CC BY
258
Новые возможности в терапии бронхиолитов
С.Н. Авдеев
Бронхиолиты являются гетерогенной группой заболеваний, общим признаком которых служит повреждение и воспалительная реакция бронхиол [1-5] - дыхательных путей (ДП) диаметром <2 мм, не имеющих хрящевых колец и слизистых желез [6].
Согласно современной классификации выделяют следующие формы бронхиолитов [4].
I. Первичные бронхиолиты:
• облитерирующий (констриктивный);
• респираторный (бронхиолит курильщика);
• острый (клеточный);
• индуцированный минеральной пылью;
• фолликулярный;
• диффузный;
• другие первичные поражения бронхиол (диффузный ас-пирационный бронхиолит, лимфоцитарный бронхиолит).
II. Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с выраженным поражением бронхиол:
• пролиферативный бронхиолит (облитерирующий бронхиолит (ОБ) с организующейся пневмонией);
• респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ;
• гиперчувствительный пневмонит;
• другие ИЗЛ (лангергансоклеточный гистиоцитоз легких. саркоидоз).
III. Поражение бронхиол в сочетании с заболеваниями крупных бронхов (бронхиальная астма, бронхоэктазии, хроническая обструктивная болезнь легких).
К наиболее частым формам бронхиолитов относятся облитерирующий бронхиолит, острый бронхиолит, респираторный бронхиолит, фолликулярный бронхиолит, обли-терирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, диффузный панбронхиолит (ДПБ) [1-5].
Клиническая картина бронхиолитов Облитерирующий бронхиолит
Облитерирующий бронхиолит (синоним - констриктивный бронхиолит) был впервые описан W. Lange в 1901 г. [7]. Гистологическая картина ОБ характеризуется концентрическим сужением преимущественно терминальных бронхиол, которые частично или практически полностью обли-терированы грубой рубцовой соединительной тканью, располагающейся в подслизистом слое и/или в адвентиции (рис. 1) [3]. Другой важной особенностью морфологичес-
Сергей Николаевич Авдеев - профессор, зам. директора НИИ пульмонологии ФМБА России.
кой картины ОБ служит наличие бронхиолярного или пери-бронхиолярного хронического воспалительного инфильтрата, развитие бронхиолоэктазов со стазом секрета и скоплением макрофагов, формирующих слизистые пробки в просвете бронхиол. На ранних этапах развития ОБ может быть представлен картиной бронхиолярного воспаления с минимальным рубцеванием или только лимфоцитарным воспалением без признаков фиброза [8]. Паттерн морфологического повреждения обычно “пятнистый”: наряду с грубыми изменениями паренхимы встречаются и сохранные структурно-анатомические единицы [6]. Причины развития ОБ:
• посттрансплантационные осложнения;
• диффузные заболевания соединительной ткани;
• инфекции;
• осложнения медикаментозной терапии;
• ингаляции токсичных веществ - минеральной пыли (силикаты, асбест, оксид железа, оксид алюминия, тальк), газов (оксиды серы и азота, аммиак, фосген и др.), кокаина;
• другие состояния (воспалительные заболевания кишечника, осложнения лучевой терапии, синдром Стивенса-Джонсона, гиперчувствительный пневмонит, аспирация, прием токсичных продуктов внутрь);
• идиопатический ОБ.
В большинстве случаев причину развития ОБ удается выяснить, а идиопатические формы встречаются реже [9].
Посттрансплантационный ОБ (ПТОБ) развивается после пересадки легких и комплекса сердце-легкие в 25-60% случаев, после пересадки костного мозга - в
Рис. 1. Гистологическая картина ОБ: пролиферация фибробластов и депозиция коллагена в подслизистом слое приводят к уменьшению просвета бронхиолы.
N
1G-12% случаев [1G]. Считается, что ПТОБ служит проявлением реакции хронического отторжения [її]. ОБ может развиться практически в любые сроки после трансплантации, хотя наиболее типично начало заболевания через 3-12 мес.
Другой большой группой заболеваний, при которых может встречаться ОБ, являются диффузные заболевания соединительной ткани. Чаще всего ОБ развивается при ревматоидном артрите, хотя также есть сообщения о развитии ОБ при ювенильном ревматоидном артрите, системной склеродермии, системной красной волчанке, синдроме Шегрена [11].
ОБ может явиться осложнением некоторых легочных инфекций. Чаще всего причиной становятся вирусы: респираторно-синцитиальный вирус, цитомегаловирус, аденовирус, вирус парагриппа, ВИЧ и др. [1]. Описано развитие ОБ при инфекции Mycoplasma pneumoniae [13].
Отмечена связь ОБ с приемом таких лекарственных препаратов, как D-пеницилламин, сульфасалазин, препараты золота и др. [14-16].
К развитию ОБ может привести ингаляция токсичных веществ: диоксида азота, диоксида серы, хлора, аммиака, фосгена и др. Риск воздействия этих факторов повышен у работников промышленности, особенно на химических и металлургических предприятиях, в производстве горючих материалов [5].
Криптогенный ОБ развивается чаще всего у женщин среднего и пожилого возраста. Клинико-морфологическая картина криптогенного ОБ описана недостаточно. Этот диагноз требует исключения других известных обструктив-ных заболеваний легких [17].
Кардинальным симптомом ОБ служит прогрессирующая одышка, она часто сопровождается малопродуктивным кашлем. При аускультации на ранних этапах развития заболевания выслушиваются сухие свистящие хрипы или крепитация, особенно в базальных отделах, иногда слышен характерный инспираторный “писк”, однако по мере нарастания гиперинфляции легких дыхание ослабевает и хрипы практически исчезают [1, 4-6]. Хотя ОБ относится к болезням малых ДП, часто в процесс вовлекаются и крупные бронхи, что проявляется клиническими симптомами бактериальной суперинфекции или бронхоэктазии.
Прогрессирование заболевания у многих пациентов имеет скачкообразный или ступенчатый характер: периоды ухудшения общего состояния и функциональных параметров чередуются с периодами относительно стабильного состояния [18]. На поздних стадиях заболевания развивается диффузный теплый цианоз, выраженное напряжение вспомогательных респираторных мышц шеи, “пыхтящее” дыхание, что дало повод C.M. Burke et al. назвать больных ОБ “синими пыхтельщиками” [19].
На рентгенограммах грудной клетки при ОБ часто не обнаруживают патологических изменений, хотя могут наблюдаться признаки гипервоздушности легких, реже определяется слабовыраженная диссеминация по очагово-сет-
чатому типу.
Более чувствительным диагностическим методом является компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), при которой изменения обнаруживают более чем в 90% случаев [20]. Различают прямые и непрямые диагностические признаки ОБ, обнаруживаемые при КТВР. К прямым признакам ОБ (они встречаются лишь в 10-20% случаев) относятся мелкие разветвленные затемнения или центролобулярные узелки, отражающие перибронхиальные утолщения, слизистые пробки и брон-хиолоэктазы [21]. Наиболее частые непрямые признаки ОБ - бронхоэктазы и участки мозаичной олигемии, особенно хорошо выявляемые на выдохе [20-23]. Мозаичная олигемия имеет “пятнистый” или “географический” тип распространения и является результатом гиповентиляции и “воздушных ловушек” в сегментах и дольках (рис. 2).
При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ОБ обнаруживают обструктивный синдром: уплощение кривой поток-объем, снижение скоростных потоковых показателей, повышение статических легочных объемов. Очень чувствительным методом для выявления поражения малых ДП является тест вымывания азота при одиночном вдохе. Диффузионная способность легких обычно умеренно снижена. Изменения в газовом составе артериальной крови обычно несколько отличаются от таковых при других обструктивных заболеваниях легких: чаще выявляют гипоксемию и гипокапнию, а гиперкапния редка [19].
Терапия ОБ зависит от его причины и ассоциированных заболеваний. Часто назначаются глюкокортикостероиды (ГКС) в больших дозах: преднизолон перорально в дозе 1 мг/кг массы тела [5]. Однако даже несмотря на использование в посттрансплантационном периоде современных режимов иммуносупрессии - комбинации трех препаратов - преднизолона, циклоспорина А (такролиму-са) и азатиоприна (микофенолатов), примерно у половины пациентов все равно развивается ПТОБ.
В некоторых ситуациях большое значение имеют ингаляционные ГКС, которые особенно эффективны у больных с ОБ после ингаляции NO2 [5]. В одном из исследований показана высокая эффективность ингаляционного циклоспорина А: ингаляция препарата в дозе 300 мг 3 раза в неделю привела к улучшению выживаемости больных ПТОБ [24]. Большие надежды в терапии ОБ сегодня связаны с использованием макролидных антибиотиков.
Рис. 2. КТВР на выдохе при ОБ: пятнистые участки “воздушных ловушек”, мозаичной олигемии и сохраненной легочной паренхимы.
Диффузный панбронхиолит
ДПБ характеризуется прогрессирующим ограничением воздушного потока и рецидивирующими инфекциями нижних дыхательных путей. ДПБ чаще всего встречается у жителей Японии, хотя в последние годы появились сообщения о случаях диагностики ДПБ у жителей Европы, США и Латинской Америки [5]. Характерным морфологическим признаком ДПБ является хронический воспалительный процесс на уровне респираторных бронхиол с участием в воспалении нейтрофилов, лимфоцитов и плазматических клеток [25].
Заболевание обычно начинается в подростковом возрасте, большинство больных ранее не курили и имеют также признаки хронического синусита [26]. Типичными симптомами служат хронический кашель с продукцией гнойной мокроты и одышка при физической нагрузке [27]. При функциональном обследовании у больных ДПБ обнаруживают обструктивные изменения и снижение диффузионной способности легких. Микробиологическое исследование мокроты обычно выявляет хроническую колонизацию Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, а при тяжелой бронхиальной обструкции - Pseudomonas aeruginosa (наличие последней служит предиктором быстрого прогрессирования ДПБ) [26].
До разработки схем современной терапии прогноз при ДПБ был относительно плохим: 5-летняя выживаемость составляла 42%, 10-летняя - 25% [28]. Причиной смерти больных ДПБ, как правило, становится прогрессирующая дыхательная недостаточность. Использование макроли-дов (эритромицин 200-600 мг/сут) в течение длительного времени (6-20 мес) позволило значительно улучшить клинические симптомы, параметры ФВД и рентгенологическую картину у больных ДПБ [29]. В настоящее время 10-летняя выживаемость больных ДПБ на фоне терапии макролидами составляет 94% [28].
Механизмы действия азитромицина при бронхиолитах
Макролидные антибиотики широко используются в практике, в том числе при инфекциях нижних ДП [30]. В последние годы большое внимание привлекают противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макроли-дов [31, 32]. Впервые эти эффекты макролидов были продемонстрированы у больных стероидозависимой бронхиальной астмой [33], а впоследствии - у больных ДПБ, муковисцидозом, хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазией и ОБ [32, 34]. Противовоспалительные свойства макролидов связаны со структурой их молекулы: иммуномодулирующая активность выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и рок-ситромицин) и у 15-членных (азитромицин), но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин) [35].
Сегодня в клинической практике для терапии ОБ используются преимущественно макролиды нового поколения - азитромицин или кларитромицин [36]. Несмотря на
сходные иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства этих препаратов, предпочтение отдают азитроми-цину [37]. Связано это с тем, что азитромицин в отличие от кларитромицина практически не подавляет Р-гликопротеин и оксидазную систему CYP3A4 (изоформа цитохрома Р450), которые участвуют в абсорбции и метаболизме многих лекарств, в том числе используемых при ОБ иммуносу-прессантов [38]. Эритромицин и кларитромицин оказывают сильное ингибирующее влияние на Р-гликопротеин и CYP3A4, что приводит к повышению сывороточной концентрации лекарственных препаратов, метаболизм которых связан с этими ферментными системами (например, циклоспорина А или такролимуса), и выраженным нежелательным эффектам иммуносупрессивной терапии [39].
Еще одним аргументом в пользу назначения азитромицина при ОБ служит его уникальная способность к аккумуляции в тканях: внутриклеточная концентрация препарата превышает внеклеточную более чем в 200 раз, а концентрационный градиент азитромицина в макрофагах (отношение внутриклеточной и внеклеточной концентрации) в 26 раз выше, чем у эритромицина [40]. Эти свойства азитромицина оптимизируют доставку препарата к месту воспаления.
При бронхиолитах азитромицин назначается обычно в дозе 250 мг/сут через день или 3 раза в неделю [37]. Терапию продолжают на протяжении как минимум 3 мес, после чего оценивают ее эффективность и при отсутствии эффекта прекращают.
Следует напомнить, что макролиды могут приводить к развитию нежелательных реакций, среди которых в первую очередь необходимо обратить внимание на нарушение вну-трисердечной проводимости [41] и развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам [42]. Однако, по данным экспертов, имеющих большой опыт применения ази-тромицина при ОБ, длительная терапия препаратом хорошо переносится и его отмена требуется менее чем у 10% больных [37].
Потенциальными механизмами действия макролидов при бронхиолитах могут быть ингибирование секреции и аккумуляции нейтрофилов и лимфоцитов в ДП, а также модуляция бактериального воспаления [31-35, 43-46]. В ряде исследований уже продемонстрирована способность мак-ролидов подавлять нейтрофильное воспаление [45, 46].
D.M. Murphy et al. изучали in vitro влияние макролидов на факторы воспаления и ремоделирования [45]. К культуре бронхиальных эпителиальных клеток добавляли на 48 ч различные концентрации азитромицина, после чего проводили анализ цитокинов в супернатанте. Азитромицин приводил к выраженному снижению концентраций мат-риксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ) 6 и 8, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Данные цитокины играют ведущую роль в рекрутировании нейтрофилов и ремоделировании ДП у больных ОБ. ИЛ-8 служит хемоаттрактантом для нейтрофилов, а также играет дополнительную роль в
N
процессах ангиогенеза и ремоделирования ДП, в то время как ИЛ-6 участвует в процессах дифференцировки B-лимфоцитов, пролиферации моноцитов, рекрутировании, активации и дегрануляции нейтрофилов. ГМ-КСФ регулирует аккумуляцию и активность нейтрофилов, причем его уровень значимо повышается при заболеваниях легких, характеризующихся нейтрофильным воспалением, в том числе при ОБ [47].
У больных ПТОБ азитромицин ингибирует индуцированную ИЛ-17 продукцию ИЛ-8 в гладкомышечных клетках ДП, что приводит к подавлению активации и рекрутирования нейтрофилов [46]. Данный эффект азитромицина особенно важен с учетом того факта, что ГКС практически не снижают продукцию ИЛ-8, а используемые для терапии ПТОБ иммуносупрессанты могут еще больше усиливать синтез этого цитокина [37].
Дискутируется предположение о том, что азитромицин может служить альтернативой избыточной иммуносупрес-сивной терапии у больных ПТОБ. Принципиальное различие между эффектами ГКС/иммуносупрессантов и макро-лидов состоит в том, что только азитромицин ингибирует митогенактивированные протеинкиназы и уменьшает ок-сидативный стресс (уровень которого оценивался по концентрации 8-изопростана) [46].
Эти данные позволяют предположить, что макролиды могут уменьшать выраженность воспаления, тормозя механизмы неспецифической защиты, тогда как иммуносу-прессанты подавляют активность лимфоцитов - основных клеток адаптивной иммунной системы, но не оказывают никакого эффекта на продолжающееся нейтрофильное воспаление. Более того, иммуносупрессанты могут даже усилить продукцию хемокинов, обладающих свойствами хемоаттрактантов для нейтрофилов.
В недавно проведенном экспериментальном исследовании показано, что азитромицин обратимо подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток ДП [46]. Предполагается, что азитромицин оказывает антипролифератив-ное воздействие только на активно делящиеся клетки. Обработка клеток азитромицином приводила к образованию вакуолей и сморщиванию ядра как проявлениям аутофа-гии. Предполагается, что в основе антипролиферативного действия азитромицина лежит его способность связывать фосфолипиды и менять свойства биологических мембран, так как сфинголипиды являются регуляторами аутофагии. Описанные антипролиферативные эффекты азитромици-на могут играть важную роль при его использовании в терапии хронических заболеваний ДП.
Возможным механизмом влияния азитромицина на воспалительный процесс при патологии ДП является его способность модулировать факторы вирулентности бактерий [34]. Макролиды, в том числе и азитромицин, способны уменьшать адгезию Pseudomonas aeruginosa к эпителию слизистых оболочек и коллагену базальной мембраны [49, 50]. При хронических заболеваниях ДП грамотрица-тельные бактерии, такие как Pseudomonas, способны об-
разовывать биопленки. После того как бактерии прикрепляются к поверхности эпителия, они начинают продуцировать протеины, обеспечивающие “чувство кворума”, и экзо-липополисахариды. Бактерии, которые находятся внутри биопленок, приобретают дополнительные защитные свойства, и антибиотики, активные в отношении выделенной чистой культуры, становятся неэффективными против тех же бактерий в состоянии биопленок. Большинство грамотри-цательных бактерий резистентны к макролидам. Однако исследования in vitro показали, что терапия макролидами хронической респираторной инфекции P. aeruginosa в состоянии биопленок приводила к уменьшению числа жизнеспособных бактерий [51]. Кроме того, макролиды способны уменьшать формирование биопленок [52, 53].
Макролиды также могут ослаблять факторы вирулентности P aeruginosa. Эти антибиотики тормозят экспрессию флагеллина (основного компонента филаментов) и уменьшают подвижность P. aeruginosa, а также подавляют активность лектинов и синтез основного стрессорного белка GroEL [54-56].
Определенный вклад в положительное действие ази-тромицина при ОБ может вносить его способность уменьшать проявления гастроэзофагеального рефлюкса (ази-тромицин является агонистом мотилина) [57]. Аспирация кислого содержимого из желудка вызывает прямое повреждение легких, развитие воспаления и гиперреактивности ДП и может быть причиной обратимой дисфункции аллографта после трансплантации легких [58-60]. Между тем уровень пепсина в жидкости бронхоальвеолярного ла-важа (БАЛ) - маркера желудочной аспирации, оказался значительно ниже у больных ПТОБ, принимавших азитро-мицин [61].
Клинические исследования азитромицина при бронхиолитах
Диффузный панбронхиолит
В настоящее время для терапии ДПБ эритромицин используют редко, а предпочтение отдают кларитромицину или азитромицину. В проспективном исследовании 60 больных ДПБ в течение как минимум 3 мес получали азитромицин в дозе 250 мг/сут два раза в неделю [62]. Клиническая эффективность азитромицина была оценена у 52 больных, а безопасность - у 55 пациентов. В целом терапия была признана эффективной у 84,6% больных. После терапии азитромицином в течение 12 нед уменьшение объема мокроты было отмечено у 30 из 46 пациентов, а снижение выраженности одышки при физической нагрузке - у 23 из 46 больных. У ряда пациентов наблюдалось улучшение параметров ФВД - жизненной емкости легких (у 4 из 22 больных) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1 - у 6 из 21), а также снижение уровня С-реак-тивного белка в плазме (у 16 из 36). Частота эрадикации патогенных микроорганизмов из нижних ДП составила 39,5% (15 из 38 больных), причем была достигнута эрадикация 4 из 22 штаммов P. aeruginosa. Нежелательные реакции воз-
Таблица 1. Эффективность терапии азитромицином у больных ПТОБ
Исследование Дизайн Режим терапии азитромицином Число больных Длительность терапии Результаты
Gerhardt et al., Проспективное 250 мг/сут 5 дней, б В среднем Увеличение ОФВ1 (значительное
2GG3 открытое затем 3 р/нед 13 нед у 5 из 6 больных)
Verleden et al., Проспективное 250 мг/сут 5 дней, 8 12-36 нед Увеличение ОФВ1 (4 “ответчика”)
2GG4 открытое затем через день
Shitrit et al., Проспективное 250 мг/сут через день 11 10 мес Нет улучшений ФВД
2GG5 открытое
Yates et al., Ретроспективное типа 250 мг/сут через день 2G В среднем Увеличение ОФВ1 (улучшение
2GG5 “случай-контроль” 26 нед после 3 мес у 12 из 17 больных)
Khalid et al., Проспективное 500 мг/сут 3 дня, затем 8 12 нед Увеличение ОФВ1 и ФЖЕЛ
2GG5 открытое 250 мг/сут 3 р/нед
Verleden et al., Проспективное 250 мг/сут 5 дней, затем 14 12 нед Увеличение ОФВ1 (улучшение
2GG6 открытое 3 р/нед у 6 из 14 больных)
Hajari et al., Ретроспективное 250 мг/сут 3 р/нед 51* 12 мес Увеличение выживаемости
2GG7 сравнительное больных в течение 1 года (88% против 65%, р = 0,04)
Porhownik et al., Проспективное 1000 мг/сут - 1-й день, 7 12 мес Нет улучшений ФВД
2GG8 открытое 500 мг/сут - 2-4-й дни,
затем 25G мг/сут 3 р/нед
* Азитромицин получали 25 человек. Обозначения: р/нед - раз в неделю.
никли у 4 из 55 пациентов (7,3%): наблюдались кожная сыпь, диарея, зуд и ощущение тяжести в желудке (по 1 случаю). В 7,4% случаев были выявлены умеренные изменения лабораторных показателей: увеличение числа эозино-филов в крови (2 больных) и концентраций печеночных ферментов (2 больных). Таким образом, было продемонстрировано, что длительная терапия азитромицином у больных ДПБ так же эффективна, как и традиционная терапия эритромицином.
Облитерирующий бронхиолит
После ДПБ наибольший опыт использования макроли-дов накоплен у больных с посттрансплантационным ОБ. Первое исследование в этой области было проведено
S.G. Gerhardt єі а1., которые назначали азитромицин (250 мг/сут ежедневно в течение 5 дней, затем в той же дозе 3 раза в неделю на протяжении в среднем 13 нед) 6 больным, у которых ОБ развился после трансплантации легких [63]. У 5 из 6 пациентов был отмечен значительный прирост ОФВ1 - на 17,1% от должного (0,5 л). В другом исследовании терапия азитромицином по той же схеме привела к улучшению функциональных показателей у 4 из 8 больных ПТОБ: средний прирост ОФВ1 через 3 мес терапии составил 18,3% от должного (0,33 л) [64]. Среди 20 больных ОБ, развившимся после трансплантации легких, на терапию азитромицином ответили 10 человек: через 3 мес терапии прирост ОФВ1 составил 14% от должного (0,11 л) [65]. Еще в двух исследованиях у больных ПТОБ терапия азитромицином в течение 10 и 12 мес не привела к положительным изменениям ФВД [66, 67].
G.M. Verleden еі аі. изучали влияние терапии азитромицином на маркеры воспаления у больных ОБ [68]. В ис-
следование были включены 14 больных ОБ, развившимся после трансплантации легких. Всем больным до назначения азитромицина и через 3 мес терапии проводили бронхоскопию и БАЛ с цитологическим анализом и измерением уровней мРНК ИЛ-8 и ИЛ-17. На фоне терапии азитромицином наблюдалось увеличение ОФВ1 от 2,3б до 2,б7 л (p = G,GG7), при этом содержание нейтрофилов в БАЛ снизилось с 35,1 до 5,7% (p = G,GG2). Прирост ОФВ1 >1G% был отмечен у б из 14 больных (“ответчики”). При изучении исходных показателей выявлено, что “ответчики” до начала терапии имели достоверно более высокое содержание в БАЛ нейтрофилов (б9,б и 9,2%, p < G,GGG1) и ИЛ-8 по сравнению с не ответившими на терапию, и азитромицин у них был назначен в более ранние сроки (на 438-й и 13G9-M день, p = G,G36). Выявлена сильная корреляционная зависимость между исходным содержанием нейтрофилов в БАЛ и приростом ОФВ1 через 3 мес терапии азитромицином (r = G,79; p = G,GG2). Tаким образом, предиктором ответа на азитромицин у больных ОБ служит наличие выраженного нейтрофильного воспаления в ДП.
A. Hajari et al. провели ретроспективный анализ эффективности азитромицина у больных ОБ, развившимся после трансплантации легких в 1999-2GG6 годах [б9]. ^лько им-муносупрессивную терапию получали 2б (51%) пациентов, иммуносупрессивную терапию и азитромицин - 25 (49%). Группы были сравнимы между собой по функциональным показателям, режиму иммуносупрессии и времени диагностики ОБ. Выживаемость в течение одного года оказалась достоверно выше среди больных, получавших азитроми-цин, - 88% против б5% (отношение рисков G,28; p = G,G4). Mедиана выживаемости была в 2 раза больше у больных, принимавших макролиды, - 72,2 против 35,3 мес. При этом
N
Таблица 2. Характеристики двух вариантов ПТОБ [37]
Характеристики Обратимый ОБ с превалирующим нейтрофильным воспалением Фибропролиферативный вариант ОБ
Воспаление Клинические признаки Начало заболевания Прогрессирование заболевания Морфологическая картина Картина КТВР Ответ на макролиды Нейтрофильное воспаление Грубая крепитация, повышенная продукция мокроты Раннее начало после трансплантации Медленное (несколько лет) Сначала воспаление, в конце - “чистый” фиброз Утолщение стенок бронхов, бронхоэктазы и слизистые пробки Хороший Нет нейтрофильного воспаления Нет крепитации, скудная мокрота Позднее начало после трансплантации Быстрое (около 6 мес) “Чистый” фиброз “Воздушные ловушки” и консолидация Плохой
через 6 и 12 мес терапии не было отмечено различий между группами по показателям ОФВ1 и скорости снижения ОФВ1. Результаты данного ретроспективного исследования позволяют сделать вывод, что азитромицин улучшает прогноз у больных ПТОБ.
М. КІіаИ єі аі. продемонстрировали выраженный положительный эффект азитромицина (250 мг/сут 3 раза в неделю в течение 12 нед) у 8 больных ПТОБ, развившимся после трансплантации костного мозга [70]. Прирост форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) составил 410 мл (21,6%), прирост ОФВ1 - 280 мл (20,6%). Эти функциональные улучшения сопровождались клиническими - у всех больных отмечено уменьшение одышки и повышение переносимости физических нагрузок. Кроме того, у одного больного прием азитромицина позволил прекратить терапию кислородом.
Основные данные исследований азитромицина при ПТОБ обобщены в табл. 1. Недавно В.М. Vanaudenaerde єі аі., проанализировав доступные исследования эффективности азитромицина при посттрансплантационном ОБ, пришли к выводу, что на такую терапию положительно отвечают 42% всех больных [37]. Данной группе авторов удалось показать дихотомичность ответа ПТОБ на азитроми-цин. По их мнению, всех случаи ПТОБ можно разделить на два морфологических варианта - обратимую дисфункцию аллографта с превалирующим нейтрофильным воспалением и фибропролиферативный вариант ОБ (табл. 2). Больные с первым морфологическим вариантом, как правило, хорошо отвечают на терапию макролидами. Клинико-функциональными предикторами этого варианта ОБ служат высокая нейтрофилия жидкости БАЛ (более 15%), грубая крепитация при аускультации, повышенная продукция мокроты, медленное прогрессирование заболевания и характерная картина КТВР (утолщение стенок бронхов, бронхоэктазы и слизистые пробки) [37].
Описан клинический случай длительной терапии ази-тромицином у больного ОБ, у которого заболевание развилось в результате ингаляционного повреждения (пациент участвовал в ликвидации последствий катастрофы во Всемирном торговом центре в Нью-Йорке в 2001 г.) [71]. Одышка и другие признаки ОБ у пациента появились через
короткое время после повреждения и очень быстро прогрессировали (ФЖЕЛ снизилась в 2 раза за 4 мес), несмотря на терапию ингаляционными и пероральными ГКС и бронхолитиками. Остановить прогрессирование заболевания и улучшить состояние больного позволила только терапия азитромицином.
Заключение
Использование макролидных антибиотиков и в том числе азитромицина позволило значительно улучшить клинические симптомы, параметры ФВД, рентгенологическую картину и прогноз у больных диффузным панбронхиолитом и у части больных облитерирующим бронхиолитом. Потенциальными механизмами положительного действия азитромицина при бронхиолитах являются ингибирующие эффекты на бронхиальную секрецию и аккумуляцию нейтро-филов и лимфоцитов в дыхательных путях, антипролифе-ративное влияние на гладкую мускулатуру бронхов, а также модуляция бактериального воспаления и уменьшение гастроэзофагеального рефлюкса. Анализ проведенных исследований позволяет выделить среди больных ОБ определенный фенотип с превалирующим нейтрофильным воспалением, который хорошо отвечает на терапию азитроми-цином.
Список литературы
1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е. // Пульмонология: Национальное руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2009. С. 436-447.
2. Чучалин А.Г., Черняев А.Л. // Тер. арх. 2003. Т. 75. № 9. С. 69.
3. Черняев А.Л. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. № 4. С. 2.
4. Ryu J.H. et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med. 2003. V 168. P 1277.
5. King T.E. // Eur. Respir Mon. 2000. V. 14. P 244.
6. Wright J.L. et al. // Am. Rev. Respir Dis. 1992. V. 146. P. 240.
7. Lange W. // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1901. V. 70. P 324.
8. Yousem S.A. // Am. J. Surg. Pathol. 1993. V. 17. P 491.
9. Woodhead M.A., duBois R.M. // Respir Med. 1991. V 85. P 177.
10. Boehler A., Estenne M. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P 1007.
11. Griffith B.P et al. // Ann. Surg. 1988. V. 208. P 371.
12. Geddes D. et al. // Q. J. Med. 1977. V. 46. P 427.
13. Prabhu M.B. et al. // Respir. Med. 1991. V. 85. P 535.
14. Epler G.R. et al. // JAMA. 1979. V. 242. P 528.
15. Gabazza E.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. 1992. V. 87. P 1654.
16. Schwartzman K.J. et al. // Eur. Respir. J. 1995. V 8. № 12. P 2191.
17. Kraft M. et al. // Am. Rev. Respir Dis. 1993. V. 148. P 1093.
18. Kelly K., Hertz M.I. // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. P 319.
19. Burke C.M. et al. // Chest. 1984. V 86. P 824.
20. Zompatory M. et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. 1997. V. 52. P 242.
21. Muller N., Muller R. // Radiology. 1995. V. 196. P 3.
22. Ujita M., Hansell D.M. // Eur Respir. Mon. 2004. V. 9. P 106.
23. Worthy S.A., Muller N.L. // Radiol. Clin. North Amer. 1998. V. 36. P 163.
24. lacono A.T. et al. // Eur Respir J. 2004. V. 23. P 384.
25. Iwata M. et al. // Hum. Pathol. 1994. V. 25. P. 357.
26. Homma H. et al. // Chest. 1983. V 83. P 63.
27. Sugiyama Y // Clin. Chest Med. 1993. V. 14. P 765.
28. Kudoh S. // Curr. Opin. Pulm. Med. 1998. V. 4. P 116.
29. Kudoh S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. P. 1829.
30. Gould I.M. // Thorax. 2002. V. 57. P 657.
31. Tamaoki J. et al. // Am. J. Med. 2004. V. 117. Suppl. 9A. P 5S.
32. Parnham M.J. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. V. 18. P 125.
33. Itkin I.H., Menzel M.L. // J. Allergy. 1970. V. 45. P 146.
34. Cazzola M. et al. // Clin. Pulm. Med. 2006. V. 13. P 274.
35. Takizawa H. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. P. 266.
36. Crosbie P.A.J., Woodhead M.A. // Eur Respir. J. 2009. V. 33. P 171.
37. Vanaudenaerde B.M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P 832.
38. Saeki T. et al. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P 6077.
39. Yee G.C., McGuire T.R. // Clin. Pharmacokinet. 1990. V. 19. P 319.
40. Gladue R.P et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. V. 33. P. 277.
41. McComb J.M. et al. // Am. J. Cardiol. 1984. V. 54. P 922.
42. Malhotra-Kumar S. et al. // Lancet. 2007. V. 369. P 482.
43. Desaki M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. V. 48. P 1581.
44. Kusano S. et al. // Respiration. 1995. V. 62. P 217.
45. Murphy D.M. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P 834.
46. Vanaudenaerde B.M. et al. // Am. J. Transplant. 2007. V. 7. P 76.
47. Dosanjh A., Robbins R.C. // Chest. 1998. V. 114. P 349.
48. Stamatiou R. et al. // Eur. Respir J. 2009. V. 34. P 721.
49. Baumann U. et al. // Infection. 2001. V. 29. P 7.
50. Tsang K.W. et al. // Eur Respir. J. 2003. V. 21. P 401.
51. Yanagihara K. et al. // J. Antimicrob. Chemother 2002. V. 49. P. 867.
52. Mitsuya Y. et al. // J. Infect. Chemother. 2000. V. 6. P 45.
53. Wozniak D.J., Keyser R. // Chest. 2004. V. 125. P 62S.
54. Kawamura-Sato K. et al. // Antimicrob. Agents Chemother 2000. V. 44. P 2869.
55. Sofer D. et al. // Chemotherapy. 1999. V. 45. P 335.
56. Tateda K. et al. // J. Infect. Chemother. 2000. V. 6. P 1.
57. von Rosensteil N.A., Adam D. // Drug. Saf. 1995. V. 13. P 105.
58. Stanbrook M.B., Kesten S. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 2034.
59. Verleden G.M. et al. // Eur Respir. J. 2005. V. 25. P 221.
60. Palmer S.M. et al. // Chest. 2000. V. 118. P 1214.
61. Blondeau K. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2007. V. 26. P S139.
62. Kawakami Y. et al. // Kansenshogaku Zasshi. 1995. V. 69. P 711.
63. Gerhardt S.G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. V. 168. P 121.
64. Verleden G.M., Dupont L.J. // Transplantation. 2004. V. 77. P 1465.
65. Yates B. et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med. 2005. V. 172. P 772.
66. Shitrit D. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2005. V. 24. P 1440.
67. Porhownik N.R. et al. // Can. Respir. J. 2008. V. 15. P 199.
68. Verleden G.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 566.
69. Hajari A. et al. // Chest. 2007. V. 132. Suppl. P 431S.
70. Khalid M. et al. // Eur. Respir J. 2005. V. 25. P 490.
71. Mann J.M. et al. // Am. J. Ind. Med. 2005. V. 48. P 225. S
Книги Издательского холдинга “А
Функциональная диагностика в пульмонологии: Практическое руководство / Под ред. Чучалина А.Г.
Первое в отечественной литературе практическое руководство, посвященное современным методам исследования легочной функции, их применению в повседневной клинической работе. Излагаются физиологические основы каждого метода и особенности интерпретации результатов. Обобщен международный опыт использования и интерпретации различных методов функциональной диагностики легочных заболеваний, в том числе сравнительно мало применяемых в нашей стране, но крайне необходимых при диагностике функциональных тестов: измерение легочных объемов, оценка диффузионной способности легких и силы дыхательной мускулатуры, внелабораторные методы определения толерантности больных с бронхолегочной патологией к физической нагрузке и т.п. Особую ценность придают руководству собственные клинические наблюдения авторов. 192 с., ил. Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, семейных врачей, а также для специалистов по функциональной диагностике.
Ультразвуковая диагностика в неонатологии: Монография / Под ред. Дворяковского И.В., Яцык Г.В.
В монографии представлены возможности метода ультразвуковой диагностики для оценки состояния головного мозга, органов эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной, опорно-двигательной систем и сердца в неонатологии. Описана нормальная ультразвуковая анатомия различных органов и систем, варианты развития и основные признаки патологических состояний, характерных для новорожденных и детей первого года жизни. Отдельная глава посвящена применению эхографии при острой хирургической патологии у новорожденных. Благодаря высокому уровню ультразвуковых технологий в настоящее время ультразвуковая диагностика стала основным методом визуализации в неонатологии, позволяющим своевременно выявлять различные патологические состояния и оказывать необходимую помощь ребенку. 168 с., ил.
Для специалистов ультразвуковой диагностики, врачей-педиатров, неонатологов.
.atmosphere-ph.ru
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте w
N
