CC BY
33
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. РОЛЬ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ МИКРО-РНК (ОБЗОР)
УДК 616.127:616.98:578.834.1
3.1.18.— внутренние болезни; 3.1.20.— кардиология Поступила 03.02.2022
П.Ф. Климкин1, М.А. Шаленкова2, Ю.А. Парамонова3, К.В. Кучин2
ТБУЗ НО «Городская клиническая больница № 5», Нижний Новгород;
2ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород;
3ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород
Статья посвящена вопросам поиска новых биомаркеров кардиотоксичности у онкологических пациентов. Известна диагностическая и прогностическая значимость микро-РНК при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Микро-РНК имеют существенные преимущества по сравнению с другими биомаркерами. Обсуждаются результаты исследований по оценке микро-РНК при кардиотоксичности, ассоциированной с противоопухолевой терапией. Представлены экспериментальные работы с детальным описанием роли отдельных микро-РНК при использовании химиотерапии. Микро-РНК могут выступать в качестве перспективных биомаркеров кардиотоксичности, но требуется проведение дальнейших исследований в этом направлении. Ключевые слова: микро-РНК; кардиотоксичность; химиотерапия.
NEW POSSIBILITIES FOR ASSESSING THE CHEMOTHERAPY TOXICITY APPLIED TO THE PATIENTS WITH CANCER. THE ROLE OF MICROCIRCULATING RNAS (REVIEW)
P.F. Klimkin1, M.A. Shalenkova2, Yu.A. Paramonova3, K.V. Kuchin2
nCity Clinical Hospital No. 5, Nizhny Novgorod; 2City Clinical Hospital No. 38, Nizhny Novgorod;
3Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Nizhny Novgorod
The article is devoted to the search for new biomarkers for detection of cardiotoxicity in cancer patients. The diagnostic and prognostic significance of microRNAs in various cardiovascular diseases is known. MicroRNAs have significant advantages over other biomarkers. The results of studies on the evaluation of miRNAs in cardiotoxicity associated with anticancer therapy are discussed. Experimental works with a detailed description of the role of individual microRNAs in the use of chemotherapy are presented. MicroRNAs can act as promising biomarkers of cardiotoxicity, but further research in this direction is needed. Key words: microRNA; cardiotoxicity; chemotherapy.
ВВЕДЕНИЕ
В последнее время достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных новообразований, что привело к улучшению качества жизни и выживаемости онкологических больных. Однако традиционная химиотерапия (ХТ), а также новые методы лечения (таргетная терапия и иммунотерапия) сопровождаются широким спектром побочных эффектов [1].
Отрицательное воздействие противоопухолевой терапии в первую очередь сказывается на сердечнососудистой системе. Осложнения ХТ представляют собой серьезные и потенциально опасные проблемы для жизни выживших от рака пациентов и порой ставят под угрозу преимущества современных методов лечения рака [1]. Ситуация осложняется тем, что с помощью лабораторных и визуализирующих методов не всегда удается обнаружить ранние доклинические признаки токсичности, а инициирующие механизмы ее развития до сих пор остаются не до конца понятными. В связи с этим растет интерес к использованию биомаркеров у онкологических пациентов, получающих потенциально токсичную терапию [2].
Биомаркеры могут позволить выявить субклинические признаки токсичности до развития необратимого повреждения органов, оценить риск развития токсичности до начала ХТ и во время лечения, а также способны использоваться для мониторинга поздних побочных эффектов у выживших после лечения рака [2].
Ассоциация специалистов по сердечной недостаточности, входящая в состав Европейского общества кардиологов, совместно с Международным обществом кардиоонкологов, российские эксперты для клинического применения рекомендуют сердечные тропонины (Tn) и натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP) [3, 4]. Считается, что на сегодняшний день лишь эти биомаркеры наиболее полно отвеча-
ют критериям «идеальных» [3]. В то же время подчеркивается необходимость дальнейших исследований с целью стандартизации забора анализов, определения клинически значимых уровней и сроков отбора проб, а также установления стратегии вмешательства, основанной на биомаркерах, в зависимости от способа химиотерапии [3].
В настоящее время продолжается поиск новых биомаркеров, среди которых особо выделяются некоди-рующие РНК (микро-РНК, miR). Микро-РНК представляют собой класс малых некодирующих РНК (21-23 нуклеотида), которые регулируют посттранскрипционную экспрессию генов путем активации трансляции РНК-мессенджера либо тормозя ее. Эти молекулы участвуют в таких важных биологических процессах, как дифференцировка, пролиферация, миграция, апоптоз и др. [1]. Выявлено, что аномальная экспрессия микро-РНК может быть связана с инициацией и прогрессированием различных патологических состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [5].
Микро-РНК обладают рядом существенных преимуществ по сравнению с другими биомаркерами:
— сохраняют стабильность в биологических жидкостях организма (в том числе при высоких температурах, экстремальных значениях рН, многократно повторяющихся циклах заморозки-разморозки) [6];
— последовательности большинства микро-РНК сохранны среди различных индивидов и могут быть обнаружены в разных тканевых и клеточных типах (культурах) с использованием, например, количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией и других методов [7];
— экспрессия микро-РНК ткане- и клеткоспеци-фична, изменяется при различных патологических процессах. В то же время колебания уровней циркулирующих микро-РНК вызывают соответствующие изменения в пораженных тканях [7].
МИКРО-РНК ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Микро-РНК являются важными регуляторами и играют значимую роль почти во всех аспектах сердечно-сосудистой деятельности [8]. На сегодняшний день активно изучается диагностический и прогностический потенциал микро-РНК при различных ССЗ (см. рисунок).
Микро-РНК исследовались при остром коронарном синдроме (ОКС), в дополнение к уже известным биомаркерам [9]. В качестве перспективного диагностического биомаркера ОКС рассматривается miR-499, уровень которого изменялся (повышался) в течение 3 ч после появления симптомов ОКС [10]. Также установлена высокая прогностическая значимость miR-499 при остром инфаркте миокарда (AUC=0,88), которая была выше, чем у известных кардиоспецифических маркеров [11]. В эксперименте уровни miR-1 повыша-
лись до максимальных величин через 6 ч, а через 3 сут возвращались к исходным значениям [12]. Уровни микро-РНК (miR-21, -208a, -499) коррелировали с традиционными маркерами повреждения миокарда (Тп, КФК-МВ) и прогнозировали ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда (т^-21, -29Ь) [13, 14].
Изменения микро-РНК были связаны с нарушениями ритма, регулируя гены, участвующие в фиброзе и апоп-тозе миокарда (см. рисунок). Выявлена повышенная экспрессия микро-РНК (1^-21, -30d, -208Ь, -328, -499) в миокарде предсердий при мерцательной аритмии [13]. Включение микро-РНК в прогностические модели над-желудочковой (т^-21) и желудочковой (т^-133) тахикардии позволило повысить чувствительность и специфичность прогнозирования этих нарушений ритма [13].
Артериальная гипертензия — один из наиболее распространенных факторов риска развития и про-грессирования многих ССЗ. Представлены данные
Диагностическое и прогностическое значение микро-РНК при различных сердечно-сосудистых заболеваниях: ИМ -инфаркт миокарда; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ТГВ — тромбоз глубоких вен
об измененной экспрессии ряда микро-РНК (1^-132, -143, -145, -155, -212) у пациентов с АГ [15]. Изучены микро-РНК для ранней диагностики и оценки течения артериальной гипертензии [15]. Кроме этого, некоторые микро-РНК (miR-30a,-126, 1е1-7Ь) могут являться полезными биомаркерами инсульта [15].
Ранее было показано, что микро-РНК участвуют в пролиферации, миграции и сокращении гладкомы-шечных клеток легочной артерии [15]. Выявлена взаимосвязь микро-РНК с развитием и прогрессирова-нием легочной гипертензии (см. рисунок), а низкий уровень miR-150 ассоциировался с неблагоприятным прогнозом при этой патологии [16]. Установлена прямая связь miR-26a с повышенным давлением в правом желудочке и его гипертрофией [15].
У пациентов с венозными тромбоэмболиями микро-РНК изучались в меньшей степени. Значимым прогностическим маркером тромбоэмболических событий был идентифицирован miR-28-3p [17]. В качестве диагностических маркеров острой тромбоэмболии легочной артерии представлены miR-134 и miR-1233 [17]. Последний может использоваться в дифференциальной диагностике тромбоэмболии легочной артерии и острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ (АиС=0,95, чувствительность — 90%, специфичность — 100%), что является клинически значимым, поскольку симптомы этих заболеваний часто схожи [18]. Пациенты с тромбозом глубоких вен имели более высокие уровни т^-195, -532 и -582 по сравнению с контрольной группой. Эти же микро-РНК предложены в качестве потенциальных биомаркеров для диагностики тромбоза глубоких вен с впечатляющими показателями (АиС=1,0, 1,0 и 0,959 соответственно) [19].
В нескольких исследованиях показана прогностическая значимость miR-21, -210 и -133а в ремоделиро-вании и фиброзе ЛЖ у пациентов со стенозом аорты [15]. При миксоматозном пролапсе митрального клапана уровень одних микро-РНК повышался (miR-34c-3р, -379-3р, -500, -656, -664а-3р, -3174) по сравнению с их содержанием при нормальных клапанах, других, напротив, снижался (miR-17, -203, -505, -646, -939, -1193, -1273е, -4298), в отличие от фиброэласти-ческого дефицита митрального клапана [15].
Все больше данных свидетельствуют о том, что микро-РНК участвуют в развитии и прогрессирова-нии сердечной недостаточности (СН), которая становится проявлением ССЗ. Разнонаправленные изменения при СН установлены для десятков микро-РНК (см. рисунок). Уровни отдельных микро-РНК (1е^, 1^-18Ь, -223, -301а, -423, -652) снижались в течение 48 ч после поступления пациентов с острой СН и ассоциировались с повышенным риском 6-месячной смертности [13, 20]. Уровни miR-1 и miR-210 коррелировали с функциональным классом хронической СН (обратная и прямая соответственно), а также наблюдалась обратная
связь между экспрессией miR-1 и NT-proBNP (R= -0,389; p=0,023) и прямая — miR-21 с концентрацией галектина-3 (R=0,422; р=0,032) [21]. В сочетании с микро-РНК (miR-30c, -146a, -221, -328, -375) улучшалась диагностическая и прогностическая ценность BNP, а еще более значимые результаты были получены при включении в прогностическую модель двух и более микро-РНК, позволяющих отличать пациентов с сохраненной и низкой фракцией выброса по сравнению с использованием только BNP [22].
В целом самые высокие уровни экспрессии при повреждении сердца имеют miR-1 и miR-133, оказывающие противоположное воздействие на кардио-миоциты, т.е. они могут, соответственно, как способствовать, так и препятствовать миокардиальной пролиферации и дифференцировке [12].
Известно, что вышеуказанная сердечно-сосудистая патология — в то же время и проявление кардиоток-сичности у больных с онкологическими заболеваниями, получающими потенциально токсичную ХТ [4]. Поэтому, вероятно, мы можем ориентироваться на эти данные при изучении микро-РНК у таких пациентов.
РОЛЬ МИКРО-РНК В ОЦЕНКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ
В таблице 1 представлены отдельные когортные исследования, в которых изучались микро-РНК у пациентов со злокачественным новообразованием и кардио-токсичностью.
В этих работах оценивалась экспрессия микро-РНК в плазме крови между подгруппами с кар-диотоксичностью или без нее [23-27] или контрольной группой пациентов без онкологического заболевания [28]. Кардиотоксичность определялась по фракции выброса (по эхокардиографии) и лишь в редких исследованиях — по уровням сердечных Tn I или T [23]. Химиотерапевтические схемы лечения включали применение антрациклинов (доксо-рубицин 60 мг/м2 и эпирубицин 100 мг/м2) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамид 600 мг/м2) с последующим использованием таксанов (паклитаксель 80 мг/м2 или доцетаксель 75 мг/м2) и трастузумаба. Экспрессия микро-РНК оценивалась до начала ХТ и в ряде исследований в динамике через 1, 3, 6, 12, 15 мес после старта ХТ или после каждого ее цикла [23-28].
S. Gioffre и соавт. (2020) показали, что miR-122-5p (р=0,007), miR-499a-5p (р=0,029) и miR-885-5p (р=0,035) имели более высокую экспрессию у пациентов, получающих доксорубицин с повышенным уровнем Tn. При этом известно, что увеличение Tn при лечении антрациклинами указывает на высокий риск возникновения сердечной дисфункции в будущем, но информация о конкретных сро-
Таблица 1
Характеристика исследований по изучению роли микро-РНК в развитии кардиотоксичности
Источник Тип рака Диагностика кардиотоксич-ности Количество пациентов (п); возраст (М±SD) в годах Схемы химиотера- Время оценки микро-РНК Метод опреде- Тип микро-РНК
Вся группа Кардиоток-сичность пии; доза препарата ления микро-РНК
5. йюАгё и соавт., 2020 [23]
п=32
Рак молочной железы
сТп I и сТп Т
п=56
п=18, 53,3±11,3
п=12, 52,2±6,3
Доксорубицин, средняя кумулятивная доза 240 мг/м2
Эпирубицин,средняя кумулятивная доза 360 мг/м2
До ХТ. т^-122-5р, -499а-5ри-885-5р - до ХТ, в течение месяца и через 3-12 мес после последней инфузии
До ХТ
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
т^-1-3р
т^-34а-5р
т^-99Ь-5р
miR-122-5p
т^-125Ь-5р
miR-499a-5p
miR-532-5p
miR-885-5p
miR-1-3p
т^-34а-5р
miR-122-5p
miR-128-3p
miR-181b-5p
miR-181c-5p
т^-361-3р
miR-499a-5p
miR-885-5p
Рак молоч-V.O. Rigaud и ной железы соавт., 2017 (аденокарци-[24] нома); HER-2
негативный
Снижение ФВ ЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем или <53%
п=56, 49,9±3,3
п=10, 48,6±3,2
Доксорубицин (кумулятивная доза 240 мг/м2) + циклофосфамид 600 мг/м2 - 4 цикла, далее паклитаксел 80 мг/м2 12 нед или доцетаксел 75 мг/м2
До ХТ и после каждого цикла
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
т^-133Ь т^-146а т^-208а т^-208Ь т^-423-5р
X. 0^ и соавт., 2018 [25]
Рак молочной железы
Z. Zhu и соавт., 2018 [26]
Рак молочной
железы,
HER-2
негативный
НУ. Lakhani и соавт., 2021 [27]
Рак молочной железы (инвазивная протоковая карцинома), HER-2 негативный
Снижение ФВ ЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем или <53%
п=363, 45,38±6,05
п=19
Снижение ФВ ЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем или <53%
Снижение ФВ ЛЖ >5% до <55% от исходного уровня с симптомами сердечной недостаточности или бессимптомное снижение ФВ ЛЖ >10% до <55%
п=179, 45,9±6,1
п=9
п=17, 53,9±3,0
п=4
Эпирубицин 100 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2, затем доце-таксел 75-100 мг/м2; трастузумаб по требованию (6 мг/кг, после лечения доцетакселом)
До ХТ
Эпирубицин 100 мг/м2 +
циклофосфамид
600 мг/м2 - 4 цикла, До ХТ
затем доцетаксел
75-100 мг/м2 - 4 цикла.
Доксорубицин До, через 3 и
60 мг/м2 каждые 2 нед 6 мес после (4 цикла) начала ХТ
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
1М-7Ь
т^-17-3р
т^-17-5р
т^-18а
т^-19а
т^-19Ь-1
т^-20а
т^-92а
miR-126
т^-130а
miR-210
miR-296
miR-378
let-7b let7f
miR-17-5р
miR-17-3р
miR-18а
miR-19а
miR-19в-1
miR-20а
miR-92а
miR-126
miR-130а
т^-210
miR-296
miR-378
miR-29a miR-34a т^-126 miR-423 miR-499
Источник Тип рака Диагностика кардиотоксич-ности Количество пациентов (n); возраст (M±SD) в годах Схемы химиотера- Время оценки микро-РНК Метод опреде- Тип микро-РНК
Вся группа Кардиоток-сичность пии; доза препарата ления микро-РНК
Q. Feng и соавт., 2021 [28]
Рак молочной
железы,
HER-2
позитивный
Снижение ФВ ЛЖ>10% или до <53%; острый коронарный синдром
n=72, 52,3±7,6
Эпирубицин 100 мг/ м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 - 4 цикла; доцетаксел 75-100 мг/ м2 - 4 цикла; трастуз-п=12 умаб 4 мг/кг в первую
неделю с доцетак-селом, затем 2 мг/кг еженедельно - 11 мес; далее 6 мг/кг каждые 3 нед - 6-15 мес
До, через 3, 6, 9, 12 и 15 мес после начала ХТ
ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией
miR-130a
Примечания: ХТ — химиотерапия; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек.
ках отсутствует [23]. У пациентов, получающих эпирубицин, подобных различий в экспрессии изучаемых микро-РНК (miR-1-3p, -34a-5p, -122-5p, -128-3p, -181 b-5p, -181c-5p, -361-3p, -499a-5p, -885-5p) не выявлено [23]. Результаты этой работы указывают на разное влияние препаратов из группы ан-трациклинов на экспрессию микро-РНК, несмотря на их структурное сходство [23].
В исследовании V.O. Rigaud и соавт. (2017) выявлено повышение уровней miR-1, -133b, -146a и -423-5p во время лечения доксорубицином у пациентов с кардиотоксичностью по сравнению с лицами без нее, в то время как уровни miR-208а и -208b не изменялись [24]. Только величина miR-1 коррелировала с ФВ ЛЖ (r= -0,531, р<0,0001). Кроме этого, прогностическая значимость miR-1 в отношении развития кардиотоксичности была значительно выше, чем высокочувствительного Tn I [AUC=0,851 (95% ДИ 0,729-0,933) и AUC=0,544 (95% ДИ 0,4050,679) соответственно, р=0,0016] [24]. Действительно, в предыдущих работах было показано, что miR-1 способен подавлять экспрессию антиокси-дантных генов в кардиомиоцитах, что приводит к дисбалансу между окислительным стрессом и ан-тиоксидантной активностью с последующим апоп-тозом [29].
В другой работе у пациентов с раком молочной железы была оценена экспрессия 14 проангиогенных микро-РНК до химиотерапии, после 4 циклов терапии эпирубицином/циклофосфамидом, затем после 4 циклов лечения доцетакселом и через 3, 6, 9, 12 мес после операции. У пациентов с кардиотоксичностью были снижены уровни let-7f, miR-17-5p, -20a, -126, -210 и -378 по сравнению с лицами без кардиотоксичности [25]. Уровни отдельных микро-РНК (let-7f, miR-126 -210 и -378) продемонстрировали обратную корреляцию с Tn I, а другие (т^-19а и -130a) отрицательно коррелировали с NT-proBNP [25, 26]. Среди изученных микро-РНК miR-17-5p и miR-20a являлись независимыми
прогностическими факторами низкого риска кардиотоксичности (АиС=0,842) [25].
В схожей по дизайну работе Z. Zhu и соавт. (2018) хорошие прогностические показатели развития кар-диотоксичности имели (АиС=0,815, 95% ДИ
0,725-0,906) и 1^-126 (АиС=0,731, 95% ДИ 0,6240,838) [26]. Комбинация этих микро-РНК позволила увеличить параметры для предсказания низкого риска кардиотоксичности (АиС=0,885; 95% ДИ 0,8180,952) с чувствительностью 88,9% и специфичностью 84,7% [26]. Механизм действия ангиогенных микро-РНК miR-126), участвующих в процессах кардиотоксичности, все еще до конца неясен, но считается, что они снижают риск кардиотоксичности через активацию ангиогенеза сосудистой сети путем регулирования ангиогенных факторов роста (VEGF и TGF-p), приводящих к увеличению притока крови и кислорода к кардиомиоцитам и, соответственно, к уменьшению ишемии и гипоксии; а также через ослабление активности апоптотических агентов (ядерного фактора транскрипции кВ), индуцированных ци-тотоксическими препаратами [26]. Следовательно, ангиогенные микро-РНК miR-17-5p, -20а, -126) могут выступать в качестве новых перспективных биомаркеров низкого риска кардиотоксичности у пациентов с раком молочной железы, получающих нео-адъювантную химиотерапию [25, 26].
Перспективным в решении проблемы мониторинга кардиотоксичности после начала ХТ видится создание панелей биомаркеров. Н.М Lakhani и соавт. (2021) показали повышение экспрессии циркулирующих микро-РНК (|^-34а, -29а, -126, -423 и -499) в сочетании с высокими уровнями биомаркеров, участвующих в процессах повреждения (бета-топоизомераза II, Тп I и Т), воспаления (интерлейкин-6), фиброза миокарда (матриксная металлопротеиназа-2 и -9), механизмах окислительного стресса (миелопероксидаза), через 3 и 6 мес после начала ХТ по сравнению с группой контроля и исходным уровнем [28]. Максимальная
экспрессия панели циркулирующих микро-РНК, а также других исследуемых биомаркеров наблюдалась через 6 мес после начала ХТ [28]. Выявлена значимая положительная корреляция микро-РНК с высокочувствительным Тп I [|^-29а ^=0,31), -34а ^=0,32) и -126 ^=0,62)] и Тп Т [|^-126 ^=0,49), -423 ^=0,36) и -499 ^=0,396)] [28].
В одной из последних работ показано, что в период проведения ХТ (в течение 15 мес) уровень т^-130а увеличивался как у пациентов с кардиотоксичностью, так и без нее, но со значимо более высокой экспрессией в каждой временной точке (через 3, 6, 9, 12 и 15 мес после начала ХТ) у пациентов с кардиотоксичностью [27]. Исходные значения miR-130а отрицательно коррелировали с ФВ ЛЖ (К= -0,245, р=0,038) и положительно — с Тп I (К=0,414, р<0,001), при отсутствии свя-
зи с ЫТ-ргоБЫР [27]. По данным многофакторного логистического регрессионного анализа, независимыми прогностическими факторами высокого риска кардио-токсичности у пациентов с HER2+ раком молочной железы, получающих адъювантную ХТ, являлись исходный уровень miR-130a (ОШ=3,827, р=0,02), возраст (ОШ=1,182, р=0,038), наличие сахарного диабета (ОШ=27,771, р=0,016) и уровень NT-proBNP (0Ш=1,025, р=0,048) [27]. Эти факторы были включены в прогностическую модель, позволяющую оценить риск карди-отоксичности (АиС=0,938; 95% ДИ 0,878-0,997). Одним из механизмов, объясняющих участие miR-130a в токсических эффектах антрациклинов, является усиление окислительного стресса миокарда [27].
Микро-РНК продолжают активно изучаться, но до сих пор основными ограничениями большинства ис-
Таблица 2
Изменение уровней отдельных микро-РНК, ассоциированных с химиотерапией в условиях эксперимента
Тип микро-РНК Химиопрепарат Вид / биоматериал Потенциальная роль (оказываемый эффект) Изменение уровня Источник
miR-22 Доксорубицин Мышь/миокард Усиление окислительного стресса и апопто-за кардиомиоцитов Î C. Xu и соавт., 2019 [31]
miR-31-5p Доксорубицин Мышь/миокард Усиление апоптоза кардиомиоцитов Î X. Ji и соавт., 2020 [32]
miR-96 Доксорубицин Крыса/миокард Потенцирование повреждения миокарда путем активации сигнального пути Rac/ ядерного фактора-kB i B. Lei и соавт., 2021 [33]
miR-98 Доксорубицин Мышь/миокард Защита кардиомиоцитов от повреждения, регулируя каспазо-8-зависимый путь Fas/ RIP3 Î Y. Pan и соавт., 2021 [34]
miR-Ш Доксорубицин Мышь/миокард Ослабление окислительного стресса, предотвращение апоптоза клеток за счет инги-бирования экспрессии проапоптотического сигнального пути p66Shc Î Y. Liu и соавт., 2020 [35]
miR-128-3p Доксорубицин Мышь/миокард Провоспалительная реакция, окислительное повреждение, апоптотическая гибель клеток Î W.B. Zhang и соавт., 2021 [36]
miR-129-1-3p Пирарубицин Мышь, крыса/ миокард Увеличение окислительного стресса, перегрузки кальцием и апоптоза кардиомиоцитов Î 0. Li и соавт., 2020 [37]
miR-133b Доксорубицин Мышь/миокард Усиление апоптоза кардиомиоцитов, активация накопления коллагена и усиление фиброза миокарда i Z. Li и соавт., 2021 [38]
miR-ШЗ Доксорубицин Мышь/миокард Усиление окислительного стресса и апопто-за кардиомиоцитов Î X.0. Li и соавт., 2020 [39]
miR-152 Доксорубицин Мышь/миокард Усиление окислительного стресса, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов i W.B. Zhang и соавт., 2021 [40]
miR-215-5p Доксорубицин Мышь/миокард Повреждение кардиомиоцитов за счет снижения экспрессии ZEB2 Î X. Xiong и соавт., 2021 [41]
miR-375 Доксорубицин Мышь/миокард Усиление окислительного стресса и апопто-за кардиомиоцитов через сигнальный путь PDK1/AKT Î H. Zhang и соавт., 2020 [42]
miR-377 Доксорубицин Мышь/миокард Усиление окислительного стресса и апопто-за кардиомиоцитов Î J. Henderson и соавт., 2021 [43]
следований были небольшой размер выборки и короткий период наблюдения (до 15 мес). Также могут возникнуть трудности при интерпретации полученных данных, поскольку некоторые микро-РНК демонстрируют противоречивые результаты. Так, например, в одном исследовании у пациентов с кардио-токсичностью экспрессия miR-1 была повышена [24], а в другом — снижена [30].
На сегодняшний день известно более 2 тыс. микро-РНК и их спектр продолжает пополняться [8].
Изменения уровней отдельных микро-РНК, ассоциированных с ХТ, в условиях эксперимента представлены в таблице 2.
Экспериментальные исследования продемонстрировали, что кроме потенцирования повреждающего действия ХТ на кардиомиоциты, отдельные микро-РНК (miR-98, -124) обладают кардиоопро-тективным эффектом (см. табл. 2). Подобные работы важны, поскольку терапевтические стратегии, основанные на изменении экспрессии микро-РНК, обладают большим потенциалом в кардиоонколо-гии в рамках эффективной персонифицированной терапии. В настоящее время в стадии клинических испытаний находятся несколько препаратов, основанных на микро-РНК [44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, микро-РНК обладают значимым диагностическим и прогностическим потенциалом. Они могут выступать в качестве перспективных биомаркеров кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией злокачественных новообразований. В то же время многие аспекты изучения микро-РНК являются экспериментальными и требуется подтверждение их роли в дальнейших исследованиях.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Pellegrini L., Sileno S., D'Agostino M., Foglio E., Florio M.C., Guz-zanti V., Russo M.A., Limana F., Magenta A. MicroRNAs in cancer treatment-induced cardiotoxicity. Cancers (Basel) 2020; 12(3): 704, https://doi.org/10.3390/cancers12030704.
2. Ananthan K., Lyon A.R. The role of biomarkers in cardio-oncology. J Cardiovasc Transl Res 2020; 13(3): 431-450, https://doi.org/10.1007/ s12265-020-10042-3.
3. Pudil R., Mueller C., Celutkiene J., Henriksen P.A., Leni-han D., Dent S., Barac A., Stanway S., Moslehi J., Suter T.M., Ky B., Stêrba M., Cardinale D., Cohen-Solal A., Tocchetti C.G., Farmakis D., Bergler-Klein J., Anker M.S., Von Haehling S., Belenkov Y., Iakobish-vili Z., Maack C., Ciardiello F., Ruschitzka F., Coats A.J.S., Seferovic P., Lainscak M., Piepoli M.F., Chioncel O., Bax J., Hulot J.S., Skouri H., Hägler-Laube E.S., Asteggiano R., Fernandez T. L., de Boer R.A.,
Lyon A.R. Role of serum biomarkers in cancer patients receiving cardiotoxic cancer therapies: a position statement from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2020; 22(11): 1966-1983, https://doi.org/10.1002/ ejhf.2017.
4. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е. И., Шупенина Е. Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д. В., Затейщиков Д.А., Золотовская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недогода С.В., Не-дошивин А.О., Никитин И. Г., Полтавская М. Г., Потиевская В. И., Репин А. Н., Сумин А. Н., Зотова Л.А., Тумян Г.С., Шляхто Е. В., Хатьков И. Е., Якушин С.С., Беленков Ю. Н. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал 2021; 26(9): 152233, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4703. Vasyuk Yu.A., Gendlin G.E., Emelina E.I., Shupenina E.Yu., Ballyuzek M.F., Barinova I.V., Vitsenya M.V., Davydkin I.L., Dundua D.P., Duplyakov D.V., Zateishchikov D.A., Zolotovskaya I.A., Konradi A.O., Lopatin Yu.M., Moiseeva O.M., Nedogoda S.V., Nedoshivin A.O., Nikitin I.G., Pol-tavskaya M.G., Potievskaya V.l., Repin A.N., Sumin А.№, Zoto-va L.A., Tumyan G.S., Shlyakhto E.V., Khatkov I.E., Yakushin S.S., Belenkov Yu.N. Consensus statement of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiotoxicity of anticancer therapy. Rossijskij kardiologiceskij zurnal 2021; 26(9): 152-233, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4703.
5. Pereira J.D., Tosatti J.A.G., Simöes R., Luizon M.R., Gomes K.B., Alves M.T. microRNAs associated to anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer: a systematic review and pathway analysis. Biomed Pharmacother 2020; 131: 110709, https://doi. org/10.1016/j.biopha.2020.110709.
6. Diehl P., Fricke A., Sander L., Stamm J., Bassler N., Htun N., Ziemann M., Helbing T., El-Osta A., Jowett J.B., Peter K. Microparti-cles: major transport vehicles for distinct microRNAs in circulation. Cardiovasc Res 2012; 93(4): 633-644, https://doi.org/10.1093/ cvr/cvs007.
7. Тигунцев В.В., Иванова С.А., Серебров В.Ю., Бухаре-ва М.Б. Достоинства и недостатки определения микроРНК как потенциальных диагностических биомаркеров. Innovations and Science 2015; 4(1): 126-127. Tiguntsev V.V., Ivanova S.A., Serebrov V. Yu., Bukhareva M.B. Advantages and disadvantages of determining MicroRNAs as potential diagnostic biomarkers. Innovations and Science 2015; 4(1): 126-127.
8. Стоногина Д.А., Желанкин А.В., Аксельрод А.С., Генеро-зов Э.В., Щекочихин Д.Ю., Васильев С.В., Сыркин А.Л. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС: достижения и трудности последних лет. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2019; 12(1): 17-24, https://doi.org/10.17116/kardio20191201117. Stonogi-na D.A., Zhelankin A.V., Akselrod A.S., Generozov E.V., Shcheko-chikhin D. Yu., Vasiliev S.V., Syrkin A.L. Circulating miRNAs as risk biomarkers of cardiovascular complications in patients with coronary artery disease: achievements and difficulties of recent years. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya 2019; 12(1): 17-24, https://doi.org/10.17116/kardio20191201117.
9. Халилова У.А., Скворцов В.В. МикроРНК как предик-
тор сердечно-сосудистых заболеваний. Лечащий врач 2021; 7: 34-38, https://doi.org/10.51793/0S.2021.24.7007. Khalilova U.A., Skvortsov V.V. Micro-RNA as a predictor of cardiovascular diseases. Lechaschi vrach 2021; 7: 34-38, https://doi.org/10.51793/0S. 2021.24.7.007.
10. Shalaby S.M., El-Shal A.S., Shoukry A., Khedr M.H., Abdelra-heim N. Serum miRNA-499 and miRNA-210: a potential role in early diagnosis of acute coronary syndrome. IUBMB Life 2016; 68(8): 673-682.
11. Liu X., Fan Z., Zhao T., Cao W., Zhang L., Li H., Xie 0., Tian Y., Wang B. Plasma mir-1, mir-208, mir-499 as potential predictive biomarkers for acute myocardial infarction: an independent study of Han population. Exp Gerontol 2015; 72: 230-238, https://doi.org/ 10.1016/j.exger. 2015.10.011.
12. Song Z., Gao R., Yan B. Potential roles of microRNA-1 and mi-croRNA-133 in cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2020; 21(1): 57-64, https://doi.org/10.31083/j.rcm.2020.01.577.
13. Zhou S.S., Jin J.P., Wang J.0., Zhang Z.G., Freedman J.H., Zheng Y., Cai L. miRNAS in cardiovascular diseases: potential biomarkers, therapeutic targets and challenges. Acta Pharmacol Sin 2018; 39(7): 1073-1084, https://doi.org/10.1038/aps.2018.30.
14. Johnson J.L. The predictive potential of circulating microRNA for future cardiovascular events. Cardiovasc Res 2021; 117(1): 1-3, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa145.
15. ^akmak H.A., Demir M. MicroRNA and cardiovascular diseases. Balkan Med J 2020; 37(2): 60-71, https://doi.org/10.4274/ balkanmedj.galenos.2020.2020.1.94.
16. Rhodes C.J., Wharton J., Boon R.A., Roexe T., Tsang H., Wojciak-Stothard B., Chakrabarti A., Howard L.S., Gibbs J.S., Lawrie A., Con-dliffe R., Elliot C.A., Kiely D.G., Huson L., Ghofrani H.A., Tiede H., Schermuly R., Zeiher A.M., Dimmeler S., Wilkins M.R. Reduced mi-croRNA-150 is associated with poor survival in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(3): 294-302, https://doi.org/10.1164/rccm.201205-08390C.
17. Schulte C., Karakas M., Zeller T. microRNAs in cardiovascular disease-clinical application. Clin Chem Lab Med 2017; 55(5): 687704, https://doi.org/10.1515/cclm-2016-0576.
18. Kessler T., Erdmann J., Vilne B., Bruse P., Kurowski V., Di-emert P., Schunkert H., Sager H.B. Serum microRNA-1233 is a specific biomarker for diagnosing acute pulmonary embolism. J Transl Med 2016; 14(1): 120, https://doi.org/10.1186/s12967-016-0886-9.
19. 0in J., Liang H., Shi D., Dai J., Xu Z., Chen D., Chen X., Jiang 0. A panel of microRNAs as a new biomarkers for the detection of deep vein thrombosis. J Thromb Thrombolysis 2015; 39(2): 215-221, https://doi.org/10.1007/s11239-014-1131-0.
20. Siasos G., Bletsa E., Stampouloglou P.K., Oikonomou E., Tsigkou V., Paschou S.A., Vlasis K., Marinos G., Vavuranakis M., Stefanadis C., Tousoulis D. MicroRNAs in cardiovascular disease. Hellenic J Cardiol 2020; 61(3): 165-173, https://doi.org/10.10Wj. hjc.2020.03.003.
21. Sygitowicz G., Tomaniak M., Blaszczyk 0., Koltowski L., Filip-iak K.J., Sitkiewicz D. Circulating microribonucleic acids miR-1, miR-21 and miR-208a in patients with symptomatic heart failure: preliminary results. Arch Cardiovasc Dis 2015; 108(12): 634-642, https://doi.org/ 10.1016/j.acvd.2015.07.003.
22. Watson C.J., Gupta S.K., O'Connell E., Thum S., Glezeva N., Fendrich J., Gallagher J., Ledwidge M., Grote-Levi L., McDonald K.,
Thum T. MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure. Eur J Heart Fail 2015; 17(4): 405-415, https://doi.org/10.1002/ejhf.244.
23. Gioffré S., Chiesa M., Cardinale D.M., Ricci V., Vavassori C., Ci-polla C.M., Masson S., Sandri M.T., Salvatici M., Ciceri F., Latini R., Staszewsky L.I., Pompilio G., Colombo G.I., D'Alessandra Y. Circulating MicroRNAs as potential predictors of anthracycline-induced troponin elevation in breast cancer patients: diverging effects of doxorubicin and epirubicin. J Clin Med 2020; 9(5): 1418, https://doi. org/10.3390/jcm9051418.
24. Rigaud V.O., Ferreira L.R., Ayub-Ferreira S.M., Ávila M.S., Brandao S.M., Cruz F.D., Santos M.H., Cruz C.B., Alves M.S., Issa V.S., Guimaraes G.V., Cunha-Neto E., Bocchi E.A. Circulating miR-1 as a potential biomarker of doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Oncotarget 2017; 8(4): 6994-7002, https://doi.org/ 10.18632/oncotarget.14355.
25. Oin X., Chang F., Wang Z., Jiang W. Correlation of circulating pro-angiogenic miRNAs with cardiotoxicity induced by epirubicin/ cyclophosphamide followed by docetaxel in patients with breast cancer. Cancer Biomark 2018; 23(4): 473-484.
26. Zhu Z., Li X., Dong H., Ke S., Zheng W.H. Let-7f and miRNA-126 correlate with reduced cardiotoxicity risk in triple-negative breast cancer patients who underwent neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol 2018; 11(10): 4987-4995.
27. Feng O., Ren Y., Hou A., Guo J., Mao Z., Liu S., Wang B., Bai Z., Hou X. MicroRNA-130a increases and predicts cardiotoxicity during adjuvant chemotherapy in human epidermal growth factor recep-tor-2-positive breast cancer. J Breast Cancer 2021; 24(2): 153-163, https://doi.org/10.4048/jbc.2021.24.e15.
28. Lakhani H.V., Pillai S.S., Zehra M., Dao B., Tirona M.T., Thompson E., Sodhi K. Detecting early onset of anthracyclines-induced cardiotoxicity using a novel panel of biomarkers in West-Virginian population with breast cancer. Sci Rep 2021; 11(1): 7954, https://doi.org/ 10.1038/s41598-021-87209-8.
29. Wang L., Yuan Y., Li J., Ren H., Cai O., Chen X., Liang H., Shan H., Fu Z., Gao X., Lv Y., Yang B., Zhang Y. MicroRNA-1 aggravates cardiac oxidative stress by post-transcriptional modification of the antioxidant network. Cell Stress Chaperones 2015; 20(3): 411-420, https://doi.org/10.1007/s12192-014-0565-9.
30. Todorova V.K., Makhoul I., Wei J., Klimberg V.S. Circulating miRNA profiles of doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Ann Clin Lab Sci 2017; 47(2): 115-119.
31. Xu C., Liu C.H., Zhang D.L. MicroRNA-22 inhibition prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity via upregulating SIRT1. Bio-chem Biophys Res Commun 2020; 521(2): 485-491, https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2019.10.140.
32. Ji X., Ding W., Xu T., Zheng X., Zhang J., Liu M., Liu G., Wang J. MicroRNA-31-5p attenuates doxorubicin-induced cardio-toxicity via quaking and circular RNA Pan3. J Mol Cell Cardiol 2020; 140: 56-67, https://doi.org/10.1016Zj.yjmcc.2020.02.009.
33. Lei B., Wu X., Xia K., Sun H., Wang J. Exosomal Micro-RNA-96 derived from bone marrow mesenchymal stem cells inhibits doxorubicin-induced myocardial toxicity by inhibiting the Rac1/Nu-clear Factor-KB signaling pathway. J Am Heart Assoc 2021; 10(17): e020589, https://doi.org/10.1161/JAHA.120.020589.
34. Pan Y., Pan Y.M., Liu F.T., Xu S.L., Gu J.T., Hang P.Z., Du Z.M. MicroRNA-98 ameliorates doxorubicin-induced cardiotox-
icity via regulating caspase-8 dependent Fas/RIP3 pathway. Environ Toxicol Pharmacol 2021; 85: 103624, https://doi.org/10.10Wj. etap.2021.103624.
35. Liu Y., Li Y., Ni J., Shu Y., Wang H., Hu T. MiR-124 attenuates doxorubicin-induced cardiac injury via inhibiting p66Shc-mediated oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun 2020; 521(2): 420426, https://doi.org/10.10Wj.bbrc.2019.10.157.
36. Zhang W.B., Zheng Y.F., Wu Y.G. Inhibition of miR-128-3p attenuated doxorubicin-triggered acute cardiac injury in mice by the regulation of PPAR-y. PPAR Res 2021; 2021: 7595374, https://doi. org/10.1155/2021/7595374.
37. Li 0., Oin M., Tan 0., Li T., Gu Z., Huang P., Ren L. Micro-RNA-129-1-3p protects cardiomyocytes from pirarubicin-induced apoptosis by down-regulating the GRIN2D-mediated Ca2+ signalling pathway. J Cell Mol Med 2020; 24(3): 2260-2271, https://doi. org/10.1111/jcmm.14908.
38. Li Z., Ye Z., Ma J., Gu 0., Teng J., Gong X. MicroRNA 133b alleviates doxorubicin induced cardiomyocyte apoptosis and cardiac fibrosis by targeting PTBP1 and TAGLN2. Int J Mol Med 2021; 48(1): 125, https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4958.
39. Li X.O., Liu Y.K., Yi J., Dong J.S., Zhang P.P., Wan L., Li K. Mi-croRNA-143 increases oxidative stress and myocardial cell apop-tosis in a mouse model of doxorubicin-induced cardiac toxicity. Med Sci Monit 2020; 26: e920394, https://doi.org/10.12659/MSM. 920394.
40. Zhang W.-B., Lai X., Guo X.-F. Activation of Nrf2 by miR-152 inhibits doxorubicin-induced cardiotoxicity via attenuation of oxi-dative stress, inflammation, and apoptosis. Oxid Med Cell Longev 2021; 2021: 8860883, https://doi.org/10.1155/2021/8860883.
41. Xiong X., He 0., Liu J., Dai R., Zhang H., Cao Z., Liao Y., Liu B.,
Zhou Y., Chen J., Chen M., Liu J. MicroRNA miR-215-5p regulates doxorubicin-induced cardiomyocyte injury by targeting ZEB2. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 78(4): 622-629, https://doi.org/10.1097/ FJC.0000000000001110.
42. Zhang H., Tian Y., Liang D., Fu 0., Jia L., Wu D., Zhu X. The effects of inhibition of MicroRNA-375 in a mouse model of doxorubicin-induced cardiac toxicity. Med Sci Monit 2020; 26: e920557, https://doi. org/10.12659/MSM.920557.
43. Henderson J., Dubey P. K., Patil M., Singh S., Dubey S., Namak-kal Soorappan R., Kannappan R., Sethu P., 0in G., Zhang J., Krish-namurthy P. microRNA-377 signaling modulates anticancer drug-induced cardiotoxicity in mice. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 737826, https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.737826.
44. Romano G., Acunzo M., Nana-Sinkam P. microRNAs as novel therapeutics in cancer. Cancers (Basel) 2021; 13(7): 1526, https://doi. org/10.3390/cancers13071526.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
П.Ф. Климкин, к.м.н., консультант ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 5»;
М.А. Шаленкова, д.м.н., профессор, консультант ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38»; Ю.А. Парамонова, к.м.н., консультант ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»; К.В. Кучин, к.м.н., консультант ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38».
Для контактов: Климкин Павел Федорович, е-mail: climckin2009@yandex.ru
