Научная статья на тему 'Новый способ лечения хронического риносинусита'

Новый способ лечения хронического риносинусита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
193
28
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
НАНОЧАСТИЦЫ / МАГНИТНОЕ ПОЛЕ / ХРОНИЧЕСКИЙ РИНО-СИНУСИТ / АНТИБИОТИКИ / МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ / NANOPARTICLES / MAGNETIC FIELD / CHRONIC RHINOSINUSITIS / ANTIBIOTICS / LOCAL THERAPY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Добрецов Константин Григорьевич, Лопатин Андрей Станиславович, Столяр Сергей Викторович, Сипкин Александр Валентинович, Ладыгина Валентина Петровна

Настоящее исследование посвящено изучению нового способа местного введения антибиотиков при лечении хронического риносинусита с помощью магнитных наночастиц и внешнего магнитного поля. Было пролечено 64 больных с обострением хронического риносинусита, из них 31 пациент местно применял наночастицы, ассоциированные с антибиотиком амоксиклав. Антибиотик в количестве 1,2 г растворяли в 5 мл раствора наночастиц. Полученный раствор вводили в полость носа на турундах, с последующим магнитовоздействием в течение 20 минут. В результате, на 5 сутки выраженность эндоскопических критериев воспаления у больных, леченных наноча-стицами с антибиотиком, была меньше (2,3±0,5 балла), чем при традиционной терапии (3,2±0,2 балла); бактериальная обсемененность скуднее (Staphylococcus 104 КОЕ/мл, против 107 КОЕ/мл в контроле, Streptococcus 103 КОЕ/мл, против 106КОЕ/мл в контроле и Enterobacteriaceae 102 КОЕ/мл, против 104 КОЕ/мл в контроле), а цитологическая картина лучше наблюдался регенеративно-воспалительный характер, тогда как в контроле в цитограммах доминировало воспаление. Положительные результаты исследования позволяют рекомендовать использование наночастиц с амоксиклавом к широкому применению в практической оториноларингологии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Добрецов Константин Григорьевич, Лопатин Андрей Станиславович, Столяр Сергей Викторович, Сипкин Александр Валентинович, Ладыгина Валентина Петровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

NEW RHINOSINUSITIS TREATMENT METHOD

The article features a research on the new method of local administration of antibiotics in the treatment of active rhinosinusitis by magnetic nanoparticles and external magnetic field. 64 patients were treated with chronic rhinosinusitis: 31 patients local use of nanoparticles with amoxiclav. Antibiotics in amount of 1,2 g were diluted in 5 ml of nanoparticles' solution. The solution was introduced into the nasal cavity on gauze trailers and exposed to magnetic field during 20 minutes. Results: Endoscopic score (degree of inflammation) were reduced after treatment by antibiotics with nanoparticles (2,3 ±0,5 indices) in comparison with traditional treatment (3,2±0,2 indices); bacterial count (Staphylococcus 104КОЕ/ml1, versus 107КОЕ/мл in control, Streptococcus 1 03КОЕ/гп1, versus 106КОЕ/мл in control and Enterobacteriaceae 1 02КОЕ/гп1, versus 1 04КОЕ/mlin control); nasal cytology showed signs of both regeneration and inflammation in the study group, in the control group signs of active inflammation prevailed. Thus, results of the study proved efficacy of local therapy with antibiotic-associated magnetic nanoparticles in treatment of chronic rhinosinusitis.

Текст научной работы на тему «Новый способ лечения хронического риносинусита»

НОВЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РИНОСИНУСИТА

Добрецов К.Г.1, Лопатин А.С.2, Столяр С.В.3\ УДК: 616.211-002.2-08

Сипкин А.В.1, Ладыгина В.П.5, Пронина Ю.В.6

Дорожная клиническая больница на станции Красноярск;

2Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова;

3Институт физики СО РАН, Красноярск;

4Сибирский федеральный университет, Красноярск;

5Международный научный центр исследований экстремальных состояний организма при Президиуме КНЦ СО РАН, Красноярск;

6ООО «Лор-пе^>, Красноярск.

Резюме

Настоящее исследование посвящено изучению нового способа местного введения антибиотиков при лечении хронического риносинусита с помощью магнитных наночастиц и внешнего магнитного поля. Было пролечено 64 больных с обострением хронического риносинусита, из них 31 пациент местно применял наночастицы, ассоциированные с антибиотиком амоксиклав. Антибиотик в количестве 1,2 г растворяли в 5 мл раствора наночастиц. Полученный раствор вводили в полость носа на турундах, с последующим магнитовоздействием в течение 20 минут. В результате, на 5 сутки выраженность эндоскопических критериев воспаления у больных, леченных наночастицами с антибиотиком, была меньше (2,3±0,5 балла), чем при традиционной терапии (3,2±0,2 балла); бактериальная обсемененность скуднее (Staphylococcus - 104 КОЕ/мл, против 107 КОЕ/мл в контроле, Streptococcus - 103 КОЕ/мл, против 106К0Е/мл в контроле и Enterobacteriaceae - 102 КОЕ/мл, против 104 КОЕ/мл в контроле), а цитологическая картина лучше - наблюдался регенеративно-воспалительный характер, тогда как в контроле в цитограммах доминировало воспаление. Положительные результаты исследования позволяют рекомендовать использование наночастиц с амоксиклавом к широкому применению в практической оториноларингологии.

Ключевые слова: наночастицы, магнитное поле, хронический рино-синусит, антибиотики, местная терапия.

NEW RHINOSINUSITIS TREATMENT METHOD

Dobretsov K.G., Lopatin A.S., Stolyar S.V.

Sipkin A.V., Ladygin V.P., Pronina Yu.V.

The article features a research on the new method of local administration of antibiotics in the treatment of active rhinosinusitis by magnetic nanoparticles and external magnetic field. 64 patients were treated with chronic rhinosinusitis: 31 patients - local use of nanoparticles with amoxiclav. Antibiotics in amount of 1,2 g were diluted in 5 ml of nanoparticles’ solution. The solution was introduced into the nasal cavity on gauze trailers and exposed to magnetic field during 20 minutes. Results: Endoscopic score (degree of inflammation) were reduced after treatment by antibiotics with nanoparticles (2,3 ±0,5 indices) in comparison with traditional treatment (3,2±0,2 indices); bacterial count (Staphylococcus - 104KOE/ml, versus 107K0E/ma in control, Streptococcus - 103KOE/ml, versus 1 06K0E/ma in control and Enterobacteriaceae - 102K0E/ml, versus 104K0E/ml in control); nasal cytology showed signs of both regeneration and inflammation in the study group, in the control group - signs of active inflammation prevailed. Thus, results of the study proved efficacy of local therapy with antibiotic-associated magnetic nanoparticles in treatment of chronic rhinosinusitis.

Keywords: nanoparticles, magnetic field, chronic rhinosinusitis, antibiotics, local therapy.

Проблема хронического риносинусита является одной из актуальных в оториноларингологии, занимая первое место среди всех хронических воспалительных заболеваний. В среднем около 5-15% взрослого населения и 5% детей страдают той или иной формой хронического синусита, а больные, госпитализированные по поводу болезней около-носовых пазух, составляют примерно 2/3 от общего числа пациентов специализированных стационаров [8].

В последние десятилетия произошел существенный прогресс в изучении этиопатогенеза этого заболевания, и первую очередь это связано с появлением современного диагностического оборудования: микроскопы, эндоскопы, компьютерные томографы и пр. [7]. Однако, при этом, количество новых методов консервативного лечения хронического риносинусита невелико. Возможно, это произошло из-за снижения появления лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке - менее чем один препарат в год на одну компанию [1].

На сегодняшний день в медицинских кругах широко обсуждается идея создания лекарственных форм, обеспечивающих направленную доставку веществ к месту действия. Весьма интенсивно ведутся исследования по из-

учению возможности использования носителей лекарств в виде наночастиц [2, 11, 10, 12].

Под термином наночастицы принято понимать коллоидные частицы размером от 10 до 1000 нанометров, состоящие из макромолекулярного биодеградирующего и биосовместимого материала, в который активно внедрено лекарственное вещество [6, 9].

Однако, проблема направленного транспорта антибиотиков с помощью полимерных наночастиц ввиду малочисленности, разрозненности и противоречивости фактических данных по фармакокинетике и химиотерапевтической активности к настоящему времени не решена.

Для направленного действия антибактериальных средств при лечении обострения хронического риносину-сита мы сочли целесообразным использовать магнитные наночастицы, а внешнее магнитное поле - в качестве движущей силы.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения хронического риносинусита в стадии обострения за счет направленной

доставки антибиотика в ткани с помощью магнитных наночастиц.

Материалы и методы исследования. В течение 20062009 гг. на базе ЛОР отделения Дорожной клинической больницы ст. Красноярск нами было пролечено 64 больных с обострением хронического риносинусита: 35 мужчин (54,7%) и 29 женщин (45,3%).

По возрасту преобладали больные от 40 до 49 лет (29,6%). Наибольшее число обследованных (44 человека; 68,7%) было с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет. Важным параметром, отражающим тяжесть и интенсивность патологии, было количество обострений воспалительного процесса в околоносовых пазухах в определенный промежуток времени, по поводу которых больной ранее обращался за медицинской помощью. Типичной оказалась повторяемость обострений заболеваний 2 раза в год (36 человек; 56,5%), чаще весна/осень. У каждого пятого пациента имелись 3 и более обострений хронического процесса, что может свидетельствовать о тяжести последнего, сниженной реактивности организма и недостаточной эффективности предыдущих курсов терапии. Все пациенты трудились на Красноярской железной дороге, большинство из них на открытом воздухе при любых погодных условиях. Социально-бытовые условия у всех больных были расценены ими как относительно удовлетворительные, т.е. они имели постоянную работу и место жительства, материальное состояние семьи позволяло поддерживать достаточный уровень питания.

Наиболее типичным оказалось двухстороннее гнойное поражение верхнечелюстных пазух и клеток решетчатого лабиринта (48 больных, 75%), одностороннее воспаление верхнечелюстных пазух наблюдалось у 11 пациентов (17,2%), лобных пазух - у 5 человек (7,8%). У 2 больных (3,1%) определялся пансинусит. Установлено, что до начала лечебных мероприятий патологический процесс имел риногенный, бактериальный, неосложненный характер.

Всем больным с риносинуситом проводилась системная антибактериальная терапия, включающая пероральное употребление ингибиторозащищенного полусинтетического пенициллина Амоксиклава, «Sand-os» (Австрия), в дозировке 1г в двукратном применении в течение 7 дней. Кроме этого, применялись назальные деконгестанты (нафтизин 0,05% по 2 капли 2 раза в день

- 7 дней), а также промывание носа по Проетцу (1 раз в день 10 дней).

В зависимости от методов местного лечения все больные были распределены на 2 примерно равные группы:

Группа I - состояла из 31 больного с обострением хронического риносинусита, которым наряду с описанным базисным комплексом лечебных мероприятий применялось местное лечение магнитными наночастицами, ассоциированными с антибиотиком амоксициллина клавулататом - Амоксиклав, «Сандоз», Швейцария (одна процедура в день в течение 7 дней).

Группа сравнения состояла из 33 больных с обострением хронического риносинусита, которые получали только базисное лечение в сочетании с обычной физиотерапией (сеансы магнитотерапии на область носа и верхнечелюстных пазух в течение 7 дней) без использования ассоциированных с антибиотиком наночастиц.

Для проведения сеансов магнитотерапии, также как и для направленной доставки наночастиц в оперированные ткани использовали аппарат «Полюс-101» (с градиентом 4-6 мТл/мм и величиной магнитной индукции 10,14-19,56мТл).

В качестве магнитных наночастиц применяли частицы минерала ферригидрита (5Fe2O3x9H2O), которые были получены в результате культивирования бактерий Klebsiella oxytoca в Институте биофизики СО РАН в г. Красноярске. Бактерии были выделены из сапропеля озера Боровое Красноярского края.

Наночастицы ферригидрита размером 2-5 нм обладают уникальными магнитными свойствами: в них сосуществует антиферромагнитный порядок, который обеспечивает возможность магнитного управления этими природными объектами.

Выполненные ранее исследования свидетельствовали об отсутствии цитотоксичности наночастиц [4]. Кроме этого, в результате экспериментальных исследований была доказана способность антибиотика соединяться с наночастицами и диффундировать под воздействием магнитного поля в слизистую оболочку, хрящевую и костную ткани [5].

Таким образом, порошок амоксиклава, используемый для парентерального введения, в количестве 1,2 г растворяли в 5 мл приготовленного раствора магнитных наночастиц ферригидрита. Полученный раствор в количестве 2-3 мл вводили в полость носа на турундах, после чего индукторы аппарата «Полюс-101» с двух сторон прикладывались к скатам носа. Продолжительность магнитовоздействия составляла 20 минут. Длительность сеансов - 7 дней.

В качестве оценки результатов исследования нами применялись анкетирование, эндоскопия полости носа, цитологическое и бактериологическое исследования.

Для цитологического контроля за течением воспалительного процесса использовался метод, предложенный М.Ф. Камаевым (1954) [3]. Мазок со слизистой полости носа переносился на предметное стекло, затем его фиксировали в абсолютном метаноле в течение 5 минут, высушивали на воздухе и окрашивали по Романовско-му-Гимза в течение 40 минут. Подсчет в мазках производился под микроскопом на 500 клеточных элементов при увеличении в 40 и 90 раз. Цитологическое исследование проводилось на 1, 5 и 10 сутки лечения.

Выделение микроорганизмов проводили на трех питательных дифференциально-диагностических средах. Для выделения микрофлоры использовали желточносолевой агар, кровяной агар и агар Эндо. При микроско-пировании нативного материала использовали окраску

по Граму. Выросшие колонии изолировали в чистую культуру для дальнейшей идентификации. О чистоте культуры судили с помощью визуального и микроскопического контроля. Бактериологическое исследование проводилось путем забора носового секрета из полости носа на 1 и 7 сутки лечения.

Результаты исследования

Динамика уменьшения жалоб больных обеих групп имела определенные отличия. Так, выделения из носа и заложенность носа у больных группы сравнения на 5 сутки лечения регистрировались у 23 (69,7%) и 19 (57,6%) больных соответственно. Аналогичные жалобы больные I группы в этот же период предъявляли реже - 11 (35,5%) и 9 (29%) пациентов (р<0,05). На 10 сутки традиционного лечения жалобы сохранялись у 1/3 больных (10 человек; 30,3%). В группе I на 10 день жалобы на выделения из носа и заложенность носа предъявляли лишь 4 пациента (12,9%) (р<0,01).

При эндоскопическом исследовании полости носа в первые сутки болезни у всех больных с риносинуситом отмечались гиперемия, отек, влажность слизистой оболочки, обильные слизисто-гнойные выделения из носа. Интенсивность этих критериев оценивалась в баллах. В результате, в 1 сутки у больных группы сравнения сумма баллов равнялась 4,7±0,6, а в группе I - 4,8±0,3 балла. На 5 сутки лечения выраженность эндоскопической картины у больных I группы уменьшилась и составила 2,5±0,2 балла (рис. 1), а в группе сравнения - 3,1 ±0,5 балла (р<0,05) (рис. 2). К 10 суткам явления воспаления в полости носа купировались практически у всех больных группы I, интенсивность эндоскопических критериев равнялась

0,3±0,1 балла (рис. 3). У пациентов группы сравнения явления воспаления на 10 сутки сохранялись (1,2±0,4 балла, р<0,01) (рис. 4).

При цитологическом исследовании мазков-отпечатков слизистой оболочки носа выявлено, что в 1 сутки лечения в обеих группах цитограммы были дегенеративно-воспалительного и воспалительного типа - нейтрофи-лы 74,2±11,3 в п/зр., клетки респираторного эпителия с дистрофическими изменениями, бокаловидные клетки в большом количестве с явлениями гиперплазии. На 5 сутки лечения количество нейтрофилов у больных группы сравнения уменьшилось (42,9±8,8 в п/зр). Однако, дистрофические изменения респираторного эпителия сохранялись. Применение магнитных наночастиц с антибиотиком у больных I группы привело к уменьшению воспалительной реакции и стимуляции процессов регенерации. Материал в цитограммах был представлен пластами метаплазированного эпителия, разрозненными клетками респираторного эпителия с явлениями неравномерной умеренной гипертрофии. Элементы воспаления почти отсутствовали. Тип цитограмм у больных I группы исследования приобретал воспалительно-регенеративный характер (р<0,001). Элиминация возбудителя из очага приводила к усилению макрофагальной реакции,

Рис. 1. Эндоскопическая картина полости носа пациента группы I на 5 сутки лечения. Незначительный отек и гиперемия слизистой оболочки носа

Рис. 2. Эндоскопическая картина полости носа пациента группы сравнения на 5 сутки лечения. Отек и гиперемия слизистой оболочки носа сохраняются, наличие гнойного отделяемого под средней носовой раковиной

завершению фагоцитоза и раннему появлению фибро-бластов и эпителиальных клеток. На 10 сутки лечения цитологическая картина у больных группы сравнения сохраняла признаки воспаления - по-прежнему определялись клетки реснитчатого типа с дистрофическими изменениями при умеренном количестве нейтрофилов.

Рис. 3. Эндоскопическая картина полости носа пациента группы I на 10 сутки лечения. Легкая гиперемия слизистой оболочки носа, отделяемого и отека нет

Цитограммы больных I группы исследования соответствовали регенеративному варианту (р<0,05).

Эффективность местного антибактериального действия комплекса феррогидрит/амоксиклав достоверно доказана микробиологическим исследованием. Также как и в группе сравнения, у больных исследуемой груп-

пы I в 1 сутки доминирующим родом бактерий были стафилококки. Использование магнитных наночастиц, которые с помощью внешнего магнитного поля адресно доставляли антибиотики в очаг воспаления, приводило к выраженному обеднению микробного пейзажа на 7 сутки лечения. Так, бактерии рода Staphylococcus определялись в титре 10000, против 100000 в группе сравнения (р<0,01); Enterococcus - в титре 100, против 5500 (р<0,01) и Enterobacteriaceae - в титре 100, против 10000 (р<0,01). Эффективность применения наночастиц проявлялась также в полной элиминации бактерий родов Neisseria и Streptococcus на 7 сутки лечения, в отличие от группы сравнения, где микроорганизмы рода Neisseria выявлялись в титре 505000 (р<0,001), а рода Streptococcus - 100000000 (р<0,001) (табл. 1).

Таким образом, ассоциирование антибиотика на магнитных наночастицах и целенаправленная доставка его в очаг воспаления с помощью магнитного поля значительно усилила эффективность проводимой терапии. Использование наночастиц с амоксиклавом у больных с обострением хронического риносинусита позволило избежать увеличения дозы применяемых системных антибиотиков и назначения дополнительных противо-микробных средств.

Необходимо подчеркнуть, что применение магнитных наночастиц с антибиотиком является неинвазивной и абсолютно безболезненной процедурой. Ни у одного пациента не было выявлено признаков непереносимости или аллергических реакций на наночастицы.

Выводы

Таким образом, результаты клинического, эндоскопического, цитологического и бактериологического исследований подтвердили целесообразность применения магнитных наночастиц, ассоциированных с антибиотиком амоксиклавом, при лечении хронического рино-синусита в стадии обострения - сроки пролиферации и регенерации слизистой оболочки носа уменьшались почти в 2 раза.

Положительные результаты исследования позволяют рекомендовать использование наночастиц к широкому применению в практической оториноларингологии.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ-ККФН 09-04-98038-р_сибирь_а и Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.

Литература

1. Бондарь В.С. Применение наноалмазов для разделения и очистки белков /

В.С. Бондарь, И.О. Позднякова, А.П. Пузырь // Физика твердого тела. - 2004.

- №4. - С. 737-739.

2. Васильев А.Е. Наноносители лекарственных веществ / А.Е. Васильев // Новая аптека. - 2003. - №1. - С. 64-67.

3. Граков Б.С. Полупроницаемые мембраны в лечении и профилактике хирургической инфекции / Б.С. Граков, Е.А. Селезов, А.Г. Швецкий. - Изд. Красноярского университета, 1988. - 158 с.

4. Изучение цитотоксичности магнитных железосодержащих наночастиц /

К.Г. Добрецов [и др.] // Вестн. оториноларингологии. - 2008. - № 5. - С. 20-21.

Рис. 4. Эндоскопическая картина полости носа пациента группы сравнения на 10 сутки лечения. Умеренный отек и гиперемия слизистой оболочки носа, наличие слизистого отделяемого в общем носовом ходе

Табл. 1. Бактериологический анализ отделяемого из носа больных с обострением хронического риносинусита (N=64)

Микроорганизмы (КОЕ/мл) 1 сутки 7 сутки

Гр. ср. Гр. I Гр. ср. Гр. I

Staphylococcus 50500100 40000000 100000 10000**

Streptococcus 505 500 100000000 0***

Enterococcus 0 0 5500 0* 0

Micrococcus 1000 2000 505,0 5500**

Enterobacteriaceae 5005 4000 10000 0* 0

Neisseria 1000 2000 505000 0***

** - р<0,01; *** - р<0,001 относительно группы сравнения

5. Использование магнитных наночастиц в лечении раневых процессов на лабораторных животных / К.Г. Добрецов [и др.] // Вестн. оториноларингологии. - 2009.

- № 5. - С. 19-21.

6. Клеточная фармакокинетика антибиотиков, связанных с полимерным наночастицами / А.Е. Гуляев [и др.] // Человек и лекарство. IV Российский национальный конгресс: Тез. докл. М., 1997. С. 255.

7. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. М.: Миклош, 2002. 390 с.

8. Туровский А.Б. Значение бактериальной микрофлоры в этиологии патогенезе хронического синусита / А.Б. Туровский // Вестн. оториноларингологии. - 2008.

- №3. - С. 39-41.

9. Kreuter J. Nanoparticles - a historical perspective / J. Kreuter // Int. J. Pharm.

- 2007. - Vol. 333, N 1-2. - P. 1-10.

10. Lu A.H. Magnetic nanoparticles: synthesis, protection, functionalization, and application / A.H. Lu, E.L. Salabas, F. Schuth // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2007.

- Vol. 46, N 8. - P. 1222-1244.

11. Peptides and metallic nanoparticles for biomedical applications / M.J. Kogan [et al.] // Nanomedicine. - 2007. - Vol. 2, N 3. - P. 288-306.

12. Yao L. Long-range, high-resolution magnetic imaging of nanoparticles / L. Yao, S.

Xu // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2009. - Vol. 48, N 31. - P. 5679-5682.

Контактная информация

Добрецов Константин Григорьевич,

к.м.н., врач-ординатор ЛОР отделения Дорожной клинической больницы на станции Красноярск,

660058, г. Красноярск, ул. Ломоносова, 47; тел.: + (391)248-88-34, 8 (913) 507-01-41, e-mail: [email protected]

Лопатин Андрей Станиславович,

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой ЛОР болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова,

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6; тел.: +7 (495)248-66-33; e-mail: [email protected]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Столяр Сергей Викторович,

к.ф-м.н., докторант Сибирского федерального университета, старший научный сотрудник института физики СО РАН,

660041, г. Красноярск, пр. Свободный, д. 79;

660036 г. Красноярск, Академгородок, 50, стр. 38; тел.: +7 (391) 243-26-35, 8-923-293-85-86; e-mail: [email protected]

Сипкин Александр Валентинович,

врач-ординатор ЛОР отделения Дорожной клинической больницы на станции Красноярск,

660058, г. Красноярск, ул. Ломоносова, 47; тел.: +7 (391) 248-88-34; e-mail: [email protected]

Ладыгина Валентина Петровна,

старший научный сотрудник Международного научного центра исследований экстремальных состояний организма при Президиуме КНЦ СО РАН, 660036, г. Красноярск, Академгородок 50; тел.: (391) 249-57-39; e-mail: [email protected]

Пронина Юлия Васильевна, врач-оториноларинголог ООО «Лор-Центр», г. Красноярск, ул. Сурикова, д. 12; тел.: +7 (891)35-32-49-52.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.