CC BY
15
Новый альтернирующий режим при метастатическом почечно-клеточном раке на примере клинического случая
М.С. Саяпина1, С.В. Ширяев1, А.С. Крылов1, А.Д. Рыжков1, Д.А. Титов1, Д.А. Носов2
1ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23; 2ФГБУ«Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента России; Россия, 121359 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15
Контакты: Мария Сергеевна Саяпина maria.sayapina@mail.ru
В данной статье на примере клинического случая описан новый альтернирующий режим, включающий чередование иммунотерапии интерфероном (INF) и таргетной терапии (сунитиниб). В литературе сведения о таком режиме не найдены. В результате его применения удалось повысить эффективность лечения за счет снижения развития резистентности к таргетной терапии, уменьшения кумулятивной токсичности, синергизма иммунотерапии и таргетной терапии, а также снизить стоимость курса лечения до 50 %. С учетом вышеизложенного интерес может представлять изучение других альтернирующих режимов: INF/таргетные препараты (INF/акситиниб и др.), ингибиторы чекпоинтов/таргетные препараты. При этом, по результатам рандомизированного исследования II фазы ROPETAR, чередование таргетных препаратов (пазопаниб/эверо-лимус) не привело к повышению эффективности терапии и снижению токсичности по сравнению с последовательным назначением.
Ключевые слова: альтернирующий режим, иммунотерапия, таргетная терапия, метастатический почечно-клеточный рак
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-4-35-42
JN êt
CS
U
et
U
JN et
A new alternating regimen in metastatic renal cell carcinoma presented through a clinical case M.S. Sayapina1, S.V. Shiryaev1, A.S. Krylov1, A.D. Ryzhkov1, D.A. Tim1, D.A. Nosov2
1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2Central Clinical Hospital, Administration of President of Russia; 15Marshala Timoshenko St., Moscow 121359, Russia
In the article a new alternating regimen which includes alternation between interferon (INF) immunotherapy and target therapy (sunitinib) is described through a clinical case. Mentions of this type of regimen weren't found in the literature. As a result of the regimen, treatment efficacy increased due to decreased development of resistance to targeted therapy, cumulative toxicity decreased, synergy between immuno-therapy and targeted therapy was achieved, and the cost of the treatment was reduced by 50 %. Considering the above, other alternating regimens can be of interest for researchers: INF/targeted therapies (INF/axitinib, et al.), checkpoint inhibitors/targeted therapies. At the same time, randomized phase II trial ROPETAR showed that alternation of targeted therapies (pazopanib/everolimus) does not increase treatment efficacy or decrease toxicity in comparison with sequential dosing.
Key words: alternating regimen, immunotherapy, targeted therapy, metastatic renal cell carcinoma
Введение
В России в 2014 г. выявлены 22 234 больных со злокачественными новообразованиями почки. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России почечно-клеточный раком (ПКР) составляет 9,7 случаев на 100 тыс. населения. В 2014 г. от ПКР умерли 8430 человек. Приблизительно в 50 % случаев данное заболевание уже имеет или приобретает поздний генерализованный характер. При этом 5-летняя выживаемость больных с момента выявления отдаленных метастазов варьирует от 5 до 10 % [1].
Внедрение таргетных препаратов в клиническую практику позволило значительно увеличить выживаемость без прогрессирования (ВБП) до 15 мес и общую выживаемость до 26 мес, которая может достигать 4 лет и более при последовательном использовании препаратов. Однако при применении таргетных препаратов отмечены крайне низкий процент (1 %) полных ремиссий и невозможность излечения, которое может наблюдаться в 1—3 % случаях при использовании иммунотерапевтических методов (интерферон (ШК), интерлейкин 2 (1Ь-2)) у пациен-
JN «Í
ев
u et
U
JN «Í
тов с благоприятным или промежуточным прогнозом [2—5].
Обсуждение
Результаты отдельных исследований предполагают, что таргетные препараты помимо непосредственного антиангиогенного или антипролиферативного эффекта могут быть вовлечены в модуляцию противоопухолевого иммунного ответа. Элементы сигнальных путей, регулирующие активность T-клеток через взаимодействие с рецепторами к IL-2 (CD25), костиму-ляторными рецепторами CD28 на поверхности Т-лим-фоцитов и TLR (Toll-like receptor) на поверхности антигенпрезентирующих клеток, одновременно могут являться непосредственными мишенями для ингибиторов тирозинкиназных рецепторов и mTORCl, тем самым влияя на пролиферацию и функцию эф-фекторных и дендритных клеток, выброс цитокинов и экспрессию костимуляторных молекул. На сегодняшний день считается, что исходный повышенный уровень T-reg в периферической крови до начала лечения может иметь предиктивное и прогностическое значение при проведении иммунотерапии и таргетной терапии [6—9].
Показано, что фактор стволовых клеток (stem cell factor, SCF) экспрессируется опухолевыми клетками. Блокада рецептора SCF (с-Kit) препятствует развитию T-reg и опухолевому ангиогенезу. Так, сунитиниб, блокирующий с-Kit, подавляет иммуносупрессивные механизмы посредством прямого воздействия и модуляцией опухолевого микроокружения [10]. Снижение T-reg и MDSC (myeloid-derived suppressor cells) ассоциировалось с повышением продукции Т-клетками IFNg и его уровня в плазме. Однако динамика этих показателей в периферической крови на фоне терапии сунитинибом не всегда свидетельствует об аналогичных изменениях в опухолевом микроокружении. В ряде проспективных исследований по изучению ауто-псийного материала после начала лечения таргетными препаратами было отмечено повышение количества цитотоксических T-лимфоцитов CD8 в группе пациентов, леченных сунитинибом (рис. 1). При этом в группе больных, получавших бевацизумаб, зарегистрировано значительное снижение уровня granzyme B+ клеток, индуцирующих апоптоз, и увеличение имму-носупрессорных Foxp3+ клеток [9—14].
Сунитиниб также участвует в активации IFNg— JAK-сигнального пути Т-лимфоцитов, привлекая цито-токсические лимфоциты, активируя STATl-путь (signal transducer and activator of transcription 1), повышая антигенпрезентирующие свойства и в то же время повышая экспрессию имунносупрессивных кости-муляторных молекул IDO1 (indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase) и CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4). Однако по доклиническим дан-
Рис. 1. Иммунофлюоресцентный анализ с использованием конфокальной лазерной сканирующей микроскопии CD3-лимфоцитов (синие), микрососудов Ki-67(красные) светлоклеточного почечно-клеточного рака до начала терапии (а) и после предшествующего лечения сунитинибом в течение 2 нед (б). После терапии отмечены привлечение ци-тотоксических лимфоцитов и рост сосудов в связи с остановкой лечения (адаптировано из [15])
Fig. 1. Immunofluorescence analysis using confocal laser scanning microscopy of CD3-lymphocytes (blue), Ki-67 microvessels (red) of clear cell renal cell carcinoma before treatment (a) and after previous treatment with sunitinib for 2 weeks (b). After the treatment recruitment of cytotoxic lymphocytes and vessel growth due to treatment cessation are observed (adapted from [15])
ным сунитиниб снижает экспрессию иммуносупрес-сивных цитокинов TGF-p (transforming growth factor beta), IL-10 и костимуляторных рецепторов CTLA4, PD1 и PDL1 (programmed death-ligand 1), подавляет иммуносупрессивный БТАТЗ-путь, уменьшая пул T-reg и повышая количество эффекторных Т-клеток, секретирующих IFNg (рис. 2). С учетом опухолевой гетерогенности необходимо дальнейшее подтверждение полученных результатов [10, 16, 17].
Для сорафениба описано как иммуностимулирующее воздействие благодаря снижению количества T-reg, так и иммуносупрессивное посредством подавления функции дендритных клеток и снижения количества цитотоксических лимфоцитов. Это, возможно, объясняется подавлением MEK-пути [18]. При этом ингибиторы mTORC1 (эверолимус, темсиролимус), применяемые в качестве иммуносупрессоров при трансплантациях органов, при длительном назначении могут подавлять обе популяции клеток, как T-reg, так и эффекторные клетки. Отмена эверолимуса может привести к резкому сдвигу соотношения эффек-торные клетки/T-reg в сторону T-reg [19, 20].
Таким образом, отдельные таргетные препараты обладают иммуномодулирующим эффектом, что обосновывает целесообразность изучения их комбинации или чередования с различными иммунотерапевтиче-скими подходами (см. рис. 2).
На сегодняшний день проводятся исследования по изучению комбинаций таргетных препаратов и ингибиторов чекпоинтов (NCT02 420 821, NCT02 684 006, CheckMate-016), в то время как комбинация таргетных препаратов и цитокинов оказалась весьма токсичной и не продемонстрировала высокой эффективности,
Наивная Т-клетка/ Naive T-cell
Дифференцировка эффекторных клеток / Differentiation of effector cells
Провоспалительные цитокины Т-клетка / и интерферон гамма /
Anti-inflammatory cytokines and interferon gamma
Thl-ответи деструкция
опухоли / Th1 response and tumor destruction
Рис. 2. Влияние таргетных препаратов на опухолевое микроокружение (адаптировано по [21]) Fig. 2. Effect of targeted therapies on microenvironment (adapted from [21])
JN «t
CS
U
u
JN it
за исключением комбинации бевацизумаба с INF [22—24]. Следует отметить, что по результатам рандомизированного исследования II фазы ROPETAR чередование таргетных препаратов (пазопаниб/эверо-лимус) не привело к повышению эффективности и снижению токсичности относительно последовательного назначения [25]. Чередование иммунотерапии (IFN, ингибиторы чекпоинтов) и таргетной терапии представляет научный интерес и ранее не изучалось.
При этом результаты исследований AXIS (сравнение акситиниба и сорафениба во 2-й линии) и RECORD-4 (изучение эверолимуса во 2-й линии) продемонстрировали существенное преимущество относительно ВБП в группах, получавших в 1-й линии цитокины, по сравнению с таргетными препаратами перед назначением акситиниба и эверолимуса соответственно. Медиана ВБП в исследовании AXIS на фоне терапии акситинибом была 6,7 мес (отношение рисков 0,665; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,544—0,812; односторонний p < 0,0001). Подгруппо-вой анализ продемонстрировал, что в группах пациентов, получавших сунитиниб и цитокины в качестве 1-й линии, ВБП составила 4,8 и 12,1 мес соответственно (рис. 3). Медиана ВБП в исследовании RECORD-4 была 7,8 мес (95 % ДИ 5,7—11,0). Результаты подгруп-пового анализа показали, что в группах больных, получавших сунитиниб, другие антиангиогенные препараты и цитокины в 1-й линии, ВБП составила 5,7; 7,8 и 12,9 мес соответственно.
Возможно, более низкая эффективность при использовании TKI-TKI или TKI-ингибиторов mTOR обусловлена кумулятивной токсичностью и невозможностью использования TKI-ингибиторов в оптимальной дозе во 2-й линии. По данным исследования AXIS, побочные явления встречались чаще более чем на 10 % у пациентов, принимавших прежде суни-тиниб, в отличие от больных, получавших цитокины (рис. 4). Примечательно, что при отмене препарата или редукции дозы сорафениба в исследовании AXIS (80 и 52 % соответственно) значительно превышали результаты, полученные в рандомизированном исследовании III фазы TARGET по изучению сорафениба после цитокинов или IFN (21 и 13 % соответственно) [26-28].
Интермиттирующий режим назначения таргетных препаратов изучали в отдельных небольших клинических исследованиях в качестве возможного лекарственного подхода, направленного на снижение общей токсичности, улучшение качества жизни без ущерба для выживаемости.
B.I. Rini и соавт. (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, США) отметили преимущество интермитти-рующего режима по сравнению со стандартным у отобранных больных, заключающееся в прекращении терапии после уменьшения очагов на 10 % и динамическом наблюдении. В случае увеличения очагов на 10 % лечение возобновляли [29]. Было продемонстрировано, что после прекращения терапии не по причине прогрессирования у отдельных больных
а
CV «t
GS
U
и
<N «t
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 ¡£ 0,5
о.
с 0,4
ш
m 0,3 0,2 0,1 0
0246
Число пациентов / Number of patients
Акситиниб / 126 98 86 73 Axitinib
Сорафениб/ 125 Sorafenib
p < 0,0001
Отношение рисков / Risk ratio 0,464 95 % ДИ / CI 0,318-0,676
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
p < 0,0107
Отношение рисков / Risk ratio 0,741 95 % ДИ / CI 0,573-0,958
93 75
57
8 10 12 14 16 18 20 0246 8 10 12 14 16 18 20
Число пациентов / Number of patients
55 38 27 10 4 0 0 Акситиниб / 184 132 97 60 34 24 11 10 6 1 0
Axitinib
28 12 7 3 2 1 0 Сорафениб / 185 104 67 37 20 13 5 3 1 0 0
Sorafenib
Медиана выживаемости без прогрессирования (мес) / Median progression-free survival
Акситиниб / Axitinib 12,1 (95 % ДИ/CI 10,1-13,9) Сорафениб / Sorafenib 6,5 (95 % ДИ/CI 6,3-8,3)
Медиана выживаемости без прогрессирования (мес) / Median progression-free survival
Акситиниб / Axitinib 4,8 (95 % ДИ/CI 4,5-6,4) Сорафениб / Sorafenib 3,4 (95 % ДИ/CI 2,8-4,7)
Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования на фоне терапии акситинибом и сорафенибом после цитокинотерапии (а) и сунитиниба (б). ДИ -доверительный интервал, ВБП — выживаемость без прогрессирования (адаптировано по [26])
Fig. 3. Progression-free survival in the course of axitinib and sorafenib therapy after cytokine therapy (a) and sunitinib (b). CI — confidence interval, PFS -progression-free survival (adapted from [26])
а
100 90
ts
I 80
ta
70
o
I 60 £
I 50 в
овт 40 тн
е
§ 30
а
о 20 с
с
fp 10
Цитокины в 1-й линии
(л = 126) / 1st line cytokines
Сунитиниб в 1-й линии (n = 190) / 1st line sunitinib
llAiik.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Цитокины в 1-й линии
1 (п = 123) / 1st line cytokines
Сунитиниб в 1-й линии (n = 190) / 1st line sunitinib
Рис. 4. Токсичность на фоне терапии акситинибом (а) и сорафенибом (б) (адаптировано по [26]) Fig. 4. Toxicity in the course of axitinib (a) and sorafenib (b) therapy (adapted from [26])
сохранялась длительная ремиссия без лечения (табл. 1). Данная тактика позволяет снизить токсичность, добиться адекватного общего контроля над заболеванием и отсрочить развитие резистентности к таргетной терапии.
С учетом возможных преимуществ интермитти-рующего режима с точки зрения переносимости тар-гетной терапии, увеличения времени до развития резистентности к ней, а также иммуномодулирующего свойства таргетных препаратов нам показалось целе-
0
Таблица 1. Интермиттирующий режим лечения (адаптировано по [29]) Table 1. Intermittent treatment regimen (adaptedfrom [29])
Линия терапии Пациенты, начавшие лечение, n Медиана длительности лечения, мес (95 % доверительный интервал) Median duration of treatment, months (95 % confidence Пациенты, прекратившие лечение, n Медиана длительности перерыва в лечении, мес (95 % доверительный
Patients wno started treatment, n Patients wno discontinued treatment, n Median duration of treatment gap, months (95 % confidence interval)
1-я 1st 112 13,5 (11,0-16,4) 112 16,8 (12,5-26,4)
2-я 2nd 68 16,1 (11,4-20,0) 24 9,5 (4,6-10,3)
3-я 3rd 43 14,8 (12,0-17,2) 10 7,1
4-я 4th 15 13,8 (5,7-18,6) 3 15,9
JN et
CS
U
et
U
JN it
сообразным опробовать новый альтернирующий режим, включающий чередование иммунотерапии и таргетной терапии. Сведений об этом режиме в литературе не обнаружено. В результате его применения удалось повысить эффективность терапии при ПКР у отдельного пациента.
Клинический случай
Пациент, 44 лет, в мае 2009 г. стал отмечать примесь крови в моче. При обследовании по месту жительства выявлена опухоль левой почки. Больной обратился в НИИ урологии и интервенционной радиологии
Рис. 5. Метастазы в легкие до начала лечения Fig. 5. Lung metastases before the treatment
им. Лопаткина, где 15.06.2009 была выполнена не-фрадреналэктомия слева. Гистологическическое заключение: светлоклеточный ПКР I степени анаплазии, рТ2ШЫ0. В течение 2 лет пациент находился под динамическим наблюдением. В сентябре 2011 г. выявлены метастазы в печень, легкие (< 2 см), кости (рис. 5). Больной обратился в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Согласно прогностическим моделям MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) и D. Heng и соавт., прогноз благоприятный. Рекомендовано назначить IFN-a 6 млн МЕ 3раза в неделю подкожно. С сентября 2011 г. по август 2012 г. пациент принимал IFN-a с частичным эффектом в легких, стабилизацией по остальным очагам. Лечение осложнилось гриппоподобным синдромом I степени. В августе 2012 г. больной отметил усиление болей в III левом ребре. При сцинтиграфии костей выявлено прогрессирование (рис. 6).
С сентября 2012 г. по июнь 2013 г. пациент получал сунитиниб 50мг/сут (4нед прием/2 нед перерыв) на фоне бисфосфонатов с частичным эффектом в печени, стабилизацией по остальным очагам. Лечение осложнилось стоматитом IIстепени, ладонно-подошвенным синдромом Iстепени. После 9мес приема сунитиниба пациенту был назначен IFN-a в прежней дозе. С июля 2013 г. по июнь 2014 г. больной принимал IFN-a со стабилизацией. В июне 2014 г. было отмечено увеличение очагов в легких, в связи с чем возобновлен прием сунитиниба (рис. 7).
С июля 2014 г. по март 2015 г. пациент получал су-нитиниб с частичным эффектом. В марте 2015 г. отмечено прогрессирование в виде увеличения очагов в костях. Рекомендовано назначить эверолимус 10 мг/сут. Таким образом, период до развития резистентности к сунитинибу составил 42 мес (табл. 2), что на 31 мес превысило медиану ВБП на фоне приема сунитиниба в 1-й линии [30].
CV «t
GS
U
ex и
<N et
I ■
i ft
& 4
M
Спереди / Anterior
Сзади / Posterior
Спереди / Anterior
Сзади / Posterior
Рис. 6. Сцинтиграфия до начала лечения интерфероном альфа и через 11 мес: появление новых очагов Fig. 6. Scintigraphy before interferon alfa and after 11 months: formation of new lesions
Рис. 7. Прогрессирование: увеличение очагов в легких после терапии интерфероном, сунитинибом, интерфероном (11 мес) Fig. 7. Progression: expansion of lung lesions after interferon, sunitinib, interferon treatment (11 months)
Таблица 2. Выживаемость без прогрессирования на фоне альтернирующего режима
Table 2. Progression-free survival during the alternating regimen
Линия терапии Лечение Treatment Выживаемость без прогрессирования, мес
Progression-free survival, months
l-я lst Интерферон альфа Interferon alfa ll
2-я 2nd Сунитиниб Sunitinib ll
3-я 3rd Интерферон альфа Interferon alfa ll
4-я 4th Сунитиниб Sunitinib 9
Заключение
При лечении больного был использован режим с чередованием IFN и сунитиниба. Применение данного режима позволило повысить эффективность лечения за счет снижения развития резистентности к таргетной терапии, уменьшения кумулятивной токсичности, синергизма иммунотерапии и таргетной терапии, а также снизить стоимость курса лечения до 50 %. С учетом вышеизложенного интерес может представлять изучение других альтернирующих режимов: IFN / таргетные препараты (IFN/акситиниб и др.), ингибиторы чекпоинтов/таргетные препараты.
Приведенный режим требует дальнейшего изучения в клинических исследованиях и может быть рассмотрен при лечении ПКР в обоснованных случаях с учетом течения и прогноза заболевания.
Данный случай с применением альтернирующего режима был доложен на 10-м Европейском международном симпозиуме рака почки (10th European International Kidney Cancer Symposium, Lyon, France, 24—25 апреля 2015 г.).
JN «t
CS
U
et
U
JN it
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.
М.: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, 2016. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2014 (morbidity and fatality). Eds. by: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: FGBU "Moskovskiy nauchno-issledovatel'skiy onkologicheskiy institut im. P.A. Gertsena" - filial FGBU "Natsional'nyy meditsinskiy issledovatel'skiy radiologicheskiy tsentr" Minzdrava Rossii, 2016. 250 p. (In Russ.)].
2. Hutson T.E., Bukowski R.M., Cowey C.L. et al. Sequential use of targeted agents
in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2010;77(1):48-62. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2010.07.018. PMID: 20705477.
3. Vogelzang N.J., Samlowski W., Weissman A. Long-term response in primary renal cancer to sequential antiangiogenic therapy.
J Clin Oncol 2009;27(26):e106-7. DOI: 10.1200/JC0.2009.23.4021. PMID: 19667262.
4. Oudard S. More than 4 years
of progression-free survival in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated sequentially with sunitinib, everolimus, sorafenib, and temsirolimus. Anticancer Res 2010;30(12):5223-5. PMID: 21187517.
5. Bukowski R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role
of interleukin-2. Cancer 1997;80(7):1198-220. PMID: 9317170.
6. Ott P.A., Adams S. Small-molecule protein kinase inhibitors and their effects on the immune system: implications for cancer treatment. Immunotherapy 2011;3(2): 213-27. DOI: 10.2217/imt.10.99.
PMID: 21322760.
7. Zheng Y., Collins S.L., Lutz M.A. et al. A role for mammalian target of rapamycin in regulating T-cell activation versus anergy. J Immunol 2007;178(4):2163-70. PMID: 17277121.
8. Finke J.H., Rim B., Ireland J. et al. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2008;14(20):6674-82.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5212. PMID: 18927310.
9. Носов Д.А. Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности
и рациональные лечебные подходы. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012. [Nosov D.A. Metastatic kidney cancer: new drug opportunities and rational therapeutic approaches. Thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2012. (In Russ.)].
10. Ozao-Choy J., Ma G., Kao J. et al. The novel role of tyrosine kinase inhibitor in the reversal of immune suppression and modulation of tumor microenvironment for immune-based cancer therapies. Cancer Res 2009;69(6):2514-22.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4709. PMID: 19276342.
11. Adotevi O., Pere H., Ravel P. et al.
A decrease of regulatory T-cells correlates with overall survival after sunitinib-based antiangiogenic therapy in metastaticrenal cancer patients. J Immunother 2010;33(9):991-8.
DOI: 10.1097/CJI.0b013e3181f4c208. PMID: 20948437.
12. van Cruijsen H., van der Veldt A.A., Vroling L. et al. Sunitinib-induced myeloid lineage redistribution in renal cell cancer patients: CD1c+ dendritic cell frequency predicts progression-free survival.
Clin Cancer Res 2008;14(18):5884-92. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0656. PMID: 18794101.
13. Ko J.S., Zea A.H., Rini B.I. et al. Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2009;15(6):2148—57.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1332. PMID: 19276286.
14. Bex A., Jonasch E., Vyth-Dreese F. et al. Presurgical bevacizumab and sunitinib induced changes in primary clear cell renal tumor tissue. J Clin Oncol 2010;28(15).
15. Bex A., Etto T., Vyth-Dreese F. et al. Immunological heterogeneity of the RCC microenvironment: do targeted therapies influence immune response. Curr Oncol Rep 2012;14(3):230-9.
DOI: 10.1007/s11912-012-0229-9. PMID: 22362358.
JN êt
CS
U
et
U
JN êt
16. Jonasch E., Hoang A., Sun M. et al. Sunitinib to upregulate IFNg-STATl signaling and to increase indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expression in renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2016;34.
17. Rabinovich G.A., Gabrilovich D., Sotomayor E.M. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annu Rev Immunol 2007;25:267-96.
DOI: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609. PMID: 17134371.
18. Hipp M.M., Hilf N., Walter S. et al. Sorafenib, but not sunitinib, affects function of dendritic cells and induction of primary immune responses. Blood 2008;111(12): 5610-20.
DOI: 10.1182/blood-2007-02-075945. PMID: 18310500.
19. Procaccini C., de Rosa V., Galgani M. et al. An oscillatory switch in mTOR kinase activity sets regulatory T-cell responsiveness. Immunity 2010;33(6):929-41.
DOI: 10.1016/j.immuni.2010.11.024. PMID: 21145759.
20. Wang Y., Camirand G., Lin Y. et al. Regulatory T-cells require mammalian target of rapamycin signaling to maintain both homeostasis and alloantigen-driven proliferation in lymphocyte-replete mice.
J Immunol 2011;186(5):2809-18. DOI: 10.4049/jimmunol.0903805. PMID: 21270412.
21. Vannema M., Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2012;12(4):237—51.
DOI: 10.1038/nrc3237. PMID: 22437869.
22. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271-81.
DOI: 10.1056/NEJMoa066838. PMID: 17538086.
23. Motzer R.J., Hudes G., Wilding G. et al. Phase I trial of sunitinib malate plus interferonalpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2009;7(1):28-33.
DOI: 10.3816/CGC.2009.n.005. PMID: 19213665.
24. Negrier S., Gravis G., Perol D. et al. Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12(7):673-80.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70124-3. PMID: 21664867.
25. Cirkel G.A., Hamberg P., Sleijfer S. et al. A randomized phase II study to compare the efficacy of upfront bi-monthly rotations between pazopanib (PAZ) and everolimus (EVE) versus sequential treatment of first-line
PAZ and second-line EVE until progression in patients with metastatic clear cell renal cell cancer (ccRCC) (ROPETAR trial). J Clin Oncol 2016;34.
26. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931-9.
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.
27. Motzer R.J., Alyasova A., Ye D., et al. Phase II trial of second-line everolimus
in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4). Ann Oncol 2015;27(3):441-8. DOI: 10.1093/annonc/mdv612. PMID: 26681676.
28. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2): 125-34. DOI: 10.1056/NEJMoa060655. PMID: 17215530.
29. Rini B.I., Wood L.S., Elson P. et al.
A phase II study of intermittent sunitinib (S) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2013;31.
30. Motzer R.J., Rini B.I., Bukowski R.M.
et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295(21)2516-24. DOI: 10.1001/jama.295.21.2516. PMID: 16757724.
