CC BY
136Новый препарат инсулина гларгина в концентрации 300 ЕД/мл: практические преимущества и кардиобезопасность
Е.Г. Старостина, Ю.А. Карпов
Обсуждаются предпосылки создания нового препарата инсулина продленного действия - гларгина 300 ЕД/мл. Представлены основные фармакологические характеристики гларгина 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар), рассмотрены его отличия от препарата-предшественника (гларгин 100 ЕД/мл, Лантус). Рассмотрены данные о сахароснижающей эффективности и безопасности инсулина гларгина 300 ЕД/мл. Продемонстрированы преимущества гларгина 300 ЕД/мл, которые обеспечивают пациентам более гибкий выбор времени инъекции, а также большее удобство и комфорт проведения инъекций у пациентов с высокой суточной потребностью в инсулине. Особое внимание уделено сердечно-сосудистой безопасности гларгина 300 ЕД/мл, которую следует считать столь же доказанной, как и безопасность гларгина 100 ЕД/мл.
Ключевые слова: инсулинотерапия, гларгин 300 ЕД/мл, сахароснижающая эффективность, сердечно-сосудистая безопасность.
Несмотря на наличие огромного массива фундаментальных и клинических исследований в области профилактики сахарного диабета (СД), количество пациентов с этим заболеванием во всем мире неуклонно возрастает и в 2015 г. достигло 415 млн. [1]. Ученые и клиницисты прилагают большие усилия по усовершенствованию средств медикаментозной терапии СД. В частности, не ослабевает внимание специалистов к оптимизации лечения базальным (фоновым) инсулином за счет создания препаратов инсулина с "плоским" профилем и большой (более 1 сут) продолжительностью действия, максимально приближенных к базальной секреции инсулина поджелудочной железой. Инсулин - препарат уникальный в том смысле, что для обеспечения его эффективного и максимально прогнозируемого сахароснижающего действия необходимо точно знать параметры всасывания препарата из подкожной клетчатки в кровь, а сам процесс всасывания должен протекать равномерно и как можно более одинаково у одного и того же пациента. Помимо физико-химических свойств самого препарата инсулина на его всасывание из места инъекции в кровь влияет большое количество разнообразных факторов, относящихся к технике инъекции. Если эти факторы не учитываются врачом или больным, всасывание инсулина из места введения в кровь изменяется (замедляется, ускоряется), что приводит к непредсказуемому колебанию уровней глюкозы в крови [2]. В связи с этим одной из целей
Елена Георгиевна Старостина - профессор кафедры эндокринологии ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского".
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: Старостина Елена Георгиевна, elena.starostina@rambler.ru
создания аналогов инсулина длительного действия было достижение длительного и равномерного сахароснижаю-щего эффекта, имитирующего базальную секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы.
Еще одна важная особенность современной инсулино-терапии - это отсутствие ограничений по дозе инсулина: она подбирается индивидуально, с постепенным увеличением до достижения индивидуальных целевых показателей углеводного обмена [3]. Сочетание прогрессирующего снижения инсулинпродуцирующей функции р-клеток и выраженной инсулинорезистентности на фоне ожирения приводит к тому, что у некоторых больных СД 2-го типа суточная потребность в инсулине может превышать 100 ЕД и даже 230 ЕД [4, 5]. По зарубежным данным, примерно 30% больных СД 2-го типа, получающих инсулин, вводят более 60 ЕД базального инсулина в сутки [6, 7]. Чем больше доза вводимого инсулина, тем больше объем препарата, который вводится под кожу, при этом с увеличением объема всасывание инсулина становится более вариабельным, а его эффект - менее предсказуемым [8]. Следовательно, больные СД 2-го типа с высокой суточной потребностью в инсулине сталкиваются с проблемой недостаточной эффективности терапии и повышенной вариабельности уровня глюкозы в крови. Это нередко заставляет их делить одну дозу инсулина на несколько введений в разные участки, что неудобно для пациента.
Вместе с тем уже довольно давно известно, что скорость всасывания подкожно введенного инсулина короткого действия из подкожной клетчатки в кровоток замедляется при повышении концентрации препарата [2]. Именно этот феномен был положен в основу создания нового препарата инсулина продленного действия - гларгина 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар, "Санофи", Франция), который в 2016 г поступил в распоряжение диабетологов и пациентов.
Основные фармакологические характеристики инсулина гларгина 300 ЕД/мл
Инсулин гларгин 300 ЕД/мл отличается от своего предшественника - инсулина гларгина 100 ЕД/мл (Лантус) тем, что в 1 мл раствора этого препарата содержится 300 ЕД инсулина гларгина, в то время как препарат Лантус содержит ту же самую молекулу гларгина, но концентрация раствора составляет 100 ЕД/мл. С помощью шприц-ручки Туджео СолоСтар можно одномоментно вводить дозы от 1 до 80 ЕД, шаг увеличения дозы равен 1 ЕД [9].
Механизм сахароснижающего действия инсулинов гларгина 300 ЕД/мл и гларгина 100 ЕД/мл полностью идентичен, так как после всасывания из подкожной клетчатки в кровь попадает одна и та же молекула. В организме инсулин гларгин (с концентрацией как 100 ЕД/мл, так и 300 ЕД/мл) быстро превращается в два активных растворимых метаболита - основной метаболит М1 (21А^!у-ин-сулин), который и отвечает за сахароснижающий эффект, и М2 (21А^!у^ез-30В-Т11г-инсулин), при этом метаболизм гларгина протекает одинаково независимо от концентрации вводимого препарата [10, 11].
Доза введенного подкожно гларгина 300 ЕД/мл имеет в 3 раза меньший объем, чем аналогичная доза гларгина 100 ЕД/мл [12]. Постепенное высвобождение инсулина из более мелких и концентрированных микропреципитатов с
меньшей площадью поверхности обеспечивает более медленное и длительное всасывание [11]. В сравнительных исследованиях гларгина 100 ЕД/мл и гларгина 300 ЕД/мл, проведенных с применением эугликемического клэмп-метода, было выявлено следующее. Гларгин 300 ЕД/мл имеет более низкое отношение максимальной концентрации к минимальным; после первой инъекции концентрации инсулина начинают повышаться через 2 ч и продолжают возрастать в течение 12 ч, после чего постепенно снижаются на протяжении 36 ч; длительность сахароснижающего эффекта у гларгина 300 ЕД/мл больше, чем у гларгина 100 ЕД/мл (в среднем 32 и 29 ч соответственно) (рисунок) [13].
Равновесные концентрации М1 после введения гларгина 100 ЕД/мл достигались через 2 дня, после введения гларгина 300 ЕД/мл - через 4 дня, причем в последнем случае они сохранялись дольше, а динамика концентраций М1 носила более "плоский" и равномерный характер [11]. Это было подтверждено и в исследовании R.H. Becker et al., которые выявили, что при многократном введении инсулин гларгин 300 ЕД/мл удерживал уровни глюкозы в плазме <5,8 ммоль/л на 5 ч дольше, чем аналогичная доза инсулина гларгина 100 ЕД/мл [14]. Благодаря длительному эффекту инсулин гларгин 300 ЕД/мл вводится 1 раз в сутки (утром или вечером), причем доказано, что время инъекции можно смещать на ±3 ч без ухудшения контроля глике-
(а)
и
с; 2
J LLT СО ^
& 5
£
25
20
15
10
Гларгин 300 ЕД/мл Гларгин 100 ЕД/мл
12
18
Время, ч
24
30
36
Сравнение фармакокинетики (концентрация инсулина в крови (а)) и фармакодинамики (сахароснижающий эффект, оцениваемый по скорости инфузии глюкозы в ходе клэмп-теста (б)) инсулинов гларгина 100 ЕД/мл (п = 17) и гларгина 300 ЕД/мл (п = 16) в дозе 0,4 ЕД/кг (по [13]).
с
Обзор исследований, вошедших в клиническую программу EDITION
Параметр EDITION 1 (n = 807) EDITION 2 (n = 811) EDITION 3 (n = 878) EDITION 4 (n = 549) EDITION JP 1 (n = 243) EDITION JP 2 (n = 241)
Пациенты Больные СД 2-го типа, уже получающие высокие дозы базального инсулина Больные СД 2-го типа, ранее не получавшие инсулин Больные СД 1-го типа Больные СД 2-го типа, базальный инсулин
Другие сахароснижающие препараты ИУКД перед приемами пищи ПССП (кроме ПСМ) ПССП (кроме ПСМ) или агонисты ГПП-1 ИУКД перед приемами пищи ПССП
Время введения гларгина Вечер Вечер Вечер Утро или вечер Вечер Вечер
Эффективность Динамика уровня HbA1c
Безопасность Анализ гипогликемий
Обозначения: ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1, ИУКД - аналог инсулина ультракороткого действия, ПСМ - препараты сульфонилмо-чевины, ПССП - пероральные сахароснижающие препараты, НЬА1с - гликированный гемоглобин.
мии или увеличения частоты гипогликемии в любое время суток, в том числе в ночной период [15].
Следует отметить высокую воспроизводимость всасывания инсулина гларгина 300 ЕД/мл. Динамика его концентраций в крови при повторном введении одному и тому же пациенту колеблется незначительно (коэффициент вариации площади под кривой "концентрация инсулина-время", или системной экспозиции на протяжении 24 ч составил 17,4%), что указывает на высокую воспроизводимость всасывания и эффекта [14]. Между тем вариабельность саха-роснижающего эффекта НПХ-инсулина (НПХ - нейтральный протамин Хагедорна) может достигать 68%, у гларгина 100 ЕД/мл она несколько ниже - 48% [16]. В исследовании R.H. Becker et al. фармакодинамическая вариабельность гларгина 300 ЕД/мл равнялась примерно 35%, т.е. была ниже таковой гларгина 100 ЕД/мл [14]. Более высокая воспроизводимость эффекта инсулина приветствуется пациентами, так как позволяет точнее подбирать дозу и самостоятельно осуществлять контроль гликемии.
Описанные фармакокинетические и фармакодинами-ческие особенности инсулина гларгина 300 ЕД/мл делают его хорошим кандидатом для применения в качестве базального инсулина у пациентов с высокой суточной потребностью в инсулине. К настоящему времени проведены исследования этого препарата как у указанной категории больных, так и у пациентов без высокой суточной потребности в инсулине.
Сахароснижающая эффективность и безопасность инсулина гларгина 300 ЕД/мл
Эффективность и безопасность инсулина гларгина 300 ЕД/мл изучались в программе клинических исследований EDITION, в которую вошло 6 рандомизированных открытых исследований III фазы с параллельными группами, в которых инсулин гларгин 300 ЕД/мл сравнивали с гларги-ном 100 ЕД/мл (таблица). В общей сложности в исследования EDITION вошло 2737 больных СД 2-го типа и 792 больных СД 1-го типа. Главная цель каждого из исследований заключалась в том, чтобы доказать, что инсулин гларгин
300 ЕД/мл по степени снижения уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) не уступает гларгину 100 ЕД/мл. Во всех этих исследованиях сравнивали эффективность и безопасность гларгина 300 ЕД/мл и гларгина 100 ЕД/мл вначале на протяжении 6 мес, а затем на протяжении еще 6 мес в целях оценки безопасности [17-23].
При анализе объединенных данных исследований EDITION 1, 2 и 3 (только СД 2-го типа) за 6 мес терапии было установлено, что частота подтвержденных (<3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий (в любое время суток) составила 15,22 эпизода на 1 пациента в год в группах гларгина 300 ЕД/мл и 17,73 случая на 1 пациента в год в группах гларгина 100 ЕД/мл (отношение рисков (ОР) 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,97; p = 0,0116) [24]. В абсолютном выражении это означает, что у больного СД 2-го типа, получавшего гларгин 300 ЕД/мл, за год наблюдалось на 2,51 случая гипогликемии меньше, чем на фоне применения гларгина 100 ЕД/мл. Аналогичные показатели для частоты ночных подтвержденных или тяжелых гипогли-кемий составили 2,10 и 3,06 эпизода на 1 пациента в год соответственно (ОР 0,69; 95% ДИ 0,57-0,84; p = 0,0002); в абсолютном выражении это означает, что у больного, получавшего терапию гларгином 300 ЕД/мл, отмечалось на 0,96 эпизода ночной гипогликемии в год меньше, чем у получавшего гларгин 100 ЕД/мл.
Что касается отдельно динамики частоты только тяжелых гипогликемий (при которых требуется помощь другого лица), то статистическая мощность исследований была недостаточной для изучения влияния препарата на этот показатель, так как частота указанных явлений была в целом низкой: например, в объединенном анализе они отмечались у 2,3% больных в группах гларгина 300 ЕД/мл и у 2,6% - в группах гларгина 100 ЕД/мл [24, 25].
В 2016 г. F. Wang et al. представили критический анализ результатов всех шести основополагающих рандомизированных контролируемых исследований III фазы (все исследования программы EDITION) [26]. Они подтвердили, что во всех исследованиях гларгин 300 ЕД/мл обладал таким же сахароснижающим эффектом и обеспечивал такой
же контроль гликемии, как и гларгин 100 ЕД/мл. Уровни HbAlc и частота достижения целевого значения показателя HbAlc (ниже 7%) были сопоставимыми в обеих группах лечения. Значимо более низкий риск ночных гипогликемий отмечался у больных СД 2-го типа, ранее уже получавших инсулин. Снижение риска гипогликемий наблюдалось и у больных СД 1-го типа, и у больных СД 2-го типа, ранее не получавших инсулин, но только в первые 8 нед лечения, в дальнейшем разница между гларгином 300 и 100 ЕД/мл нивелировалась. Полученные результаты не зависели от половозрастных и расовых характеристик пациентов, индекса массы тела, длительности заболевания СД, скорости клубочковой фильтрации выше или ниже 60 мл/мин. При лечении гларгином 300 ЕД/мл доза базального инсулина была в среднем на 10-18% больше, чем при лечении гларгином 100 ЕД/мл, а прибавка массы тела - несколько меньше (на 0,5 кг/год при СД 1-го типа и на 0,28 кг/год при СД 2-го типа, но только у пациентов, получающих базальный инсулин и пероральные препараты). В программе EDITION изучали удовлетворенность лечением СД с позиций восприятия частоты гипо- и гипергликемий при помощи соответствующего опросника (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire). Баллы удовлетворенности лечением и воспринимаемая частота гипогликемий в группах гларгина 300 ЕД/мл и гларгина 100 ЕД/мл не различались и в обеих группах увеличивались в ходе исследования практически одинаково [17-21]. Это указывает на то, что статистически значимое уменьшение частоты ночных гипогликемий, выявленное при СД 2-го типа, практически не ощущалось больными субъективно.
В начале 2017 г. были опубликованы результаты небольшого (59 больных) и непродолжительного (16 нед) исследования, в котором для поиска различий в частоте гипогликемий у больных СД 1-го типа использовали непрерывный мониторинг глюкозы (НМГ) [27]. Частота подтвержденных ночных (<3,9 ммоль/л по данным НМГ) или тяжелых гипогликемий при лечении гларгином 300 ЕД/мл составила 4 эпизода на 1 больного в год, при лечении гларгином 100 ЕД/мл - 9 эпизодов на 1 больного в год (ОР 0,45; 95% ДИ 0,24-0,82). Эти интересные результаты нуждаются в подтверждении в дальнейших более крупных и продолжительных исследованиях с применением НМГ: различие в частоте гипогликемий при СД 1-го типа может как подтвердиться, так и исчезнуть после продолжения лечения, как это ранее было показано для СД 1-го типа в программе EDITION.
Большой интерес представляет недавно опубликованный сетевой метаанализ (network meta-analysis), проведенный N. Freemantle et al. [28]. Методика сетевого метаанализа позволяет выполнить сравнение с теми препаратами инсулина, с которыми прямые сравнительные исследования не проводились. В этот систематический обзор вошло 25 рандомизированных клинических иссле-
дований базальной инсулинотерапии в комбинации с пер-оральными сахароснижающими препаратами, взятых авторами в базах данных Кокрановской библиотеки, MEDLINE и MEDLINE In-Process, EMBASE и PsycINFO. Динамика уровня HbAlc при лечении гларгином 300 ЕД/мл была сопоставимой с таковой при лечении детемиром (разница -0,08; 95% ДИ -0,40-0,24), НПХ-инсулином (0,01; 95% ДИ -0,28-0,32), деглудеком (-0,12; 95% ДИ -0,42-0,20) и комбинированными препаратами инсулинов (0,26; 95% ДИ -0,04-0,58). Изменение массы тела при лечении гларгином 300 ЕД/мл также было сопоставимым с таковым при лечении детемиром (0,69; 95% ДИ -0,31-1,71), НПХ-инсулином (-0,76; 95% ДИ -1,75-0,21) и деглудеком (-0,63; 95% ДИ -1,63-0,35), однако гораздо меньшим, чем на фоне применения комбинированных инсулинов (-1,83; 95% ДИ -2,85 ... -0,75). Наиболее выраженное уменьшение частоты ночных гипогликемий отмечалось при сравнении гларгина 300 ЕД/мл с НПХ-инсулином (0,18; 95% ДИ 0,05-0,55) и комбинированными инсулинами (0,36; 95% ДИ 0,14-0,94), в то время как разница по этому показателю между гларгином 300 ЕД/мл и детемиром и между гларгином 300 ЕД/мл и деглудеком отсутствовала. Различия в частоте подтвержденных симптоматических гипогликемий при лечении гларгином 300 ЕД/мл и детемиром, НПХ-инсулином и деглуде-ком отсутствовали.
При применении инсулина гларгина 300 ЕД/мл не наблюдалось более высокой иммуногенности (титр антител к инсулину) в сравнении с гларгином 100 ЕД/мл. Важным вопросом была оценка частоты местных инъекционных реакций в связи с тем, что раствор гларгина 300 ЕД/мл является более концентрированным, но меньшим по объему. У больных СД 1-го и 2-го типов, которые получали и базальный инсулин, и инсулин короткого действия перед едой, инъекционные реакции в группе гларгина 300 ЕД/мл отмечались несколько чаще (2,2%), чем в группе гларгина 100 ЕД/мл (1,5%) [17, 21]. У больных СД 2-го типа, ранее уже получавших базальный инсулин и пероральные сахароснижающие препараты, инъекционные реакции на гларгин 300 ЕД/мл отмечались как чаще, так и реже, чем на гларгин 100 ЕД/мл (3,0 против 1,5% и 1,2 против 3,0% соответственно) [18, 19]. У тех пациентов, которые ранее не получали инсулин и только начали инсулинотерапию, частота инъекционных реакций была несколько выше, чем у ранее леченных инсулином, но разницы между гларгином 300 ЕД/мл и гларгином 100 ЕД/мл не было (4 против 5%) [20].
Сердечно-сосудистая безопасность инсулина гларгина 300 ЕД/мл
Как известно, с 2008 г. каждый новый сахароснижаю-щий препарат, в соответствии с решением FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США), должен проходить длительные клинические исследования для доказательства того, что он не оказывает отдаленного неблаго-
с
приятного влияния на сердечно-сосудистую безопасность [29]. Формально это требование не относится к препаратам инсулина. В одной из предыдущих публикаций мы подробно рассматривали имеющуюся информацию по сердечно-сосудистой безопасности различных препаратов инсулина [30]. При СД 1-го типа влияние аналогов инсулина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не изучалось, хотя общую смертность среди этой категории пациентов терапия любым инсулином, несомненно, снижает: в доинсулиновую эру пациенты с СД 1-го типа жили не дольше 2 лет [2]. Что касается влияния аналогов инсулина в сравнении с обычными инсулинами на указанные клинические конечные точки при СД 2-го типа, то данные крайне ограничены и не указывают на преимущество аналогов инсулина [31, 32].
Исследования по сердечно-сосудистой безопасности гларгина 300 ЕД/мл не проводились. Как указано выше, этот препарат содержит то же действующее вещество, что и гларгин 100 ЕД/мл, оба препарата имеют идентичный механизм действия и метаболизм и различаются лишь по ряду фармакокинетических параметров (всасывание). Следовательно, на инсулин гларгин 300 ЕД/мл можно полностью экстраполировать данные по сердечно-сосудистой безопасности, полученные для инсулина гларгина 100 ЕД/мл, а именно результаты исследования ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) [33]. В это международное многоцентровое рандомизированное исследование вошло 12 537 пациентов с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе или ранней стадией СД 2-го типа (медиана исходного уровня HbA1c 6,4%), сердечно-сосудистыми факторами риска (ожирение, дислипидемия, курение и т.д.) или сердечно-сосудистым заболеванием (артериальная гипертония - 79% больных, какое-либо сердечно-сосудистое событие в анамнезе - 59%, инфаркт - 35%, инсульт - 13%). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группу лечения инсулином гларгином 100 ЕД/мл с титрованием дозы до достижения гликемии натощак <5,3 ммоль и группу стандартного ведения. Группы сравнения не различались по применению препаратов, влияющих на сердечно-сосудистый риск. В исследовании регистрировались следующие сердечно-сосудистые конечные точки:
1) сердечные и макрососудистые: сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, реваскуляризация коронарных, сонных или периферических артерий, госпитализация по поводу сердечной недостаточности;
2) микрососудистые осложнения: комбинированная точка, включающая лазерную фотокоагуляцию сетчатки, витрэктомию, слепоту вследствие диабетической ретинопатии, нарастание альбуминурии, или удвоение концентрации креатинина сыворотки, или необходимость почечной заместительной терапии.
При медиане наблюдения 6,2 года разницы в частоте сердечно-сосудистых исходов на фоне применения инсулина гларгина 100 ЕД/мл и стандартной терапии выявлено не было, что подтверждает сердечно-сосудистую безопасность гларгина 100 ЕД/мл и гларгина 300 ЕД/мл.
Таким образом, гларгин 300 ЕД/мл - аналог инсулина длительного действия с концентрацией 300 ЕД/мл вместо 100 ЕД/мл, имеющий большую продолжительность сахароснижающего действия и более "плоский" фармакологический профиль, чем его предшественник гларгин 100 ЕД/мл. Это дает пациентам возможность более гибкого выбора времени инъекции и введения препарата 1 раз в сутки. Кроме того, благодаря введению существенно (в 3 раза) меньших объемов раствора использование более концентрированного инсулина делает инъекции более удобными и комфортными для пациентов с высокой суточной потребностью в инсулине.
Данные открытых исследований в популяции больных СД свидетельствуют о том, что этот инсулин обеспечивает такую же компенсацию углеводного обмена, как и гларгин 100 ЕД/мл, при несколько более высокой суточной потребности в инсулине. Терапия гларгином 300 ЕД/мл сопровождается уменьшением риска ночных гипогликемий при СД 2-го типа, особенно у тех, кто ранее уже получал инсулин. Снижение частоты ночных гипогликемий у больных СД 2-го типа, ранее не леченных инсулином, а также у больных СД 1-го типа менее доказано. Влияние гларгина 300 ЕД/мл на суммарную частоту гипогликемий пока не подтверждено, изучить его эффект на частоту тяжелых гипогликемий еще предстоит. Сердечно-сосудистую безопасность инсулина гларгина 300 ЕД/мл следует считать столь же доказанной, как и безопасность гларгина 100 ЕД/мл.
Список литературы
1. IDF Diabetes atlas. 7th edition. International Diabetes Federation; 2015. http://www.diabetesatlas.org/ Accessed March, 29, 2017.
2. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В., Дедов И. Практика ин-сулинотерапии. Берлин; Гейдельберг: Шпрингер 1995; 365c.
3. Клинические рекомендации "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом". Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. 8-й выпуск. Сахарный диабет 2017; 20(1S): 1-112.
4. Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Nikkila K., Tulokas T., Vanamo R., Heik-kila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130(5): 389-396.
5. Roe E.D., Chamarthi B., Raskin P. Impact of Bromocriptine-QR therapy on glycemic control and daily insulin requirement in type 2 diabetes mellitus subjects whose dysglycemia is poorly controlled on high-dose insulin: a pilot study. J Diabetes Res 2015; 2015: 834903.
6. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Dia-betologia 2003; 46(1): 3-19.
7. Segal A.R., El Sayed N. Are you ready for more insulin concentrations? J Diabetes Sci Technol 2015; 9(2): 331-338.
8. Umesh D., Castro E. Insulin U100, 200, 300, or 500? Br J Diabetes 2016; 16(1): 10-15.
9. Klonoff D., Nayberg I., Thonius M., See F., Abdel-Tawab M., Erbstein F., Haak T. Accuracy and injection force of the Gla-300 injec-
tion device compared with other commercialized disposable insulin pens. J Diabetes Sci Technol 2015; 10(1): 125-130.
10. European Medicines Agency. Toujeo (insulin glargine U300): summary of product characteristics. 2016. [Accessed July 29, 2016]. Updated March 2015. http://www.ema.europa.eu Accessed March, 29, 2017.
11. Steinstraesser A., Schmidt R., Bergmann K., Dahmen R., Becker R.H. Investigational new insulin glargine 300 U/mL has the same metabolism as insulin glargine 100 U/mL. Diabetes Obes Metab 2014; 16(9): 873-876.
12. Dailey G., Lavernia F. A review of the safety and efficacy data for insulin glargine 300 units/mL, a new formulation of insulin glargine. Diabetes Obes Metab 2015; 17(12): 1107-1114.
13. Becker R.H., Dahmen R., Bergmann K., Lehmann A., Jax T., Heise T. New insulin glargine 300 units ■ mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units ■ mL-1. Diabetes Care 2015; 38(4): 637-643.
14. Becker R.H., Nowotny I., Teichert L., Bergmann K., Kapitza C. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/mL. Diabetes Obes Metab 2015; 17(3): 261-267.
15. Riddle M.C., Bolli G.B., Home P.D., Bergenstal R.M., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Wardecki M., Vinet L., Jeandidier N., Yki-Jarv-inen H. Efficacy and safety of flexible versus fixed dosing intervals of insulin glargine 300 U/mL in people with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2016; 18(4): 251-257.
16. Heise T., Nosek L., R0nn B.B., Endahl L., Heinemann L., Kapitza C., Draeger E. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53(6): 1614-1620.
17. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Bizet F., Home P.D.; EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial. Diabetes Care 2014; 37(10): 2755-2762.
18. Riddle M.C., Yki-Jarvinen H., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bart-mer I., Cissokho S., Home P.D. One-year sustained glycaemic control and less hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL compared with 100 U/mL in people with type 2 diabetes using basal plus meal-time insulin: the EDITION 1 12-month randomized trial, including 6-month extension. Diabetes Obes Metab 2015; 17(9): 835-842.
19. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R.M., Bolli G.B., Ziemen M., Wardecki M., Muehlen-Bartmer I., Maroccia M., Riddle M.C. Glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL versus insulin glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs: the EDITION 2 randomized 12-month trial including 6-month extension. Diabetes Obes Metab 2015; 17(12): 1142-1149.
20. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., Sestakaus-kas K., Goyeau H., Home P.D.; EDITION 3 study investigators. New insulin glargine 300 U/mL compared with glargine 100 U/mL in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 2015; 17(4): 386-394.
21. Home P.D., Bergenstal R.M., Bolli G.B., Ziemen M., Rojeski M., Espinasse M., Riddle M.C. New insulin glargine 300 units/mL ver-
sus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015; 38(12): 2217-2225.
22. Terauchi Y., Koyama M., Cheng X., Takahashi Y, Riddle M.C., Bolli G.B., Hirose T. New insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in Japanese people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs: glucose control and hy-poglycaemia in a randomized controlled trial (EDITION JP 2). Diabetes Obes Metab 2016; 18(4): 366-374.
23. Matsuhisa M., Koyama M., Cheng X., Shimizu S., Hirose T.; EDITION JP 1 study group. New insulin glargine 300 U/mL: glycemic control and hypoglycemia in Japanese people with type 1 DM (EDITION JP 1) [abstract]. Diabetes 2014; 63(Suppl. 1): LB22.
24. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B., Vinet L., Brulle-Wohlhueter C., Glezer S., Yki-Jarvinen H. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycae-mia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17(9): 859-867.
25. de Galan B.E. Insulin glargine 300 U/mL in the management of diabetes: clinical utility and patient perspectives. Patient Prefer Adherence 2016; 10: 2097-2106.
26. Wang F., Zassman S., Goldberg P. A. rDNA insulin glargine U300 - a critical appraisal. Diabetes Metab Syndr Obes 2016; 9: 425-441.
27. Bergenstal R.M., Bailey T.S., Rodbard D., Ziemen M., Guo H., Muehlen-Bartmer I., Ahmann A.J. Comparison of insulin glargine 300 units/mL and 100 units/mL in adults with type 1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections. Diabetes Care 2017; 40(4): 554-560.
28. Freemantle N., Chou E., Frois C., Zhuo D., Lehmacher W., Vla-jnic A., Wang H., Chung H.W., Zhang Q., Wu E., Gerrits C. Safety and efficacy of insulin glargine 300 U/mL compared with other basal insulin therapies in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. BMJ Open 2016; 6(2): e009421.
29. US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry. Diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. https:// www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm071627.pdf Accessed March, 29, 2017.
30. Карпов Ю.А., Старостина Е.Г. Сердечно-сосудистая безопасность препаратов инсулина. Атмосфера. Новости кардиологии 2014; 4: 2-7.
31. Gorter K.J., van de Laar F.A., Janssen P.G., Houweling S.T., Rut-ten G.E. Diabetes: glycaemic control in type 2 (drug treatments). BMJ Clin Evid 2012; 2012: pii: 0609.
32. Horvath K., Jeitler K., Berghold A., Ebrahim S.H., Gratzer T.W., Plank J., Kaiser T., Pieber T.R., Siebenhofer A. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18(2): CD005613.
33. ORIGIN Trial Investigators; Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R., Díaz R., Jung H., Maggioni A.P., Pogue J., Probstfield J., Ram-achandran A., Riddle M.C., Rydén L.E., Yusuf S. Basal insulin and
cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319-328. J
с
