CC BY
83
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ИНТРАОПЕРАЦИОННОГО ИШЕМИЧЕСКИ РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И НА РАБОТАЮЩЕМ СЕРДЦЕ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Буненков Николай Сергеевич -хирург НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России E-mail: [email protected] orcid.org/0000-0003-4331-028X
Ключевые слова:
кардиохирургия, аортокоронарное шунтирование на работающем сердце, аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, ишемия-реперфузия, безопасность кардиохирургических операций
Буненков Н.С.1, Комок В.В.1, Соколов А.В.2, 3, Немков А.С.1
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
2 ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург
3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Аортокоронарное шунтирование - эффективный и признанный метод лечения ишемической болезни сердца. Тем не менее пока не решена проблема уменьшения количества осложнений после оперативного вмешательства. Одно из тяжелых осложнений - синдром малого сердечного выброса, который может быть обусловлен ишемически-реперфузионным повреждением миокарда. Важная задача - своевременное выявление повреждения миокарда. Повышение тропонина происходит слишком поздно, чтобы вернуть к жизни погибший миокард, а электрокардиограмму нельзя использовать при остановленном сердце. Одним из возможных решений может быть поиск раннего маркера обратимого повреждения миокарда, который повышается достаточно быстро (в течение минут), чтобы успеть предпринять меры по спасению поврежденного миокарда, не допустив его некроза. В данном обзоре представлена информация о предикторах неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, которые могут выступать в качестве маркеров ишемически-реперфузионного повреждения миокарда. В частности, в качестве наиболее подходящего маркера ишемически-реперфузионного повреждения может рассматриваться миелопероксидаза плазмы.
Выводы. Миелопероксидаза может использоваться для интраоперационной количественной оценки ишемически-реперфузионного повреждения миокарда при операциях аортокоронар-ного шунтирования, что позволит своевременно корректировать хирургическую тактику, а также поможет оптимизировать показания к механической поддержке кровообращения.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2017. № 2. С. 40-48.
Статья поступила в редакцию: 01.03.2017. Принята в печать: 19.04.2017.
CORRESPONDENCE Bunenkov NikoLay S. - MD, Raisa New methods of intraoperative evaluation of myocardial ischemic-reperfusion injury during on-and off-pump coronary artery bypass grafting
Gorbacheva Memorial Research
Institute for Pediatric Oncology, Bunenkov N.S.1, Komok V.V.1, Sokolov A.V.2' 3, Nemkov A.S.1
Hematology and Transplantation,
PavLov First Saint Petersburg State Medical Universityty E-maiL: [email protected] orcid.org/0000-0003-4331-028X 1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
2 Institute of Experimental Medicine 3 Saint Petersburg State University
Coronary artery bypass grafting (CABG) is an effective and worldwide performed procedure. However, there are a lot of complications for instance low cardiac output syndrome which can be caused by ischemic-reperfusion injury. It is important to determine myocardial impairment before necrosis. Serum troponin I level raises too late to get back myocardium alive. ECG cannot be useful while heart is stopped. We believe that early marker of myocardial damage could be useful for intraoperative diagnosis and appropriate choice for surgical procedure to prevent myocardial necrosis during CABG.
The aim of current review is to present modern information about predictors of cardiovascular events and poor outcomes that could be considered as markers of myocardial ischemic-reperfusion injury. We suppose that myeloperoxidase is the most appropriate for intraoperative monitoring marker of myocardial ischemic-reperfusion injury.
Keywords:
coronary artery bypass grafting, cardiac surgery, off-pump coronary bypass grafting, on-pump coronary artery bypass grafting, ischemic-reperfusion injury, myeloperoxidase
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (2): 40-48.
Received: 01.03.2017. Accepted: 19.04.2017.
Список сокращений
IL-1 - интерлейкин-1 IL-4 - интерлейкин-4 IL-6 - интерлейкин-б IL-18 - интерлейкин-18
sPLA2, secretory phospholipase A2 - секреторная фосфолипаза А2
PLA2 или LP-A2 - phospholipase A2, фосфолипаза А2 CCR2 - хемокиновый рецептор 2 ICAM, intracellular adhesion molecule - молекула внутриклеточной адгезии
VCAM, vascular cell adhesion molecule - васкулярная
молекула клеточной адгезии
SAA, serum amyloid A - сывороточный амилоид А
tPA - тканевой активатор плазминогена
suPAR, soluble urokinase plasminogen activator
receptor - растворимый рецептор урокиназного
активатора плазминогена
MPO, myeloperoxidase - миелопероксидаза
MMP, matrix metalloproteinase - матриксные металло-
протеиназы
MMP-1 - матриксная металлопротеиназа 1 MMP-2 - матриксная металлопротеиназа 2 MMP-3 - матриксная металлопротеиназа 3, строма-лизин
MMP-7 - матриксная металлопротеиназа 7, матри-лизин
MMP-10 - матриксная металлопротеиназа 10, стор-мализин
MMP-11 - матриксная металлопротеиназа 11, стор-мализин
MMP-12 - матриксная металлопротеиназа 12, ме-таллоэластаза
MT-MMP-1 - мембраносвязывающая металлопроте-иназа 1
MT-MMP-2 - мембраносвязывающая металлопроте-иназа 2
MT-MMP-3 - мембраносвязывающая металлопроте-иназа 3
MT-MMP-4 - мембраносвязывающая металлопроте-иназа 4
TIMP-1 - специфический тканевой ингибитор 1 TIMP-2 - специфический тканевой ингибитор 2 TIMP-3 - специфический тканевой ингибитор 3 TIMP-4 - специфический тканевой ингибитор 4 MRP-8/14, myeloid related protein - миелоид-свя-занный протеин
I
Аортокоронарное шунтирование (АКШ) - признанный и эффективный метод лечения ише-мической болезни сердца. Однако ряд проблем пока не решен.
В США смертность после АКШ во время госпитализации и в течение 30 дней после выписки варьирует от 1 до 3% [1]. Смертность в последующие годы после операции представлена в табл. 1.
Больше 1/3 пациентов после АКШ переносят различные осложнения, например, фибрилляцию предсердий. Виды осложнений и их частота представлены в табл. 2.
К. Моаггашп [2] в исследовании с участием 1 910 266 пациентов, которым выполнили АКШ (75,6% из них операция выполнена в условиях ис-
кусственного кровообращения - ИК), установил, что смертность в периоде госпитализации составила 2,2%. Виды осложнений и частота приведены в табл. 3.
Из представленных данных видно, что некар-диальные осложнения самые частые. Однако, несмотря на распространенность, они достаточно успешно купируются. Хотя кардиальные осложнения не занимают 1-е место в структуре послеоперационных осложнений, их доля существенна. Более того, их значимость и актуальность возрастают, так как они требуют максимально быстрой диагностики и принятия решения. Острый инфаркт миокарда, тампонада перикарда, нарушения ритма должны быть выявлены в минимальные сроки. Временной
Таблица 1. Смертность после аортокоронарного шунтирования в зависимости от времени проведения операции
Время после операции 1 год 5 лет 10 лет 20 лет
Смертность, % 2,7-4,2 9-10,2 26,4 64,4
Таблица 2. Виды и частота осложнений после аортокоронарного шунтирования (по R. Freundlich [1])
Осложнение Доля пациентов, %
Фибрилляция предсердий(впервые возникшая) 22
Продленная искусственная вентиляция легких 11
Почечная недостаточность 5
Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта 3
Тампонада перикарда из-за кровотечения, потребовавшая реоперации 3
Инфаркт миокарда в течение 24 ч после операции 3
Пневмония 3
Остановка сердца 2
Реоперации на сердце 2
Полиорганная недостаточность 2
Острые нарушения мозгового кровообращения 2
Таблица 3. Виды и частота осложнений после аортокоронарного шунтирования (по K. Moazzami [2])
Осложнение Доля пациентов, %
Послеоперационные кровотечения 30,4
Кардиальные осложнения 11,34
Респираторные нарушения 2,3
Неврологические нарушения 2
Инфекции 0,7
интервал, когда нарушения могут быть успешно купированы, очень мал и колеблется от минут (для тампонады перикарда) до десятков часов (для нарушений ритма). Таким образом, несмотря на успешное развитие кардиохирургии, актуальным вопросом остается повышение эффективности и безопасности операций реваскуляризации миокарда, что может быть достигнуто оптимизацией выбора хирургической операции.
Одним из способов повышения безопасности и эффективности реваскуляризации миокарда может быть выполнение операции на работающем сердце или в условиях параллельного кровообращения. Сторонники операций на работающем сердце указывают на то, что И К нефизиологично и само по себе, даже без оперативного вмешатель-
ства, способно вызвать серьезное повреждение органов и систем. При операциях на работающем сердце кровообращение органов и тканей лучше, к тому же постоянно перфузируются коронарные артерии, благодаря чему миокард лучше защищен. Сторонники операций в условиях ИК указывают на безопасность и эффективность вмешательства при правильно выполненной кардиоплегии и безупречной хирургической технике. Кроме того, при операциях на работающем сердце манипуляции могут вызвать серьезные нарушения гемодинамики, к тому же они требуют инфузии инотропных препаратов, что оказывает негативный эффект на миокард, головной мозг и почки.
K. Kurodo приводит данные по количеству операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце в Японии [3]: с 1997 г. их доля выросла с нескольких процентов до 65% к 2012 г. В США с 1997 г. отмечался рост с нескольких процентов до 25% к 2002 г., после чего доля операций на работающем сердце стала неуклонно снижаться, достигнув 17% в 2012 г. D. Taggart [4] отмечает, что в большинстве стран мира доля операций на работающем сердце составляет около 15%.
Исследование ROOBY подорвало репутацию операций на работающем сердце как более безопасных по сравнению с операциями в условиях ИК, что подтвердилось метаанализом Cochrane [5]. Исследования CORONARY и GOPCABE показали, что операции на работающем сердце и в условиях ИК имеют сопоставимые результаты. По прогнозам D. Taggart [4], доля операций на работающем сердце в Европе останется в пределах 16%. Скорее всего в дальнейшем будет происходить специализация центров: в одних будут выполнять операции преимущественно на работающем сердце, в других будут преобладать операции в условиях ИК. P. Chivasso [5] указывает на то, что в исследованиях, показавших менее благоприятные результаты операций на работающем сердце по сравнению с операциями в условиях ИК, была выполнена неполная реваскуляризация в бассейне левой коронарной артерии. Современный уровень технологий и подготовки хирургов обеспечивает результаты операций на работающем сердце как минимум такие же, как при ИК, а в ряде случаев даже лучше, например, при тяжелом кальцинозе аорты. При сопутствующей патологии более предпочтительны операции на работающем сердце.
Таким образом, вопрос о лучшем выборе типа реваскуляризации и категории пациентов, для которых каждый тип реваскуляризации будет оптимальным, остается открытым.
Противоречивые данные разных исследований могут быть обусловлены влиянием таких факторов, как критерии включения и исключения, учет однородности пациентов по тяжести сопутствующей патологии, уровень опытности хирургов и др. Для решения данной проблемы может быть полезен поиск объективного, достаточно чувствительного показателя, отражающего степень интраопераци-онного повреждения миокарда, который можно измерить количественно и который к тому же быстро меняется в зависимости от тяжести повреждения миокарда.
На основании анализа накопленных фактов и научной литературы одним из наиболее точных показателей безопасности операции реваскуляри-зации может выступать ранний маркер повреждения миокарда, концентрация которого повышается в течение минут и доступна для измерения уже во время операции. С одной стороны, он отражает состояние миокарда, с другой - может выступать предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Кроме того, своевременное определение такого маркера поможет скорректировать хирургическую тактику, оценить, достаточна ли реваскуля-ризация, необходимы ли дополнительные шунты, требуется ли механическая поддержка кровообращения? Уровень тропонина, а также других маркеров некроза миокарда повышается поздно, когда повреждение уже необратимо, поэтому не может использоваться для интраоперационного мониторинга повреждения миокарда.
C целью поиска маркера, отражающего обратимое интраоперационное повреждение миокарда, был проведен анализ известных биомаркеров предикторов смерти и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, не связанных с некрозом миокарда.
В качестве возможных маркеров - предикторов смерти, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, рассматривались несколько.
Матриксные металлопротеазы (matrix metalloproteinases - MMP)
Предполагают, что в дестабилизации атеро-склеротической бляшки важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММР): MMP-1 (ин-терстициальная коллагеназа), MMP-8 (коллагеназа нейтрофилов), MMP-13 (коллагеназа-3), желати-назы (MMP-2 или желатиназа А, MMP-9 или желати-наза В), стромализины (MMP-3, MMP-10 и MMP-11), мембраносвязывающие ММР (MT-MMP1, MT-MMP2, MT-MMP3, MT-MMP4), матрилизин (MMP-7), метал-лоэластаза (MMP-12). Большинство ММР секрети-руются в виде проферментов и требуют активации. Их активация может подавляться а2-макроглобу-лином - неспецифическим ингибитором протеаз, а также специфическими тканевыми ингибиторами ММР (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4).
Было показано, что MMP-2 и MMP-12 взаимодействуют с белком острой фазы воспаления -церулоплазмином [6]. MMP-8 экспрессируется в атеросклеротической бляшке, макрофагах, глад-комышечных и эндотелиальных клетках. В исследованиях in vitro было показано, что экспрессия MMP-8 повышается под воздействием IL-ip и ли-ганда CD40. MMP-8 разрушает коллаген, способствуя разрыву бляшки. В экспериментах на животных было показано, что увеличение концентрации MMP-9 внутри бляшки приводило к ее разрыву. Было обнаружено, что MMP-9 активно синтезируется макрофагами и гладкомышечными клетками у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), в отличие от пациентов со стабильной стенокардией. Также у пациентов с ОКС отмечено повышение концентрации MMP-2 и MMP-9 в сыворотке крови, что может говорить об их влиянии на дестабилизацию бляшки. В то же время коллаген I и II, который обеспечивает прочность бляшки, не является субстратом MMP-9. В присутствии различных протеаз MMP-8 может разрушать коллаген I, обеспечивающий прочность бляшки. У пациентов с признаками нестабильной бляшки в сонной артерии отмечался повышенный уровень MMP-8. Таким образом, уровень MMP-8 может быть предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Несмотря на то что ММР в основном представлены внутри бляшки, проводятся исследования для подтверждения взаимосвязи их концентрации в периферической крови и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Уровень MMP-9 повышен у пациентов с ОКС и стенозом сонных артерий. Мониторинг концентрации ММР рекомендован для оценки риска сердечнососудистых осложнений [7]. Взаимосвязь между концентрацией MMP-8 в периферической крови и риском развития сердечно-сосудистых осложнений недостаточно изучена. Прогностическая ценность MMP-8 должна быть подтверждена дополнительными исследованиями. Прогностическую ценность может представлять соотношение MMP8/TIMP-1 [7].
Известно, что у пациентов с атеросклерозом уровень MMP-8 в плазме значительно повышен, кроме того, есть связь между концентрацией MMP-8 и количеством пораженных коронарных артерий. Y. Momiyama обнаружил, что у пациентов с нестабильной стенокардией концентрация MMP-8 выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией [8].
A. Tuomainen на 1018 пациентах, наблюдавшихся в течение 10 лет, показал, что уровень MMP-8 в сыворотке является независимым фактором риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых осложнений у мужчин [9]. Однако требуются дальнейшие исследования прогностической ценности MMP-8, в том числе у женщин.
Таким образом, ММР могут использоваться для количественной оценки ишемически-реперфузи-онного повреждения миокарда во время кардио-хирургических операций. Тем не менее требуются дополнительные исследования для уточнения их специфичности и чувствительности.
Миелоид-ассоциированный протеин (Myeloid-related protein-8/14 - MRP-8/14)
Синонимы: S100A9, caLgranuLin B, calprotectin.
MRP-14 - представитель семейства белков, участвующих в Са-зависимом вне- и внутриклеточном механизме передачи сигнала, метаболизме арахи-доновой кислоты, перестройке цитоскелета и миграции нейтрофилов. У человека наибольший интерес представляет изоформа MRP-8/14 (белок MRP-14, связывающийся с MRP-8). MRP-8/14 в большом количестве экспрессирует нейтрофилы, а также тромбоциты и мегакариоциты. В исследовании PROVE-IT TIMI 22 через 30 дней после исчезновения явных воспалительных изменений, обусловленных ише-мической болезнью сердца, брали образцы крови и определяли концентрацию MRP-8/14 с помощью иммуноферментного анализа. Была отмечена связь между повышенным уровнем MRP-8/14 и отдаленными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт миокарда, в том числе с летальным исходом, или инсульт) [10]. Предполагается, что MRP-14 способствует не только миграции и активации нейтрофилов, но и адгезии тромбоцитов.
Концентрация MRP-14 повышена при ревматоидном артрите, сахарном диабете и ряде других заболеваний.
У внешне здоровых людей повышение уровня MRP-8/14 является прогностическим признаком развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [11].
Таким образом, миелоид-ассоциированный протеин не может рассматриваться в качестве маркера для количественной оценки ишемически-ре-перфузионного повреждения миокарда во время кардиохирургических операций из-за своей низкой специфичности.
Секреторная фосфолипаза А2 (secretory phospholipase - A2, sPLA2)
Способствует образованию медиаторов воспаления и усиливает атеросклероз [12, 13]. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании VISTA-16 не показано положительного эффекта применения ингибитора sPLA2 у пациентов с ОКС. В настоящее время клиническое значение повышения уровня sPLA2 пока неясно.
Таким образом, sPLA2 не может рассматриваться в качестве маркера для количественной оценки ишемически-реперфузионного повреждения миокарда во время кардиохирургических операций.
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lipoprotein-Associated - PLA2, LP-PLA2)
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 участвует в развитии атеросклероза, активирует макрофаги и эндотелиоциты, вызывает эндотелиальную дисфункцию [14]. В крови находится в основном во фракции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - 2/3, У3 переносится в составе липопротеинов высокой (ЛПВП) и очень низкой плотности. Увеличение концентрации, ли-попротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 после стентирования коронарных артерий связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [15]. Клинические исследования показали, что использование ингибитора Lp-PLA2 (дарапла-диб) не приводит к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца [16, 17]. Показано значительное увеличение Lp-PLA2 после инфаркта миокарда и инсульта [18].
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза может рассматриваться в качестве маркера для количественной оценки ишемически-реперфузи-онного повреждения миокарда во время кардиохирургических операций.
Молекулы клеточной адгезии (intercellular adhesion molecule - ICAM; vascular cell adhesion molecule - VCAM), сывороточный амилоид А (serum amyloid A - SAA)
В рамках клинического исследования MIRACL определяли концентрацию растворимых ICAM, VCAM, IL-6, С-реактивного белка, P-selectin, тканевого активатора плазминогена (tPA) и сывороточного амилоида А у 2925 пациентов через 24-96 ч после появления симптомов ОКС и оценивали связь между повышением концентрации маркеров и сердечно-сосудистыми осложнениями в течение последующих 4 мес [19].
Повышение уровней VCAM и tPA было связано со смертельными исходами и с рецидивом ОКС.
P. Zamani показал, что уровень С-реактивного белка, а также уровни SAA и IL-6 не имеют прогностического значения в отношении нелетальных сердечно-сосудистых осложнений в краткосрочном периоде после ОКС, однако они связаны с повышенной смертностью [19].
ICAM и VCAM могут рассматриваться в качестве маркеров для количественной оценки ишемически-реперфузионного повреждения миокарда во время кардиохирургических операций.
Растворимый рецептор урокиназного активатора плазминогена (soluble urokinase plasminogen activator receptor - suPAR)
Растворимый рецептор урокиназного активатора плазминогена suPAR является молекулой вос-
паления и независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смерти у здоровых людей. S. Lyngbaek исследовал концентрацию suPAR у пациентов с инфарктом миокарда после чрескожного коронарного вмешательства (296 человек) [20]. Образцы крови для анализа на suPAR забирали каждые 6-8 ч до повышения маркеров некроза миокарда (тропонин Т, МВ-КФК). Оказалось, что suPAR является предиктором смерти, повторных фатальных и нефатальных инфарктов миокарда. Существенным недостатком проведенного исследования является длительное хранение (несколько лет) образцов крови перед лабораторным исследованием. Даже в условиях глубокой заморозки за несколько лет значительное количество биомаркеров могло разрушиться.
Таким образом, suPAR может рассматриваться в качестве маркера для количественной оценки ишемически-реперфузионного повреждения миокарда во время кардиохирургических операций, однако требуются дополнительные исследования его прогностической ценности.
Миелопероскидаза (myeloperoxidase - MPO)
Воспаление играет ключевую роль в развитии атеросклеротической бляшки, ее дестабилизации и разрыве. Одним из маркеров нестабильности бляшки является миелопероксидаза (MPO) - фермент лейкоцитов, который образует активные формы галогенов, в норме предназначенные для защиты организма от микробов [21]. Было показано, что MPO связывается с ЛПНП, окисляет их, способствуя атеросклерозу, а ингибиторы активности MPO и пептид, вытесняющий MPO из комплекса с ЛПНП, снижают модификацию [6]. Окисленные ЛПНП способствуют активации нейтрофилов и секреции дополнительной MPO, усиливая вероятность окислительной модификации ЛПНП [22]. Известно, что MPO, модифицируя ЛПВП, снижает их антиате-рогенный потенциал [23]. Наконец недавно было показано, что MPO снижает активность ферментов, разрушающих модифицированные ЛПНП в макрофагах, способствуя перерождению последних в пенистые клетки - патогномический признак атеросклероза [24].
В 3 обзорах проведен критический анализ более 20 исследований, выполненных с 2001 по 2012 г. и посвященных изучению значимости концентрации MPO в прогнозировании состояния более 5000 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Большинство работ показывают пригодность MPO (и независимость от классических биомаркеров - тропонина и С-реактивного белка) для прогноза как повторного инфаркта миокарда, так и для смертности пациентов. Следует учитывать, что для адекватного сопоставления результатов, полученных в различных лабораториях, требуется
стандартизация процедуры отбора проб и способов определения концентрации либо активности MPO [25-27]. Было показано, что MPO окисляет ЛПНП, способствуя атеросклерозу. MPO, предположительно, способствует разрыву бляшки [28]. Концентрация MPO повышена у пациентов с инфарктом миокарда. По данным G. Ferrante, MPO может быть прогностическим критерием для пациентов с ОКС [29]. MPO связана с ишемически-реперфу-зионным повреждением миокарда. После прекращения кровотока в органах развивается постише-мическое воспаление, и в патологический процесс активно вовлекаются лейкоциты, которые вносят значительный вклад в ишемически-реперфузион-ное повреждение миокарда после восстановления кровотока [30].
Было показано, что пул MPO лейкоцитов посредством трансцитоза накапливается в субэндо-телиальном матриксе, оказывая повреждающее действие на стенку артерии. Операции реваскуля-ризации в условиях ИК подразумевают ишемию, а также восстановление кровотока в ее зоне. Вмешательства на работающем сердце также связаны с эпизодами ишемии, обусловленными поворотом сердца и нарушением гемодинамики в соответствующем бассейне коронарной артерии. Так как операции реваскуляризации почти всегда сопровождаются ишемией-реперфузией, на основании проведенного анализа литературы MPO может рассматриваться как наиболее удобный и точный индикатор ишемически-реперфузионного повреждения миокарда. По сравнению с другими маркерами у нее есть ряд преимуществ:
- она специфична в отношении ишемически-реперфузионного повреждения [30];
- повышается в течение нескольких минут после ишемии-реперфузии;
- может использоваться для количественной оценки ишемически-реперфузионного повреждения во время операций реваскуляри-зации.
В пользу такого выбора говорит опыт S.R. Alam, который использовал MPO для оценки степени ише-мически-реперфузионного повреждения [30]. Доказано четко выраженное повышение уровня MPO после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда [31]. Установлено, что уровень MPO является маркером неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС [32].
Интересную работу выполнил W. Huang [16]: у 10 пациентов во время АКШ в условиях ИК после снятия зажима с аорты канюлировали коронарный синус и 3 раза (через 1, 15 и 30 мин после репер-фузии) брали 5 мл крови для анализа на тропонин I, MPO и малонилальдегид. Была показана четкая зависимость роста концентрации MPO в коронарном синусе от времени реперфузии. Недавно нами
было показано, что активность МРО может отражать эффективность антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС [33]. Важным преимуществом МРО по сравнению с другими маркерами является наличие собственной пероксидазной активности, что при флуоресцентных или люминесцентных субстратах для пероксидаз позволяет сократить время выполнения иммуноферментного анализа до двух стадий: сорбции МРО из образца плазмы и выявления ее активности. Таким образом, общее время анализа можно уменьшить до 1,5-2 ч, что особенно актуально для экстренной диагностики.
Выводы
Из всех рассмотренных маркеров МРО является наиболее точным и специфичным маркером, пригодным для для оценки интраоперационного ише-мически-реперфузионного повреждения миокарда
при операциях на работающем сердце, а также в условиях полного и параллельного И К. В условиях операционной при остановленном сердце, когда электрокардиограмма не может отразить глубинные изменения в миокарде, и ни однофо-тонная эмиссионная компьютерная или магнитно-резонансная томография, ни эхокардиография, ни уровень тропонина не позволяют осуществлять быстрый мониторинг состояния миокарда, одним из способов оценки интраоперационного повреждения миокарда может быть контроль плазменных маркеров раннего повреждения миокарда, к числу которых относится МРО.
В отличие от маркеров некроза миокарда МРО повышается в течение нескольких минут после ишемии-реперфузии. К тому же из всех вышеприведенных маркеров у МРО наибольшие специфичность и чувствительность в отношении ишемии-реперфузии.
Литература
1. Freundlich R.E. et al. Years of life lost after complications of coronary artery bypass operations // Ann. Thorac. Surg. 2016 Dec 6. pii: S0003-4975(16)31300.
2. Moazzami K. et al. In-hospital outcomes and complications of coronary artery bypass grafting in the United States between 2008 and 2012 // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2016 Aug 10. pii: S1053-0770(16)30344.
3. Kuroda K. et al. Early postoperative outcome of off-pump coronary artery bypass grafting: a report from the highest-volume center in Japan // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 22, N 2. P. 98-107.
4. Taggart D.P. Off-pump coronary artery bypass grafting (OPCABG)-a "personal" European perspective // J. Thorac. Dis. 2016. Vol. 8, suppl. 10. P. S829-S831.
5. Chivasso P. et al. Impact of off-pump coronary artery bypass grafting on survival: current best available evidence // J. Thorac. Dis. 2016. Vol. 8, suppl. 10. P. S808-S817.
6. Соколов А.В., Пулина М.О., Агеева К.В., Черкалина О.С., Захарова Е.Т., Васильев В.Б., Идентификация комплексов церулоплазмина с матриксными металлопротеиназами 2 и 12 // Биохимия. 2009. № 74. С. 1703-1708.
7. Lenglet S., Mach F., Montecucco F. Role of matrix metallo-proteinase-8 in atherosclerosis // Mediators Inflamm. 2013. Article ID 659282.
8. Momiyama Y. et al. High plasma levels of matrix metallopro-teinase-8 in patients with unstable angina // Atherosclerosis. 2010. Vol. 209, N 1. P. 206-210.
9. Tuomainen A.M. et al. Serum matrix metalloproteinase-8 concentrations are associated with cardiovascular outcome in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27, N 12. P. 2722-2728.
10. Apple F.S. et al. Multiple biomarker use for detection of adverse events in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome // Clin. Chem. 2007. 53, N 5. P. 874-881.
11. Healy A.M. et al. Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events // Circulation. 2006. Vol. 113, N 19. P. 2278-2284.
12. Shah P.K. Biomarkers of plaque instability // Curr. Cardiol. Rep. 2014. Vol. 16, N 12. P. 547.
13. Rosenson R.S., Gelb M.H. Secretory phospholipase A2: a multifaceted family of proatherogenic enzymes // Curr. Cardiol. Rep. 2009. Vol. 11, N 6. P. 445-451.
14. Hazen S.L. Myeloperoxidase and plaque vulnerability // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24, N 7. P. 1143-1146.
15. Карпов Ю.А., Буза В.В. Прогностическое значение маркеров воспаления у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца после имплантации стентов с лекарственным покрытием на фоне длительной терапии статинами (госпитальный период) // ^рдиология. 2012. Т. 52, № 3. С. 4-9.
16. Huang W.H. et al. Postischemia myocardial injury in coronary artery bypass patients (PP6) // Transplant. Proc. 2010. Vol. 42, N 3. P. 725-728.
17. Mullard A. GSK's darapladib failures dim hopes for anti-inflammatory heart drugs // Nat. Rev. Drug Discov. 2014. Vol. 13, N 7. P. 481-482.
18. van Lammeren G.W. et al. New predictors of adverse cardiovascular events following vascular surgery // Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2010. Vol. 14, N 2. P. 148-153.
19. Zamani P. et al. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study // J. Am. Heart Assoc. 2013. Vol. 2, N 1. Article ID e003103.
20. Lyngbaek S. et al. Usefulness of soluble urokinase plasminogen activator receptor to predict repeat myocardial infarction and mortality in patients with ST-segment elevation myocar-dial infarction undergoing primary percutaneous intervention // Am. J. Cardiol. 2012. Vol. 110, N 12. P. 1756-1763.
21. Панасенко О.М., Горудко И.В., Соколов А.В. Хлорноватистая кислота как предшественник свободных радикалов в живых системах // Успехи биол. химии. 2013. № 53. С. 195-244.
22. Панасенко О.М., Михальчик Е.В., Горудко И.В., Григорьева Д.В. и др. Влияние антиоксидантов и скавенджеров гипогало-идных кислот на активацию нейтрофилов липопротеинами низкой плотности, модифицированными гипохлоритом // Биофизика. 2016. Т. 61, № 3. С. 500-509.
23. Marsche G. et al. Hypochlorite-modified high-density lipoprotein acts as a sink for myeloperoxidase in vitro // Cardiovasc. Res. 2008. Vol. 79, N 1. P. 187-194.
24. Ismael F.O. et al. Role of myeloperoxidase oxidants in the modulation of cellular lysosomal enzyme function: a contributing factor to macrophage dysfunction in atherosclerosis? // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 12. Article ID e0168844.
25. Ikitimur B., Karadag B. Role of myeloperoxidase in cardiology // Future Cardiol. 2010. Vol. 6, N 5. P. 693-702.
26. Karakas M., Koenig W. Myeloperoxidase production by macrophage and risk of atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. 2012. Vol. 14, N 3. P. 277-283.
27. Nussbaum C. et al. Myeloperoxidase: a leukocyte-derived protagonist of inflammation and cardiovascular disease // Antioxid. Redox Signal. 2013. Vol. 18, N 6. P. 692-713.
28. Schaub N. et al. Markers of plaque instability in the early diagnosis and risk stratification of acute myocardial infarction // Clin. Chem. 2012. Vol. 58, N 1. P. 246-256.
29. Ferrante G. et al. High levels of systemic myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in patients with acute coronary syndromes: a clinicopathological study // Circulation. 2010. Vol. 122, N 24. P. 2505-2513.
30. Alam S.R. et al. Perioperative elafin for ischaemia-reperfu-sion injury during coronary artery bypass graft surgery: a randomised-controlled trial // Heart. 2015. Vol. 101, N 20. P. 1639-1645.
31. Koch C., Henrich M., Heidt M.C. Sequential analysis of myeloperoxidase for prediction of adverse events after suspected acute coronary ischemia // Clin. Cardiol. 2014. Vol. 37, N 12. P. 744749.
32. Daher J. et al. Myeloperoxidase oxidized LDL interferes with endothelial cell motility through miR-22 and heme oxygenase 1 induction: possible involvement in reendothelialization of vascular injuries // Mediators Inflamm. 2014. Article ID 134635.
33. Григорьева Д.В., Горудко И.В., Костевич В.А., Соколов А.В. и др. Активность миелопероксидазы в плазме крови как критерий эффективности лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Биомед. химия. 2016. Т. 62, № 3. С. 318-324.
References
1. Freundlich R.E., et al. Years of life lost after complications of coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg. 2016 Dec 6. pii: S0003-4975(16)31300.
2. Moazzami K. et al. In-hospital outcomes and complications of coronary artery bypass grafting in the United States between 2008 and 2012. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2016 Aug 10. pii: S1053-0770(16)30344.
3. Kuroda K., et al. Early postoperative outcome of off-pump coronary artery bypass grafting: a report from the highest-volume center in Japan. Ann Thorac Cardiovasc. Surg. 2016; 22 (2): 98-107.
4. Taggart D.P. Off-pump coronary artery bypass grafting (OPCABG)-a "personal" European perspective. J Thorac Dis. 2016; 8, suppl. 10: S829-S31.
5. Chivasso P. et al. Impact of off-pump coronary artery bypass grafting on survival: current best available evidence. J Thorac Dis. 2016; Vol. 8, suppl. 10: S808-S17.
6. Sokolov A.V., Pulina M.O., Ageeva K.V., Cherkalina O.S., Zakharova E.T., Vasiliev V.B., Identification of complexes of cerulo-plasmin with matrix metalloproteinases 2 and 12. Biokhimiya [Biochemistry]. 2009; (74): 1703-8. (in Russian)
7. Lenglet S., Mach F., Montecucco F. Role of matrix metalloprotein-ase-8 in atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2013. Article ID 659282.
8. Momiyama Y., et al. High plasma levels of matrix metallopro-teinase-8 in patients with unstable angina. Atherosclerosis. 2010; 209 (1): 206-10.
9. Tuomainen A.M., et al. Serum matrix metalloproteinase-8 concentrations are associated with cardiovascular outcome in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (12): 2722-8.
10. Apple F.S., et al. Multiple biomarker use for detection of adverse events in patients presenting with symptoms sug-
gestive of acute coronary syndrome. Clin Chem. 2007; 53 (5): 874-81.
11. Healy A.M., et al. Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events. Circulation. 2006; 113 (19): 2278-84.
12. Shah P.K. Biomarkers of plaque instability. Curr Cardiol Rep. 2014; 16 (12): 547.
13. Rosenson R.S., Gelb M.H. Secretory phospholipase A2: a multifaceted family of proatherogenic enzymes. Curr Cardiol Rep. 2009; 11 (6): 445-51.
14. Hazen S.L. Myeloperoxidase and plaque vulnerability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (7): 1143-6.
15. Karpov Yu.A., Buza V.V. Prognostic value of markers of inflammation in patients with stable ischemic heart disease after implantation of stents with drug covering at the background of long-term therapy with statins (inhospital period). Kardiologiya [Cardio-log]. 2012; 52 (3): 4-9. (in Russian)
16. Huang W.H., et al. Postischemia myocardial injury in coronary artery bypass patients (PP6). Transplant Proc. 2010; 42 (3): 725-8.
17. Mullard A. GSK's darapladib failures dim hopes for antiinflammatory heart drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014; 13 (7): 481-2.
18. van Lammeren G.W. et al. New predictors of adverse cardiovascular events following vascular surgery. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2010; 14 (2): 148-53.
19. Zamani P., et al. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. J Am Heart Assoc. 2013; 2 (1). Article ID e003103.
20. Lyngbaek S., et al. Usefulness of soluble urokinase plasminogen activator receptor to predict repeat myocardial infarction and mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous intervention. Am J Cardiol. 2012; 110 (12): 1756-63.
21. Panasenko O.M., Gorudko I.V., Sokolov A.V. Hypochlorous acid as a precursor of free radicals in living systems. Uspekhi biologicheskoy khimii [Advances in Biological Chemistry]. 2013; 53: 195-244.
22. Panasenko O.M., Mikhalchik E.V., Gorudko I.V., Grigori-eva D.V., et al. Influence of antioxidants and scavengers of hypo-galoid acids on the activation of neutrophils by low-density lipoproteins modified with hypochlorite. Biofizika [Biophysics]. 2016; 61 (3): 500-9.
23. Marsche G., et al. Hypochlorite-modified high-density lipoprotein acts as a sink for myeloperoxidase in vitro. Cardiovasc Res. 2008; 79 (1): 187-94.
24. Ismael F.O. et al. Role of myeloperoxidase oxidants in the modulation of cellular lysosomal enzyme function: a contributing factor to macrophage dysfunction in atherosclerosis? PLoS One. 2016; 11 (12). Article ID e0168844.
25. Ikitimur B., Karadag B. Role of myeloperoxidase in cardiology. Future Cardiol. 2010; 6 (5): 693-702.
26. Karakas M., Koenig W. Myeloperoxidase production by macrophage and risk of atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2012; 14 (3): 277-83.
27. Nussbaum C., et al. Myeloperoxidase: a leukocyte-derived protagonist of inflammation and cardiovascular disease. Antioxid Redox Signal. 2013; 18 (6): 692-713.
28. Schaub N., et al. Markers of plaque instability in the early diagnosis and risk stratification of acute myocardial infarction. Clin Chem. 2012; 58 (1): 246-56.
29. Ferrante G., et al. High levels of systemic myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in patients with acute coronary syndromes: a clinicopathological study. Circulation. 2010; 122 (24): 2505-13.
30. Alam S.R., et al. Perioperative elafin for ischaemia-reper-fusion injury during coronary artery bypass graft surgery: a ran-domised-controlled trial. Heart. 2015; 101 (20): 1639-45.
31. Koch C., Henrich M., Heidt M.C. Sequential analysis of my-eloperoxidase for prediction of adverse events after suspected acute coronary ischemia. Clin Cardiol. 2014; 37 (12): 744-9.
32. Daher J., et al. Myeloperoxidase oxidized LDL interferes with endothelial cell motility through miR-22 and heme oxygenase 1 induction: possible involvement in reendothelialization of vascular injuries. Mediators Inflamm. 2014. Article ID 134635.
33. Grigorieva D.V., Gorudko I.V., Kostevich V.A., Sokolov A.V., et al. Myeloperoxidase activity in blood plasma as a criterion of the effectiveness of treatment of patients with cardiovascular diseases. Bio-meditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2016; 62 (3): 318-24. (in Russian)
