ КАК ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ К ЗЛАКАМ ЭЛИМИНАЦИЯ ГЛЮТЕНА НОСИТ ВРЕМЕННЫЙ ХАРАКТЕР. В СТАТЬЕ ПОДЧЁРКИВАЕТСЯ НЕОБХОДИМОСТЬ СВОЕВРЕМЕННОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОСТРЫЙ ПЕРИОД ЗАБОЛЕВАНИЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ВЕРИФИКАЦИИ ДИАГНОЗА, РАССМАТРИВАЮТСЯ ВОЗМОЖНОСТИ И ОГРАНИЧЕНИЯ СЕРОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЛЮТЕНА, ЦЕЛИАКИЯ, ГЛЮТЕНОВАЯ ЭНТЕРОПАТИЯ, ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Ревякина Вера Афанасьевна, профессор, заведующая аллергологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 2/62, тел. (495)134-24-21
Работа выполнена под руководством профессоров Т.Э. Боровик и В.А. Ревяки-ной с участием докторов Е.А. Рославцевой, Ю.А. Лысикова и Н.А. Аверкиной.
В последние годы большой интерес вызывает вопрос непереносимости злаков у детей, обусловленной, с одной стороны, гиперчувствительностью к пищевым аллергенам, а с другой — аутоиммунными механизмами. В структуре значимых пищевых аллергенов у детей первого года жизни, характерных для России, пищевую аллергию к злакам наблюдают в 30-40% случаев. Злаки занимают третье место после традиционных аллергенов — белков коровьего молока и яйца [1]. Белки злаковых могут быть причиной как IgE- и не IgE-опосредованной пищевой аллергии, так и целиакии [2]. Тем не менее до сих пор нет единого мнения, считать ли целиакию частным проявлением пищевой аллергии или рассматривать два этих состояния как различные нозологические единицы в рамках пищевой непереносимости.
Повышенный интерес исследователей разных стран к целиакии обусловлен широким распространением заболевания, множественными вариантами течения, высокой частотой малигнизации и смертности [3]. По данным популяционного иммунологического скрининга, частота целиакии в развитых странах составляет от 0,3 до 1%, а клинические проявления варьируют от тяжёлого синдрома мальабсорбции до скрытых и малосимптомных форм, клинически проявляющихся, например, бесплодием или стойкой анемией [4, 5, 6].
В основе развития пищевой аллергии и целиакии лежат сходные патогенетические механизмы: наследственная предрасположенность, ассоциация с антигенами главного комплекса гистосовместимости, IgE- и Т-клеточно-опосредован-ные реакции, наличие Th1/Th2 дисбаланса, положительный эффект элиминации глютена [7, 8, 9]. В раннем детском возрасте (до 2 лет) клинические проявления и морфологические изменения структуры слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии и аллергической энтеропатии зачастую сходны. Расширение представлений о спектре клинических проявлений целиакии привело к выделению новых форм: атипичной, «молчащей» («silent»), потенциальной и латентной. Выделение большого количества форм целиакии привело к путанице при формировании диагноза. По нашему мнению, за «латентными» или «потенциальными» формами целиакии часто скрывается гастроинтестинальная аллергия к белкам злаков. Возросший интерес к целиакии, наряду с широким
66
T.E. Lavrova
Scientific Center of Children' s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Nosologic variants of gluten intolerance
THE ARTICLE REVIEWS THE PROBLEM OF GLUTEN INTOLERANCE, THAT IS ASSOCIATED WITH GLUTEN-SENSITIVE ENTHEROPATHY (GEE-HEUBNER-HERTER OR CELIAC DISEASE) AND FOOD (WHEAT) ALLERGIC REACTIONS. DEFILEMENT TREATMENT APPROACHES DEMAND PROPER NOSOLOGICAL DIAGNOSTIC - CELIAC DISEASE REQUIRES STRICT LIFE-TIME GLUTEN-FREE DIET WHILE WHEAT-ALLERGY WOULD STAND FOR TEMPORARY GLUTEN-FREE DIET. THE ARTICLE ELUCIDATES THE IMPORTANCE OF PROPER DIAGNOSTICS IN ACUTE PERIOD WITH MORPHOLOGICAL VERIFICATION OF THE DIAGNOSIS AND REVEALS PROS AND CONS OF SEROLOGIC METHODS.
KEY WORDS: GLUTEN INTOLERANCE, GEE-HEUBNER-HERTER (CELIAC) DISEASE, GLUTEN-SENSITIVE ENTHEROPATHY, FOOD ALLERGY, CHILDREN.
внедрением в практику методов определения антиглиади-новых антител (АГА) привёл к гипердиагностике целиакии и необоснованному назначению пожизненной безглюте-новой диеты без морфологического подтверждения диагноза. Для врача-специалиста это значительно затрудняет тактику дальнейшего ведения больного, а для самого пациента существенным образом снижает качество жизни. Необходимость нозологического диагноза обусловлена разными подходами к диетотерапии — если при целиакии безглютеновая диета должна быть строгой и пожизненной, то при пищевой аллергии к злакам элиминация глютена носит временный характер.
Вопросы дифференциального диагноза пищевой аллергии и целиакии до сих пор остаются не до конца разработанными, что послужило основанием к проведению данного исследования.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Под нашим наблюдением находились 110 детей в возрасте от 8 мес до 18 лет, поступившие на обследование в НЦЗД РАМН в связи с длительной диареей, сочетанием длительной диареи и атопических проявлений, отставанием в физическом развитии, а также дети, в сыворотке крови которых в амбулаторных условиях были обнаружены повышенные титры АГА. На основании клинико-морфологического обследования были сформированы две группы: в первую группу вошли 68 детей с целиакией (26 человек — в острый период, 42 — в период ремиссии). Вторую группу составили 44 ребёнка с гастроинтестинальной формой пищевой аллергии.
Всем детям проводили фиброэзофагогастродуоденоеюно-скопию с биопсией и морфометрическим исследованием слизистой оболочки тощей кишки, серологическое определение специфических антител класса ^, ^ и ^Е к гли-адину, а также антител ^ и ^ к тканевой трансглутами-назе. Все данные оценивали с учётом продолжительности и строгости соблюдения безглютеновой диеты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных выявил, что в отличие от группы детей с пищевой аллергией в группе детей с целиакией статистически значимо чаще диагностировали острые кишечные инфекции (табл. 1). Известно, что возбудители кишечных инфекций увеличивают экспрессию кишечной тканевой трансглутаминазы — фермента, играющего ключевую роль в патогенезе целиакии [10]. Это в свою очередь ведёт к накоплению деамидирован-ных пептидов глютена, которые презентируются иммуно-компетентным клеткам, запуская аутоиммунный процесс при целиакии. Именно поэтому в настоящее время кишечные инфекции расценивают как один из триггеров развития аутоиммунного процесса при этом заболевании.
Для пациентов с целиакией был характерен отчётливый дебют заболевания в возрасте [M(SD)] 9,1 (3,2) мес; латентный период (от момента введения глютенсодержащих продуктов до дебюта) составил 3,9 (3,1) мес. У детей с пищевой аллергией заболевание дебютировало в среднем на втором месяце жизни при отсутствии латентного периода.
Больным в острый период целиакии, в отличие от пищевой аллергии, были свойственны более тяжёлые нарушения нутритивного статуса: гипотрофия 11-111 степени, экссудативная энтеропатия, тяжёлые нарушения фосфорнокальциевого обмена. У 47% детей с целиакией отмечены сопутствующие аллергические проявления, в этом случае диарея наблюдалась с рождения, часто сочетаясь с пер-
вичной лактазной недостаточностью. Таким образом, положительный аллергологический анамнез не исключает наличие целиакии, а только указывает на сопутствующую аллергическую патологию, поэтому его нельзя считать надёжным дифференциальным критерием. Морфометрическими критериями целиакии в острой стадии заболевания (табл. 2) были частичная или полная атрофия ворсинок слизистой оболочки тощей кишки (менее 200 мкм), удлинение крипт (более 250 мкм), снижение коэффициента ворсинка/крипта менее 0,8, увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов более 40% к количеству эпителиоцитов.
В нашем исследовании были выявлены разноплановые изменения основных морфометрических показателей в исследуемых группах. Так, получены статистически значимые различия между группами детей с острым течением целиакии в сравнении с группой детей с пищевой аллергией и целиакией в стадии ремиссии.
Для целиакии в острый период были характерны атрофия или гипотрофия ворсинок — 118,9 (89,5) мкм, углубление крипт — 324,9 (79,8) мкм, увеличение инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами — 62,6 (24,2)%. В ремиссии целиакии (при соблюдении безглютеновой диеты более 6 мес) увеличивалась длина ворсинок — до 276,4 (73,7) мкм, гипертрофия крипт уменьшалась — до 220,6 (55,6) мкм, уменьшалась инфильтрация межэпителиальными лимфоцитами — 43,5 (55,6)%. Оценка динамики основных морфометрических показателей с учётом продолжительности соблюдения безглютеновой диеты показала, что полное восстановление слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии происходит через 1-1,5 года соблюдения строгой безглютеновой диеты. При нарушении диеты вновь возникали дистрофические изменения в слизистой оболочке (рис. 1).
Рис. 1. Динамика основных морфометрических показателей при целиакии (ОП-острый период, НД -нарушение диеты, НГ - нагрузка глютеном)
При пищевой аллергии высота ворсинок [357 (98,8) мкм] и глубина крипт [183,9 (98,8) мкм], значения межэпители-альной инфильтрации [16 (6,8)%] лежали в пределах возрастной нормы вне зависимости от продолжительности безглютеновой диеты и статистически значимо не отличались от основных морфометрических показателей в ремиссии целиакии (рис. 2). Отсутствие достоверных морфологических различий у детей с пищевой аллергией и целиакией на фоне соблюдения безглютеновой диеты в течение 6 мес, то есть в начале клинической ремиссии целиакии, в очередной раз указывает на необходимость своевременного морфологического исследования.
Для иммунологического скрининга целиакии до сих пор используют определение АГА классов ^ и ^ с помощью иммуноферментного анализа. Данный метод обладает высокой чувствительностью при недостаточной специ-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ №2/ 2006
Материалы X Конгресса педиатров России
Рис. 2. Динамика основных морфометрических показателей при Рис. 4. Чувствительность к основным пищевым аллергенам при пищевой аллергии целиакии и пищевой аллергии (* — р<0,01; ** — р<0,05)
фичности. Так, ложноположительные результаты можно получить при пищевой аллергии к глютену, синдроме раздражённой кишки, воспалительных заболеваниях кишечника [11]. При целиакии повышение АГА более специфично для детей, чем для взрослых [12,13]. В нашем исследовании концентрация специфических ^-АГА была статистически значимо выше в острый период целиакии, по сравнению со значениями, полученными в период ремиссии целиакии и при пищевой аллергии (р<0,01). У больных целиакией концентрация ^-АГА достигала нормальных значений в среднем после 3 лет соблюдения безглютеновой диеты и увеличивалась при нарушении диеты, а также при проведении нагрузочной пробы с глютеном (рис. 3). При пищевой аллергии элиминация глютена быстро (менее чем через 1 год) приводила к снижению концентрации ^-АГА.
Рис. 3. Динамика специфических ^в-АГА при целиакии и пищевой аллергии
В ходе обследования у всех детей с целиакией и пищевой аллергией выявлена высокая концентрация общего ^Е в сыворотке крови (р=0,16). Специфические ^Е к глютену в сыворотке крови определены у 19 человек в группе детей с пищевой аллергии и 26 человек из группы с целиакией. Специфические ^Е-АГА статистически значимо чаще (р<0,01) определялись у детей с пищевой аллергией (89%), чем с целиакией (26,9%) (рис. 4), что можно считать важным дифференциально-диагностическим критерием. Как при пищевой аллергии, так и при целиакии одинаково часто выявляли сенсибилизацию к основным пищевым аллергенам: белкам коровьего молока, сои, козьего молока, то есть аллергия была поливалентной. Нами выявлены статистически значимые различия в структуре сенсибилизации к белкам коровьего молока: при целиа-кии чаще наблюдали чувствительность к бычьему сывороточному альбумину, в то время как при пищевой аллергии выявляли сенсибилизацию ко всем белковым фракциям коровьего молока.
Важным этапом изучения патогенеза целиакии стало открытие в 1997 г. Dieterich е1 а1. тканевой трансглутами-назы ртв) — высокоспецифичного эндомизиального аутоантигена при целиакии. Тканевая трансглутаминаза участвует в тканевой репарации, синтезе коллагена, а также деамидирует глиадин с последующей презентацией иммунокомпетентным клеткам. Специфичность определения ^А антител к тканевой трансглутаминазе (^А агШ4Тв) при целиакии достигает 95-100% [14,15]. В нашем исследовании концентрация ^А агШ4Тв в сыворотке крови была определена у 44 больных целиакией и у 21 больных пищевой аллергией. Диагностические титры ^ агШ4Тв выявлены у 11 детей (25%), из них у 5 детей с целиакией в острой стадии заболевания, а также у6 детей, нарушающих безглютеновую диету. При строгом соблюдении диеты концентрация ^А агШ4Тв в ремиссии целиакии была в пределах нормы и не отличалась от таковой при пищевой аллергии (р>0,05). Концентрация ^А агШ4Тв коррелировала с концентрацией специфических ^А АГА (г=0,58).
Концентрация ап^4Тв была определена у 29 детей с
целиакией и 21 детей с пищевой аллергией. Диагностические титры ап^4Тв выявлены у 48% детей с целиакией
как в острый период заболевания (п=6), так и в стадию ремиссии (п=8) при соблюдении безглютеновой диеты до 2 лет или её нарушении, а также у 33% детей с пищевой аллергией. Таким образом, ап^4Тв одинаково часто присутствуют как в группе детей с целиакией, так и при пищевой аллергии к злакам (р=0,2), что позволяет думать о недостаточной специфичности этого критерия для диагностики целиакии.
ВЫВОДЫ
Разные подходы к диагностике целиакии и пищевой аллергии к глютену, различные формы течения целиакии, многообразие гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии зачастую не позволяют на клиническом уровне провести грань между целиакией и гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии к злакам. Отсутствие различий основных морфометрических показателей при целиакии и пищевой аллергии на фоне соблюдения безглютеновой диеты в течение 6 мес не позволяет установить нозологический диагноз и значительно усложняет диагностику, обусловливая необходимость проведения небезопасной процедуры — нагрузочной пробы с глютеном. «Золотым стандартом» диагностики целиакии остаётся морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки, его необходимо проводить в острой стадии заболевания до назначения безглютеновой диеты.
В нашем исследовании показано, что с целью дифференциальной диагностики целиакии и пищевой аллергии информативно определение в сыворотке крови специфических и ^Е антител к глютену (глиадину). Определе-
ние концентрации антител к тканевой трансглутаминазе информативно только в острой стадии заболевания до назначения безглютеновой диеты, а также как средство контроля за соблюдением диеты. Более специфичны для целиакии ^ ап^4Тв, в то время как апУ4Тв одинаково часто присутствуют при целиакии и пищевой аллергии.
Таблица 1. Анамнестические данные в группах детей с целиаки-ей и пищевой аллергией
Признак целиакия пищевая аллергия
Острые кишечные инфекции в дебюте + -
Латентный период + -
Сочетание с первичной/вторичной лактазной недостаточностью ++ +
Таблица 2.Морфологические критерии постановки диагноза целиакии в острый период
Основные критерии
Частичная или полная атрофия ворсинок (менее 200 мкм)
Удлинение крипт (более 300 мкм)
Снижение коэффициента ворсинка/крипта (менее 0,8)
Увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (более 40%)
Косвенные морфологические признаки
Массивная инфильтрация собственной пластинки плазмоцитами, лимфоцитами, тучными клетками
Уплощение эпителиального пласта
Уменьшение высоты щёточной каёмки
Увеличение митотического индекса энтероцитов в криптах
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ревякина В.А., Боровик Т.Э. Лечебное питание детей с пищевой аллергией. Пособие для врачей: — М, 2005. — 38 с.
2. Kaukinen K., Turjanmaa K., Maki M. et al. Intolerance to cereals is not specific for coeliac disease // Scand. J Gastroenterol. — 2000. — V. 35, № 9. — R 942-926.
3. West J., Logan R.F., Smith C.J. et al. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study // BMJ. — 2004. — V. 329, № 7468. — R 7І6-7І9.
4. Fornaroli F., Drago S., Di Rierro M.R. et al. Celiac disease; a world in exploration // Minerva. Rediatr. — 2003. — V. 55, № І. — R 23-3І.
5. Ciacci C., Cavallaro R., Iovino R et al. Allergy prevalence in adult celiac disease // J Allergy Clin Immunol. — 2004. — V. ІІ3, № 6. — R ІІ99-І203.
6. Murray J.A., Van Dyke C., Rlevak M.F. et al. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, І950-200І // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — V. І, № І. — R І9-27.
7. Эмануэль В.Л., Вохмянина Н.В., Ревнова М.О. и др. Лабораторная диагностика целиакии. Методические рекомендации. — СПб., 2004. — 28 с.
8. Sampson H.A. Update on food allergy // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — V. ІІ3, № 5. — R 805-8І9; quiz 820.
69
9. Sabra A., Bellanti J.A., Rais J.M. et al. IgE and non-IgE food allergy // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2003. — V. 90, № 6 (Suppl. 3). — R 71-76.
10. Лаврова Т.Е., Ревякина В.А., Боровик Т.Э и др. Современный взгляд на проблему пищевой непереносимости // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — 3, № 6. — C. 40-49.
11. Sollid L.M. Molecular basis of celiac disease // Ann. Rev. Immunol. — 2000. — V. 18. — R 53-81.
12. Bode S., Gudmand-Hoyer E. Evaluation of the gliadin antibody test for diagnosing coeliac disease // Scand. J. Gastroenterol. — 1994. — V. 29, № 2. — R. 148-152.
13. Мухина Ю.Г., Ужевко С.А., Котлукова Н.А. Критерии остроты патологического процесса при целиакии у детей // Педиатрия. — 1991. — № 7. — C. 23-26.
14. Baudon J.J., Johanet C., Absalon Y.B. et al. Diagnosing celiac disease: a comparison of human tissue transglutaminase antibodies with antigliadin and antiendomysium antibodies // Arch. Rediatr. Adolesc. Med. — 2004. — V. 158, № 6. — R 584-548.
15. Rostom A., Dube C., Cranney A. et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review // Gastroenterology. — 2005. — V. 128, № 4 (Suppl. 1). — R 38-46.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ №2/ 2006
