Научная статья на тему 'Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки'

Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
602
56
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Онкоурология
Scopus
ВАК
ESCI
Область наук
Ключевые слова
МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК ПОЧКИ / ИНГИБИТОРЫ MTOR / ТЕМСИРОЛИМУС / METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA / MTOR INHIBITORS / TEMSIROLIMUS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Алексеев Борис Яковлевич, Калпинский А. С.

Рассмотрены эффективность и переносимость Темсиролимуса у пациентов с метастатическим раком почки. Отмечены высокая противоопухолевая активность и хорошая переносимость препарата у больных распространенным почечно-клеточным раком с крайне неблагоприятным прогнозом, низкая частота развития побочных эффектов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Алексеев Борис Яковлевич, Калпинский А. С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

New capacities of targeted therapy for metastatic renal-cell carcinoma

The efficacy and tolerability of temsirolimus are considered in patients with metastatic renal-cell carcinoma. The drug has been found to have a high antitumor activity and a good tolerability in patients with disseminated renal-cell carcinoma with a very poor prognosis and to cause few side effects.

Текст научной работы на тему «Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки»

Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки

Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский

МНИОИ им. П.А. Герцена

NEW CAPACITIES OF TARGETED THERAPY FOR METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA

B.Ya. Alekseyev, A.S. Kalpinsky

P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology

The efficacy and tolerability of temsirolimus are considered in patients with metastatic renal-cell carcinoma. The drug has been found to have a high antitumor activity and a good tolerability in patients with disseminated renal-cell carcinoma with a very poor prognosis and to cause few side effects.

Key words: metastatic renal-cell carcinoma, mTOR inhibitors, Temsirolimus

Почечно-клеточный рак (ПКР) представляет в настоящее время одну из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости и смертности от данного злокачественного новообразования. Каждый год в мире диагностируют около 210 000 новых случаев ПКР, что составляет приблизительно 2% в структуре онкологической заболеваемости [1]. ПКР занимает 3-е место по уровню заболеваемости среди опухолей мочеполовой системы. В России в 2007 г. выявлено 16 770 больных со злокачественными новообразованиями почки. В структуре злокачественных новообразований ПКР составляет 4,13% у мужчин и 2,87% — у женщин. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России среди опухолей мочеполовой системы ПКР устойчиво занимает 2-е место (43,9%), уступая только раку предстательной железы. Ежегодно в России от ПКР умирают 8193 человека, что составляет 2,87% в структуре смертности от злокачественных новообразований [2].

Рост заболеваемости ПКР обусловлен улучшением ранней диагностики на основе ультразвукового исследования и компьютерной томографии. В настоящее время у 60% первичных больных диагностируют локализованный ПКР и у 25% по-прежнему выявляют местно-распространенный ПКР с отдаленными и/или регионарными метастазами.

Радикальная нефрэктомия является основным методом терапии больных ПКР на стадии локализованного и местно-распространенного процесса, позволяющим излечить значительную часть пациентов. Однако после хирургического лечения больных с локализованной и местно-распространенной стадиями заболевания вероятность возникновения рецидива и метастазов составляет 20—30% [1, 3, 4]. Показатели общей выживаемости (ОВ) больных метастатическим ПКР разочаровывают: 5-летняя выживаемость составляет не более 10%, поэтому проб-

лема лечения данной группы больных крайне актуальна [5].

Как известно, ПКР нечувствителен к лучевой (ЛТ), химио- (ХТ) и гормонотерапии (ГТ). Применение гормональных и химиопрепаратов не приводит к улучшению результатов лечения, и общий ответ составляет <5%. ЛТ используют только у больных ПКР с нерезектабельными метастазами в головной мозг и для снижения болевого синдрома, обусловленного костными метастазами [6—8].

Отсутствие эффективного и безопасного метода лечения диссеминированного ПКР послужило причиной дальнейшего поиска новых вариантов и подходов к лечению.

Возникновение спорадического ПКР в 65% случаев связано с биаллельной инактивацией опу-холь-супрессорного гена von Hippel— Lindau (VHL) посредством делеции, мутации или метилирования [9]. Гиперэкспрессия факторов роста и их рецепторов, возникающая в результате инактивации опу-холь-супрессорного гена VHL, является важнейшим механизмом активации ангиогенеза в опухолевой ткани и представляет собой потенциальную терапевтическую цель при распространенном ПКР [9—11].

В условиях нормоксии а-субъединица фактора, индуцированного гипоксией (HIF-а — Hypoxia-inducible factor-а), гидролизуется, что позволяет ей закрепиться на белке-продукте гена VHL, провоцирующем деструкцию HIF-а по протеосомному пути (рис. 1). При отсутствии нормального гена VHL гид-роксилированный HIF-а аккумулируется и становится способным к гетеродимеризации с HIF-p, что приводит к активации транскрипции серии элементов, индуцированных гипоксией, и гиперэкспрессии факторов роста: сосудисто-эндотелиального — VEGF (vascular endothelial growth factor), тромбоцитарного — PDGF (platelet-derived growth factor) и трансформирующего — TGF-а и p (transforming growth factor). Ги-

перэкспрессия VEGF, PDGF и TGF-ß активирует расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети. Клеточная пролиферация и ангиогенез активируются посредством передачи сигнала через тирозинкиназные рецепторы VEGF и PDGF, поэтому гиперэкспрессия этих тирозин-киназных рецепторов также является одним из механизмов роста и ангиогенеза опухоли. Рост сосудов способствует увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что позволяет опухоли продолжить дальнейшее развитие [10, 11].

Наибольшего успеха удалось добиться в понимании значения управляемого гипоксией пути, включающего фактор, индуцированный гипоксией — HIF, и сосудисто-эндотелиальный фактор роста VEGF. Кроме того, новый взгляд на случаи резистентности и использование в течение долгого времени препаратов, действующих через HIF/VEGF-путь, привели к поиску альтернативных путей. Другим важным первичным или альтернативным путем развития ПКР стал путь mTOR (mammalian target of rapamicin — мишень рапамицина у млекопитающих).

Путь mTOR участвует в ангиогенезе и опосредован через путь PI-3-киназ (phosphatidylinositol 3-kinase); мТОР регулирует трансляцию 4EBP1-связы-вающего белка (4EBP1 — eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein) и S6K1-рибосомной киназы (S6K1 — ribosomal S6 kinase 1). mTOR не только находится под контролем PI-3-киназы со всеми вытекающими реакциями, но и участвует в стабилизации этого пути. mTOR активизирует ангиогенез при ПКР, вырабатывая VEGF, способствующий пролиферации эндотелиальных клеток через активацию Akt сывороточных/треониновых киназ и антиапоп-тотических механизмов (рис. 2). PI-3-киназы стимулируют активацию Akt, которая ингибирует комплекс белков TSC1 и TSC2 (TSC — tuberous sclerosis complex) от активизации mTOR. Кроме того, mTOR способен ингибировать PI-3/Akt-путь [12, 13].

По данным литературы, путь mTOR существенно изменен при светлоклеточных вариантах ПКР, низкодифференцированных опухолях и опухолях с плохим прогнозом.

Мутация или делеция гена-супрессора опухоли PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome Ten) встречается у большого многообразия более агрессивных солидных опухолей. PTEN дезактивирует Akt-путь. Исследования экспрессии

белка PTEN при ПКР доказали, что в гистологических препаратах нормальной почечной ткани была высокая экспрессия PTEN, в то время как при ПКР его экспрессия уменьшается до 10% [13, 14].

Таким образом, прогресс в понимании молекулярной биологии привел к открытию новых препаратов для лечения метастатического ПКР, подавляющих опухолевую пролиферацию и ангиогенез: су-нитиниб, сорафениб, бевацизумаб, темсиролимус, эверолимус и др. [15—17].

Во многих клинических исследованиях убедительно доказано влияние ряда прогностических параметров на результаты лечения и выживаемость больных ПКР. Стратификацию пациентов по группам прогноза в исследованиях проводят на основании прогностической модели Memorial Sloan-

Рецептор фактора роста

Транскрипция гена, пролиферация, рост клетки, продукция VEGF

Рис. 2. Путь mTOR [11]

Kettering Cancer Center (MSKCC), включающей 5 независимых неблагоприятных прогностических факторов: соматический статус по шкале Карнов-ского <80%, повышение более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень гемоглобина <13 г/дл и отсутствие в анамнезе нефрэкто-мии. На основании этих факторов риска выделяют 3 прогностические группы: группа благоприятного прогноза (ни одного из вышеперечисленных неблагоприятных факторов), группа с промежуточным прогнозом (1 или 2 фактора), группа неблагоприятного прогноза (>3 факторов риска) [18, 19].

Опыт применения ингибиторов тирозинкиназ продемонстрировал высокую их эффективность у больных метастатическим ПКР и увеличение ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ) при умеренно выраженной токсичности. Однако, по данным большинства международных многоцентровых рандомизированных исследований, в группе больных с неблагоприятным прогнозом была отмечена низкая эффективность ингибиторов тирозинкиназ, действующих на звенья HIF/ VEGF-пути. Так, в международном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы, сравнивающем сунитиниб с интерфероном-а (ИФН-а) в качестве 1-й линии лечения у 750 больных метастатическим ПКР, сунитиниб продемонстрировал значительное преимущество во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов, принимавших сунитиниб, составила 14,9 мес против 8,4 мес в группе ИФН-а. В группе промежуточного и неблагоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования оказалась ниже, но также более продолжительной у больных, принимавших сунитиниб, чем у пациентов, получавших ИФН-а, — 10,8 мес против 3,8 мес и 3,9 мес против 1,2 мес соответственно [20—22].

При анализе результатов лечения препаратами, действующими на альтернативный путь развития ПКР mTOR, отмечена противоопухолевая активность темсиролимуса у больных распространенным ПКР с крайне неблагоприятным прогнозом [23].

Темсиролимус — препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Темсиролимус, ингибируя ти-розинкиназные пути mTOR опосредованно через Akt-сигнальные пути, снижает уровни HIF и VEGF. Темси-ролимус — растворимый сложный эфир рапамицина, натуральный продукт, который был первоначально разработан как противогрибковый, а затем как имму-носупрессивный препарат с противораковой активностью. Рапамицин был выделен из почвенных бактерий Streptomyces hygroscopicus, найденных на острове Рапа Нуй (остров Пасхи) в 1975 г. В 1999 г. рапамицин был

зарегистрирован как иммунодепрессант и использовался для профилактики отторжения пересаженных органов, в частности почек. Лабораторное изучение рапамицина, начавшееся в 1980-х годах, показало противоопухолевую активность при некоторых солидных опухолях. В 1990 г. синтезировали производное рапа-мицина, обладающее противораковой активностью и получившее название темсиролимус [24—26].

В начальных клинических исследованиях у больных различными злокачественными заболеваниями темсиролимус вводили внутривенно (в/в), корректируя дозировку с учетом площади поверхности тела, а также оценивали переносимость, безопасность и фармакокинетику препарата. Наилучшую переносимость темсиролимуса в широком диапазоне доз (7,5—165 мг/м2) отметили при проведении 30-минутной в/в инфузии 1 раз в неделю. Основным дозолимитирующим побочным эффектом являлось развитие тромбоцитопении, а самыми частыми были сыпь, воспалительные изменения слизистых, стоматит. В исследованиях ранних фаз противоопухолевая активность препарата зафиксирована у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом, в том числе у больных распространенным ПКР [23].

Несмотря на то что темсиролимус — это не пролекарство, его главный метаболит, сиролимус, также ингибирует mTOR. Фармакокинетический анализ показал, что доза темсиролимуса, скорректированная с учетом площади поверхности тела, не улучшает эффективность препарата. В исследование II фазы включали больных диссеминированным ПКР, получавших иммунотерапию цитокинами, и тех, кому она не была показана. Согласно дизайну исследования пациентам в/в вводили 25, 75 или 250 мг темсироли-муса в виде 30-минутной инфузии 1 раз в неделю. Несмотря на то что частота объективных ответов всей популяции исследуемых составила всего 7%, частота контроля над болезнью (достижение ремиссии или стабилизация в течение >24 нед) — 51%. По результатам исследования, показатели БРВ и ОВ выглядели многообещающе, особенно для группы больных с неблагоприятным прогнозом и пациентов, плохо ответивших на иммунотерапию цитокинами. Эффективность различных доз темсиролимуса была сопоставимой, при эскалации дозировки достоверного влияния на БРВ и ОВ не выявили, и дозировка 25 мг была выбрана для дальнейших исследований [27].

Обнадеживающие результаты лечения больных ПКР неблагоприятного прогноза послужили поводом для набора пациентов в рандомизированное исследование III фазы (Global ARCC Trial) по изучению тем-сиролимуса, ИФН-а или комбинации этих препаратов для ранее не леченных больных диссеминированным ПКР группы неблагоприятного прогноза MSKCC. Согласно дизайну исследования пациентам

в/в вводим темсиролимус в дозе 25 мг 1 раз в неделю и делали подкожные инъекции ИФН-а в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю или в/в темсиролимус — 15 мг 1 раз в неделю и подкожные инъекции ИФН-а в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю. В исследование включили 626 пациентов с неблагоприятным прогнозом метастатического ПКР. На фоне применения темсиролимуса в монорежиме отметили статистически достоверное увеличение показателей ОВ и БРВ по сравнению с ИФН-а (^<0,001). Показатели ОВ больных ПКР, получающих комбинированную терапию темсиролимусом и ИФН -а, оказались более продолжительными, но статистически недостоверными по сравнению с группой монотерапии ИФН-а, тогда как выживаемость без прогрессирования была достоверно выше в группе с применением комбинации препаратов. Медиана ОВ в группах темсиролимуса, ИФН-а и их комбинации составила 10,9, 7,3 и 8,4 мес соответственно. Выживаемость без прогрессирования в этих же группах согласно независимой центральной оценке — 5,5, 3,1 и 4,7 мес соответственно, а согласно исследовательской оценке — 3,8, 1,9 и 3,7 мес. Частота объективных ответов составила 8,6, 4,8 и8,1% для больных, получавших темсиролимус, ИФН-а и их комбинацию. Доля пациентов с объективным ответом или стабилизацией >6 мес была больше в группах темсиролимуса (32,1%) и комбинированного лечения (28,1%), чем в группе ИФН-а (15,5%);^<0,001 [28].

Переносимость темсиролимуса в качестве монотерапии была лучше по сравнению с таковой у ИФН-а. Побочные эффекты Ш—1У степени тяжести чаще всего наблюдались в группе темсиролимуса и включали: астению (11%), анемию (20%) и диспноэ (9%), лимфопению (16%). К наиболее часто встречаемым неблагоприятным явлениям всех степеней тяжести относили гипергликемию, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, зафиксированные в группах монотерапии темсиролимусом и комбинации препаратов. В группе монотерапии ИФН-а данные явления имели место реже. Указанные побочные эффекты появлялись из-за ингибирования mTOR-регулируемого метаболизма глюкозы и жиров [28].

На основании доказанной эффективности темсиролимуса в исследованиях III и II фазы препарат рекомендовано использовать в дозе 25 мг в виде 30-минутной в/в инфузии 1 раз в неделю независимо от площади поверхности тела. За 30 мин до введения препарата необходимо сделать премедикацию Н1-антигистаминным препаратом. При появлении серьезных побочных явлений III—IV степени тяжести (нейтропения) на фоне лечения темсиролиму-сом возможно прекращение введения препарата, а при снижении нежелательных явлений до II степени токсичности — введение дозы, редуцированной на 5 мг/нед, но не <15 мг/нед [23, 26, 27, 29].

В настоящее время темсиролимус зарегистрирован в европейских странах и США в качестве препарата 1-й линии для лечения светлоклеточного метастатического ПКР неблагоприятного прогноза. В РФ темсиролимус пока еще не зарегистрирован.

Вторым препаратом из группы ингибиторов mTOR, продемонстрировавшим эффективность при лечении метастатического ПКР, стал эверолимус. На сегодняшний день эверолимус зарегистрирован только в США. С учетом эффективности, доказанной в исследованиях II и III фазы, препарат рекомендовано использовать в качестве терапии 2-й линии для лечения светлоклеточного метастатического ПКР при неэффективности ингибиторов тирозинкиназ [30, 31].

Для увеличения ингибирования ангиогенеза ингибиторы mTOR комбинировали с другими анти-ангиогенными препаратами, тем самым воздействуя на различные пути неоангиогенеза.

Темсиролимус и бевацизумаб использовали в стандартных дозировках в I фазе исследования: бемсиролимус — 25 мг в/в еженедельно и бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед в/в. Основными дозолимитирующими побочными эффектами были стоматит III степени и гипертриглицеридемия. У 8 из 12 включенных пациентов зафиксирован частичный ответ [32].

Также оценивали комбинацию темсиролимуса и сорафениба. Тридцать три включенных пациента лечились с эскалацией непрерывных доз сорафениба (200 мг 2 раза в день и 400 мг 2 раза в день) и темсиролимуса в/в еженедельно (15 и 25 мг). К основным дозолимитирующим побочным эффектам относили ладонно-подошвенный синдром, мукозит, сыпь, тром-боцитопению, нейтропению и повышение уровня креатинина III степени. Полная рекомендуемая доза обоих препаратов не применялась главным образом вследствие возможного развития мукозита [33].

Для прогнозирования течения метастатического ПКР обычно используют прогностическую модель MSKCC. Однако недостаточно информации о том, как идентифицировать пациентов, которые имеют хорошие шансы на положительный эффект от терапии ингибиторами тирозинкиназ и ангиогенеза. В этом отношении одно из основных исследований с применением сунитиниба в качестве терапии 1-й линии показывало, что уровень гемоглобина ниже нормы (p=0,004), кальциемия >10 мг/мл (p=0,001), соматический статус по шкале ECOG >0 (p=0,0005), наличие более чем одного метастатического очага (p=0,0064) и интервал между диагнозом и началом лечения <1 года (p=0,0002) являлись независимыми неблагоприятными прогностическими факторами [34].

В большинство клинических исследований включают больных с преимущественно светлоклеточными вариантами ПКР и сегодня нет проспек-

тивных данных относительно других гистологических вариантов этого заболевания, таких как папиллярный и хромофобный ПКР.

В III фазе исследования, сравнивающего тем-сиролимус и ИФН-а, 18% больных были с несветлоклеточными вариантами ПКР. Выживаемость без прогрессирования и ОВ больных с папиллярным ПКР составили 7 и 11,6 мес соответственно, в то время как при светлоклеточных вариантах ПКР — 5,5 и 10,6 мес [28].

Результаты, полученные в клинических исследованиях, еще раз подчеркнули важное значение ингибиторов mTOR в лечении ПКР и расширили диапазон больных, подходящих для терапии данной группой препаратов.

Литература

Заключение

Прогресс в молекулярной биологии привел к разработке новых препаратов для лечения метастатического ПКР, относящихся к группе ингибиторов ангиогенеза. По данным последних клинических исследований, ингибиторы mTOR продемонстрировали высокую эффективность, безопасность, переносимость, низкую частоту развития побочных эффектов и улучшение показателей ОВ и выживаемости без прогрессирования при лечении распространенного ПКР. Несомненным достоинством характеристик темсиролимуса является в/в введение, позволяющее врачу еженедельно контролировать наличие побочных эффектов и исключающее влияние функции желудочно-кишечного тракта и приема пищи на биодоступность препарата.

1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74—108.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году. М., 2008.

3. Godley P.A., Taylor M. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2001;13:199—203.

4. Ravaud A., Debled M. Present achievements in the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 1999;31:77—87.

5. US National Institutes of Health. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) cancer statistics review: kidney and renal pelvis cancer; 5-yr relative survival rates, 1996—2002. Available at http://seer.cancer.gov/cgi-bin/csr/1975_2003/search.pl#results

6. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk MA. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2009.

7. National Comprehensive Cancer Network, Cancer- and Treatment- Kidney Cancer. Practice Guidelines in Oncology, 2009. v. 1.

8. Yagoda A., Abi-Rached B., Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983—1993. Semin Oncol 1995;22:42—60.

9. Mulders P. Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol 2008;(Suppl 7):579—84.

10. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2008;(2):82—7.

11. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54(2):315—25.

12. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002;22:7004—14.

13. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926—45.

14. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy. Cancer 2007;109:2257—67.

15. Patard J.-J. New treatment options for renal cell cancer critical evaluation. Eur Urol Suppl 2008;7(5):443—6.

16. Eisen T., Christmas T. Clinical progress in Renal Cancer. London, 2007. p. 47—61, 173—91.

17. Patard J.-J. Tyrosine kinase inhibitors in clinical practice: patient selection. Eur Urol Suppl 2008;7:601—9.

18. Motzer R.J., Masumdar M., Bacic J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530—40.

19. Motzer R.J., Bacik J., Murphy BA. et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289—96.

20. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115—24.

21. Figlin R.A., Hutson T.E., Tomczak P et al. Overall survival with Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2008;26(Suppl):256. Abstr. 5024.

22. Motzer R.J., Michaelson M.D.,

Hutson T.E. Sunitinib versus interferon alfa as first-line treatment of metastatic renal-cell carcinoma: updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer Suppl 2007;5:301. Abstr. 4509.

23. Raymond E., Alexandre J., Faivre S. et al. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2004;22:2336—47.

24. Rini B.I. Temsirolimus, an Inhibitor of Mammalian Target of rapamycin. Clin Cancer Res 2008;14;1286.

25. Peralba J.M., DeGraffenried L., Friedrichs W. et al. Pharmacodynamic

evaluation of CCI-779, an inhibitor of mTOR, in cancer patients. Clin Cancer Res 200З;9:2887—92.

26. Brugarolas J., Lotan Y., Watumull L., Kabbani W. Sirolimus in metatastic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(20):З457—60.

27. Atkins M.B., Hidalgo M., Stadler W.M. et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22:909—18.

28. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;З56:2271—81.

29. Negrier S. Temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma. Ann Onc 2008;19(8):1З69—70.

30. Jac J., Giessinger S., Khan M. et al.

A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2007;25:5107.

31. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;З72:449—56.

32. Merchan J.R., Liu G., Fitch T. et al. Phase I/II trial of CCI-779 and bevacizum-ab in stage IV renal cell carcinoma: phase I safety and activity results. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2007;25:50З4.

33. Patnaik A., Ricart A., Cooper J. et al.

A phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of sorafenib (S), a multi-targeted kinase inhibitor in combination with temsirolimus (T), an mT OR inhibitor in patients with advanced solid malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:З512.

34. Motzer R.J., Figlin R.A., Hutson T.E. et al. Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-{alpha}) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of prognostic factors [meeting abstracts]. J Clin Oncol 2007;25:5024.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.