CC BY
44
Необходимо отметить, что любые патологические изменения в иммунограмме требуют иммунокоррекции, которая может быть проведена с помощью препарата интерферона — виферон по 500000 МЕ 2 раза в день ректально в течение 7-10 дней. Кроме того, беременные с наружным генитальным эндометриозом вне зависимости от наличия или отсутствия отклонений в иммунограмме должны пройти курс иммунокоррекции в сроке 16-20 недель для предупреждения невынашивания во втором триместре.
Все беременные с ТПБ в анамнезе должны быть заблаговременно госпитализированы в родильный дом, где будет решен вопрос о методе родоразрешения. Пациенткам с ТПБ воспалительного генеза без иных отягощающих акушерских факторов целесообразно рекомендовать самостоятельные роды, для подготовки
к которым в течение 7-10 дней проводить создание гормонального фона. Отсутствие созревания шейки матки (особенно у беременных с эндометриозом) может быть свидетельством сниженной чувствительности рецептором матки к гормональной стимуляции и является показанием для кесарева сечения. Следует помнить, что пациентки с наружным генитальным эндометриозом склонны к слабости родовой деятельности, а с аденомиозом — к стремительным родам. Роженицы с ТПБ в анамнезе относятся в группу риска по кровотечению в третьем периоде родов, поэтому необходимо проводить профилактику этого осложнения.
Приведенная выше методика обследования и лечения беременных, страдавших ранее ТПБ, позволяет снизить акушерскую патологию до 15-20 %, а перинатальные потери до 0-5 %.
Новый взгляд на ведение беременных с мертвым плодом
И. А. САЛОВ, Н. Ф. ХВОРОСТУХИНА, Ю. В. МИХАЙЛОВА,
И. Е. РОГОЖИНА, Г. С. СУВОРОВА ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета
Проблема неразвивающейся беременности чрезвычайно актуальна как в клиническом, так и в социальном аспектах, ибо частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока — 10-20% [2,4,8,9]. По литературным источникам, данная патология известна как неразвивающаяся беременность (НБ), missed abortion (несостоявшийся аборт), missed labour (несостоявшиеся роды), в зависимости от того, наступила ли внутриутробная гибель до 28 недель или в более поздний срок. В Международной классификации болезней десятого пересмотра (1995) это состояние выделено под рубрикой О 02.1 — несо-стоявшийся выкидыш.
Задержка погибшего плода (эмбриона) в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает не только ее здоровью, но и жизни за счет возможных гемостазиологических осложнений. Установлено, что внутриутробная задержка погибшего плода (эмбриона) оказывает влияние на материнский организм, вызывая патологическое состояние — синдром мертвого плода, основными проявлениями которого являются угнетение сократительной деятельности матки (СДМ) и гемостазиологическая дисфункция [4,5,7].
В настоящее время появились новые подходы к лечению данной патологии беременности. Имеется много специальных исследований по изучению вопросов этиологии, патогенеза, доклинической диагностики и профилактики осложнений неразвивающейся беременности [1,3,4]. Учитывая актуальность проблемы, авторы сделали попытку обобщить научные достижения в области диагностики и лечения НБ, используя при этом накопившийся опыт акушерско-гинекологической клиники Саратовского государственного медицинского университета.
Целью нашей работы явилось изучение гормонального гомеостаза при НБ и роли пролактина (ПР) в формировании патологической инертности матки у женщин с внутриутробной гибелью плода и его взаимосвязи со стероидными гормонами. Кроме того, был проведен анализ состояния системы гемостаза и иммунологического статуса при НБ.
Под нашим наблюдением находилось 104 женщины с несо-стоявшимся выкидышем (основная группа) при сроках беременности от 16 до 30 недель, в возрасте от 16 до 48 лет. С учетом
длительности пребывания погибшего плода в полости матки в основной группе обследованных женщин выделено 2 подгруппы: 1 подгруппу составили беременные с задержкой погибшего плода в матке до 3 недель — 63 (60,6%), 2 подгруппу — с задержкой погибшего плода более 3 недель — 41 (39,4%). Контрольную группу составили 39 пациенток с физиологическим течением беременности, а группу сравнения — 43 женщины с клиникой самопроизвольного прерывания беременности.
Клиническое обследование беременных проводилось по специально разработанной карте и включало, прежде всего, тщательный сбор анамнестических данных и результатов объективного исследования. Уровень содержания ПР, эстрадиола (Э), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови беременных определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «Био-Рад». Для определения содержания в крови прогестерона (11), кортизола (К) использовались коммерческие наборы фирмы «Алкор-Био» (РФ). Учет результатов иммуноферментного определения гормонов проводили на фотометре «Униплан» (фирма «Пикон», РФ). Определение концентрации цитокинов осуществлялось иммуноферментным методом, с помощью коммерческого набора реагентов фирмы «Вектор-Бест», г. Новосибирск-117. Изучение системы гемостаза проводили по общепринятым методикам.
Результаты проведенного гормонального исследования в группах обследуемых женщин показали, что во второй половине физиологически протекающей беременности происходит прогрессирующее увеличение сывороточной концентрации ПР (Р<0,05), достоверно коррелирующее с гестационным сроком (г=0,585; Р<0,02). При электронно-микроскопическом исследовании плаценты в аналогичные гестационные сроки иммуногистохимически идентифицированы АПУД-клетки, ответственные за синтез и секрецию ПР (4,04±0,15). При не-состоявшемся выкидыше (основная группа) отмечено снижение уровня ПР в указанные сроки (74,28±8,34 нг/мл), по сравнению с контрольной группой. При этом разница показателей у пациенток 1 подгруппы недостоверна (Рк > 0,05), у пациенток 2 подгруппы достоверна (Рк<0,05), но только в период с 21 до 30 недель. Сохранение и даже заметное уси-
ление функции ПР-апудоцитов в децидуальной ткани в первые 3 недели задержки плаценты в матке (4,77±0,25; Рк<0,05) было обусловлено, по-видимому, сохраненной в данный период, достаточной межворсинчатой гематогенной перфузией. Продолжающаяся синтезирующая функция аргирофильных ПР-клеток плаценты, вероятно, поддерживала достаточно высокую концентрацию ПР в сыворотке крови у данной группы больных (Рк>0,05). Тотальное заполнение интервиллезного пространства фибрином при длительной внутриутробной задержке погибшего плода в полости матки вызывало вторичную ПР-апудопатию (2,36±0,56; Р<0,02) и, в связи с этим, резкое падение сывороточного уровня ПР (Рк<0,05). Еще более выраженное снижение плазменной концентрации ПР (48,62± 10,64 нг/мл) наблюдалось у больных с клиническими проявлениями несостоявшего-ся выкидыша (накануне спонтанного выкидыша) и у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности (Рк <0,01).
При физиологическом течении беременности нами выявлена положительная корреляционная связь между содержанием про-лактина и прогестерона в материнской крови (г=0,696; Р<0,01). При спонтанной активации родовой деятельности констатированы отрицательные корреляционные связи между сывороточной концентрацией ПР и К (г=-0,469; Р<0,01), ПР и Э (г=-0,495; Р<0,01), ПР и ДЭАС (г=-0,671; Р<0,01). Полученные данные свидетельствуют об активации стероидогенеза фето-плацентар-ным комплексом при самопроизвольном прерывании беременности.
При внутриутробной гибели плода удалось проследить лишь положительную корреляционную связь между содержанием ПР и П (г=0,451; Р<0,01). Выявить характер взаимосвязи изменения концентрации ПР с содержанием других стероидных гормонов в основной группе обследуемых женщин не представлялось возможным, так как достоверность показателей не являлась отличной от нуля на любом уровне значимости. Это, в свою очередь, свидетельствует о нарушении единства функционирования системы «мать — плацента — плод» при несостояв-шемся выкидыше. Однако, констатированная корреляционная связь ПР и П при данном гестационном осложнении позволяет предположить, что ПР играет регуляторную роль в биосинтезе П и наоборот, продолжающая функционировать после фетальной гибели плацента по принципу обратной связи, по-видимому, поддерживает синтез ПР гипофизом матери.
Таким образом, повышенный уровень ПР в материнской крови при физиологическом течении беременности и несосто-явшемся выкидыше играет, по-видимому, определенную роль в формировании миометральной рефрактерности, а снижение его концентрации при самопроизвольном прерывании беременности является одним из пусковых моментов активации сократительной деятельности матки (СДМ).
Проведенный анализ иммунного статуса показал снижение концентрации интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-8 (ИЛ-8) при неблагоприятном течении беременности.
Так, при физиологическом течении беременности концентрация ИЛ-4 составила 14,6±0,5 пг/мл, при задержке погибшего плода до 3 недель — 5,1±0,3 пг/мл, при внутриутробной задержке свыше 3 недель — 3,1±0,2 пг/мл, а при самопроизвольном прерывании беременности — 8,6±0,4 пг/мл. Однако снижение ИЛ-4 нельзя считать специфическим маркером несостоявше-гося выкидыша, поскольку различия с группой сравнения статистически незначимы (Р>0,05). Сопоставление концентрации ИЛ-8 в контрольной группе (16,7± 1,9 пг/мл) и группе сравнения (15,1 ±0,9 пг/мл) не показало существенных различий (Р>0,05). В то же время в основной группе отмечено снижение ИЛ-8 до 5,1±0,3 пг/мл у пациенток 1 подгруппы (Рк<0,05) и до 3,1±0,2 пг/мл во 2 подгруппе (Рк<0,05). Учитывая, что ИЛ-8 включается в процесс родов, оказывая влияние на созревание шейки матки и разрыв плодных оболочек, то его снижение может быть значимым фактором в развитии неразвивающейся беременности.
Хорошо известно, что ИФН-у относится к классу ТЫ цито-кинов, активирующих клеточный иммунитет и способствующих невынашиванию беременности. При анализе полученных результатов отмечено повышение данного показателя при осложнениях гестации (Рк<0,05): в 1 подгруппе концентра-
ция ИФН-у составила 16,1± 1,8 пг/мл, во 2 подгруппе — 10,3± 1,2 пг/мл, в группе сравнения — 14,7± 1,6 пг/мл и в контрольной группе — 8,1± 1,9 пг/мл.
Аналогичные результаты при НБ обнаружены со стороны изменения концентрации фактора некроза опухоли (ФНО), который относится к классу ТЫ цитокинов. Небходимо отметить участие ФНО наряду с ИЛ-1, ИФН-у в активизации свертывания крови, которой снабжается развивающийся эмбрион, что может привести к его гибели. Кроме того, в основной группе на фоне повышения ФНО, ИФН-у наблюдалось снижение ИФН-а, относящегося к ТЪ2 классу цитокинов: при физиологическом течении беременности концентрация ИФН-а составила 36,1±
2.4 пг/мл, при задержке погибшего плода до 3 недель — 21,7±
1.4 пг/мл, при внутриутробной задержке более 3 недель — 19,6±2,0 пг/мл и при самопроизвольном выкидыше — 24,4± 1,6 пг/мл.
Суммируя полученные данные, можно констатировать, что во всех случаях невынашивания беременности наблюдается диссоциация между уровнем ТЫ и ТЪ2 цитокинов.
В процессе выполнения работы также было установлено, что задержка неразвивающегося плодного яйца или погибшего плода в матке влияет на материнский организм посредством резорбции продуктов аутолиза тканей плодного яйца, которые, поступая в кровоток матери за счет повышенной проницаемости плодных оболочек, нарушают внутрисосудистые условия гемостаза [4,5]. По мере увеличения пребывания мертвого плодного яйца в матке значительно снижается гемокоагуляци-онная активность тканевых и сосудистых факторов плаценты, что вызвано дегенеративными изменениями в плацентарной ткани. Нарушение тромбоцитарно-сосудистых и плазменно-коагуляционных условий гемостаза у больных с НБ, как правило, протекает по типу диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания крови. При этом в среднем у 89% пациенток развивается хроническая форма, а у 11% — подострая форма синдрома ДВС [4,5]. Длительное воздействие продуктов аутолиза на матку снижает сократительную способность миометрия [4,5,8], что создает определенные сложности при элиминации беременности.
Общепринятой тактикой при несостоявшемся выкидыше является как можно более раннее прерывание погибшей беременности [1,3,4].
Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о целесообразности включения в комплекс лечения выраженной хронической формы синдрома ДВС при НБ сеансов лечебного плазмафереза (ЛПА), который проводится дискретным методом. Курс лечения состоит из двух сеансов ЛПА с интервалом 2-3 дня.
Стандартное плазмовозмещение, при аферезе 600 мл плазмы за сеанс, складывалось из 200 мл физиологического раствора, 500 мл 6%-ного раствора гидроксиэтилкрахмала и 300 мл донорской свежезамороженной плазмы.
Проведенный анализ исследуемых гемостазиологических параметров установил, что после второй процедуры ЛПА наблюдалась выраженная тенденция к купированию нарушений гемокоагуляционного потенциала у обследованной группы больных. Коагулокорригирующее действие ЛПА при исходной гиперкоагуляции у больных с НБ выражалось в неспецифической активации противосвертывающей системы, которая детектировалась повышением активности антитромбина-Ш (АТ-Ш) с 82,31±3,34 до 98,54±3,92 (Р<0,01) и увеличением АПТВ с 22,89± 1,84 до 30,25±2,52 (Р<0,05). Изменения коагулогиче-ских показателей, характеризующие внешний путь свертывания крови, были менее выражены. Протромбиновый индекс (ПИ) сразу после первого ЛПА снизился в среднем с 107,41± 1,66 до 98,32±3,34% (Р<0,05), оставался достоверно сниженным по отношению к исходному до окончания второго ЛПА, поднявшись на следующий день после него до 101,12±3,21% (Р>0,05). Структурная гиперкоагуляция, зависящая от количества и качества фибриногена, сохранилась (Р>0,2). Плазменная концентрация растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) и продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФФ) после первого ЛПА изменилась несущественно, а сразу после второго
достоверно уменьшилась, соответственно — с 11,92± 1,19х10-2 до 4,19±0,52х10-2 г/л, Р<0,001) и с 24,35±3,45х10-3 до 9,26±2,31х 10-3 г/л (Р<0,01).
Снижение активности фибринстабилизирующего фактора и фибринолитической активности эуглобулиновой фракции было незначительным, соответственно — Р>0,05 и Р>0,2.
Средняя величина агрегационной способности тромбоцитов у обследованной группы больных после ЛПА достоверно снижалась с 52,38±3,27 до 42,12±3,19 (Р<0,05).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют об уменьшении проявлений, а в отдельных случаях — исчезновении признаков ДВС-синдрома после ЛПА у больных с НБ.
В иммунном статусе у данной группы больных произошли следующие изменения: снижение относительного содержания Т-супрессоров с 24,17± 1,48% до 20,18± 1,72% (Р<0,05) и повышение- Т-хелперов с 27,11± 1,96% до 34,43±2,82% (Р<0,02). Также имело место увеличение соотношения Т-хелперы/Т-су-прессоры с 1,06±0,15 до 1,63±0,23 (Р<0,05).
Искусственное прерывание неразвивающейся беременности при размерах матки до 16 недель, согласно нашей позиции, необходимо осуществлять под контролем гемостаза, предварительно произведя в течение 12 часов шеечную дилатацию гидрофильными ламинариями. Плодное яйцо удаляется при наличии тщательного обезболивания с помощью одномоментного инструментального опорожнения полости матки с последующим внутривенным капельным введением окситоцина в течение 1-1,5 часов.
Прерывание неразвивающейся беременности при увеличении размеров матки соответственно 17-недельному сроку гестации целесообразно проводить в два этапа:
1) искусственное формирование готовности организма беременной к отторжению и изгнанию погибшего плода (предин-дукционная подготовка);
2) возбуждение сократительной деятельности матки.
На 1 этапе для купирования одной из причин патологической инертности матки — эстрогенной недостаточности, характерной для данного гестационного осложнения по причине прекращения фетальной выработки стероидного деривата эстрогенов — дегидроэпиандростерона — сульфата, можно использовать стандартный способ прединдукционной подготовки: создание эстрогено-глюкозо-витамино-кальциевого фона (ЭГВКФ). Коррекцию плазменного уровня эстрадиола рекомендуется осуществлять с помощью пятидневного внутримышечного введения масляного раствора фолликулина. Параллельно с этим восстанавливается энергетический потенциал матки путем назначения глюкозы, витаминов, кальция хлорида в сочетании со спазмолитическими препаратами [4].
Полученные данные в результате собственных исследований о взаимосвязи пролактина и стероидных гормонов при физиологическом течении и невынашивании беременности послужили теоретической предпосылкой к применению его антагонистов с целью подготовки к родовозбуждению у женщин с внутриутробной гибелью плода [7]. Последние 5 лет на базе нашей клиники в качестве прединдукционной подготовки используется антагонист пролактина — норпролак (SANDOZ Pharma Services Ltd, Швейцария) по 25 мкг внутрь, в течение 3 дней (рационализаторское предложение №2535 от 4.12.2002). Важными характеристиками предложенного способа являются техническая простота исполнения, его неинвазивность, щадящее воздействие на организм женщины. Использование норпролака исключает необходимость дополнительного назначения большого количества лекарственных препаратов и является весьма экономичным способом подготовки к индуцированному прерыванию беременности.
С целью купирования иммунологической толерантности организма беременной к неразвивающемуся плодному яйцу, препятствующей отторжению и экспульсии последнего, рекомендуем назначать иммуностимулятор декарис (по 150 мг натощак в течение 3 дней) [4,6].
Локальную стимуляцию «созревания» шейки матки рекомендуем проводить с помощью эндоцервикальной дилатации гидрофильными ламинариями среднего размера (3-7 штук)
или интрацервикальной аппликации одной дозы препидил-геля [4].
Непосредственная индукция сократительной деятельности матки (2 этап) заключается, во-первых, в ингибировании бета-адренэргического действия пролонгировано синтезирующих трофобластом биологически активных веществ, а именно — прогестерона, плацентарного лактогена, пролактина и др.; во-вторых, в медикаментозном замещении недостающего для инициации родовой деятельности плодового окситоцина.
Последние 10 лет на базе нашей клиники для прерывания неразвивающейся беременности в поздние сроки используется методика интраамниальной фракционно-программирован-ной индукции аборта (ИФПИА), разработанная профессором И.А.Саловым [4]. С этой целью производится трансцервикальный или трансвагинальный (через передний свод влагалища) амниоцентез иглой-катетером ^-14) и эксфузия околоплодных вод в объеме 5 мл на каждую неделю беременности. После удаления иглы по катетеру инсталлируются: бета-адреноблокатор обзидан в дозе 15 мг, растворенный в 80-150 мл (в зависимости от срока беременности) стерильного физиологического раствора и синтетический окситоцин (дробно по 1МЕ через каждый час). Катетер оставляется интраамниально до самостоятельного рождения. С целью профилактики инфекционных осложнений по катетеру вводятся антибактериальные препараты. При отсутствии в течение 8 часов после начала индукции активной сократительной деятельности матки целесообразно провести дополнительную стимуляцию миометральных сокращений внутриамниальным капельным введением энзапроста Ф со скоростью 25-40 мкг/мин. После рождения плода необходимо произвести инструментальную ревизию полости матки.
В заключении следует отметить, что предложенная система дифференцированного подхода к ведению больных с неразви-вающейся беременностью позволила сократить сроки пребывания больных в нашем стационаре в среднем на 8 дней, снизить частоту кровотечений после эвакуации плодного яйца в 2,5 раза, полостные оперативные вмешательства и летальность сведены к нулю.
ЛИТЕРАТУРА
1. Багижева Н. В., Союнов М. А., Димитрова В. И., Трайкова М. О., Финковский А. В. Тактика ведения женщин с неразвивающейся беременностью// Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. — 2004. — Москва. — С. 22-23.
2. Краснопольский В. И., Серова О. Ф., Липовенко Л. Н., Мельник Т. Н., Зароченцева Н. Ю., Позднякова Т. И., Лазарев А. М. Патогенетическое обоснование тактики ведения женщин с неразвивающейся беременностью // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. — 2004. — Москва. — С. 101-102.
3. Новикова А.В., Чикин В.Г. Новый подход к прерыванию беременности у женщин с антенатальной гибелью плода во II и III триместре // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. — 2005. — Москва. — С. 174-175.
4. Салов И. А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. докт. мед. наук, М.1998. — 42с.
5. Салов И. А., Маринушкин Д. Н. Гемостазиологические нарушения при неразвивающейся беременности // Проблемы беременности. — 2000. — №1. — С.21-26
6. Салов И. А., Михайлова Ю. В., Геляхова З. А. Клиническая оценка иммунологического статуса при невынашивании беременности // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. — 2004. — Москва. — С. 191-192.
7. Хворостухина Н. Ф. Взаимосвязи пролактина и стероидных гормонов у женщин с внутриутробной гибелью плода, принципы их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. Волгоград, 2003. — 25с.
8. Castro M. A., Goodwin T. M., Shaw K. J. et al. Disseminated intravascul-ar coagulation and antithrombin III depression in acute fatty liver of pregnancy // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol.176. — №1. — P.211 —216.
9. Yuan H, Platt RW, Morin L, Joseph KS, Kramer MS. Fetal deaths in the United States, 1997 vs 1991. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.1-93. — №2. — Р489-495.
