CC BY
41
Клиническая медицина. 2016; 94(2) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-85-92
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 615.357.03:616.12-008.313.2-02:616.132.2-089.86]-084
Бокерия О.Л., Ахобеков А.А., Шварц В.А., Глушко Л.А., Ле Т.Г.
МЕТААНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ СТАТИНОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В РАННИЕ СРОКИ ПОСЛЕ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ
ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева», 121552, г. Москва
Для корреспонденции: Шварц Владимир Александрович — канд. мед. наук, мл. науч. сотр. отд-ния хирургического лечения интерактивной патологии; e-mail: [email protected]
Актуальность. Развитие фибрилляции предсердий (ФП) в ранние сроки после аортокоронарного шунтирования (АКШ) наблюдается примерно у каждого третьего пациента, перенесшего эту операцию. Патогенез послеоперационной ФП многофакторный и до конца не изучен. Концепция послеоперационной воспалительной реакции в качестве потенциального базового механизма тщательно изучена во многих исследованиях. Пред- и периоперационное использование статинов, обладающих противовоспалительными свойствами, в ряде исследований показало положительные результаты в стратегии снижения частоты развития ФП.
Материал и методы. Метаанализ включает 15 клинических исследований применения статинов у пациентов, подвергшихся АКШ, за последние 10 лет. Общее число пациентов составило 9369, из них 5598 (59,75%) пациентов принимали статины и 3771 (40,25%) пациент статинов не принимал. Изучены следующие исходы, наблюдавшиеся в раннем послеоперационном периоде: частота возникновения послеоперационной ФП, общая летальность, частота развития нарушения мозгового кровообращения и инфаркта миокарда; рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Кроме того, оценивали уровни маркеров воспаления до и после операции и продолжительность госпитализации.
Результаты. Статины снижали частоту развития ФП в ранние сроки после АКШ (OШ 0,481 при 95% ДИ 0,345— 0,672; р = 0,000), не влияли на общую летальность (ОШ 0,837 при 95% ДИ 0,501—1,399; p = 0,497) и на частоту развития инфаркта миокарда (ОШ 1,001 при 95% ДИ 0,702—1,426; p = 0,997), снижали частоту развития нарушения мозгового кровообращения (ОШ 0,067 при 95% ДИ 0,037—0,121; p = 0,000. Кроме того, статины уменьшали продолжительность пребывания пациентов в стационаре и снижали уровень маркеров воспаления в сыворотке крови. Выводы. Данные проведенных к настоящему времени исследований не оставляют сомнений в наличии у статинов противовоспалительных и антиаритмических свойств. Метаанализ клинических исследований подтвердил в целом положительную роль приема статинов перед выполнением АКШ.
Кл ючевые слова: фибрилляция предсердий; аортокоронарное шунтирование; статины; воспаление.
Для цитирования: Бокерия О.Л., Ахобеков А.А., Шварц В.А., Глушко Л.А., Ле Т.Г. Метаанализ клинических исследований по применению статинов в профилактике фибрилляции предсердий в ранние сроки после аортокоронарного шунтирования. Клин. мед. 2016; 94 (2): 85—92. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-85-92.
Bokeriya O.L., Akhobekov A.A., Shvarts V.A., Glushko L.A., Le T.G.
META-ANALYSIS OF CLINICAL STUDIES ON THE USE OF STATINS FOR PREVENTION OF ATRIAL FIBRILLATION SOON AFTER CORONARY BYPASS SURGERY
A.N. Bakulev Research Centre of Cardiovascular Surgery, Moscow, Russia
Background. Atrial fibrillation (AF) develops in the early postoperative period in each third patient undergoing coronary bypass surgery (CBPS). Multifactorial pathogenesis ofpostoperative AF is unclear. The concept ofpostoperative inflammation as a potential basic mechanism of this condition has been implied in many studies. Pre- and postoperative treatment with antiinflammatory statins proved beneficial as a means for reducing the frequency of AF.
Materials and methods. The meta-analysis is based on the results of 15 clinical studies carried out in the last 15 years. They included 9369 patients of whom 5598 (59.75%) used statins and 3771 (49.25%) did not receive them. The following endpoints were evaluated in the early postoperative periods: frequency of'AF, overall lethality, frequency of cerebral circulation disorders and myocardial infarction. Odds ratio (OR) and 95% CI were calculated, levels of inflammation markers before and after surgery and duration of hospitalization were determined.
Results. Statins decreased the frequency of AF soon after CBPS (OR 0,481 at 95% CI 0,345—0,672; р = 0,000), they did not influence overall lethality (OR 0,837 at 95% CI 0,501—1,399; p = 0,497) and frequency of myocardial infarction (OR 1,001 at 95% CI 0,702—1,426; p = 0,997), but decreased frequency of cerebral circulation disorders (OR 0,067 at 95% CI 0,037— 0,121; p = 0,000). Also, they reduced duration of hospitalization and serum levels of inflammation markers Conclusion. Results of clinical studies available to date leave no doubt that statins produce anti-inflammatory and anti-arrhythmic effects. Meta-analysis of relevant studies confirmed on the whole the positive role of statin therapy prior to CBPS. Key words: atrial fibrillation; coronary bypass surgery; statins, inflammation.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(2) Reviews and lectures
Citation: Bokeriya O.L., Akhobekov A.A., Shvarts V.A., Glushko L.A., Le T.G. Meta-analysis of clinical studies on the use of statins for prevention of atrial fibrillation soon after coronary bypass surgery. Klin. med. 2016; 94 (2): 85—92. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-85-92.
Correspondence to: Vladimir A. Shvartz — MD, PhD; e-mail: [email protected]
Received 20.07.15 Accepted 15.09.15
Фибрилляция предсердий (ФП) является довольно частым осложнением аортокоронарного шунтирования (АКШ). Частота развития ФП в раннем послеоперационном периоде (далее по тексту — ФП после АКШ) составляет 30—45% [1, 2]. Возникновение ФП после АКШ связано с высоким риском развития нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и послеоперационной летальности, а также с большей продолжительностью госпитализации [1, 2]. Основные механизмы возникновения ФП в раннем послеоперационном периоде после АКШ многофакторны и на данный момент полностью не изучены, однако несколько этиопатогенетических механизмов считаются признанными и не вызывают сомнений. К таким механизмам относятся воспалительные процессы в перикарде; повышенный уровень катехоламинов; дисбаланс автономной нервной системы; мобилизация интерстици-альной жидкости, которая ведет к изменению объема циркулирующей крови и артериального давления. Возникновение множества петель re-entry вследствие дисперсии предсердной рефрактерности лежит в основе электрофизиологических механизмов возникновения ФП после АКШ [3, 4]. В этой связи пациенты со структурными изменениями в предсердиях до выполнения АКШ более склонны к формированию путей петель re-entry [5]. Стоит, однако, отметить, что даже у пациентов без структурных изменений физическое повреждение миокарда предсердий в результате разреза или периоперационной ишемии может увеличить их арит-могенность [6, 7].
В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о важной роли воспаления в патогенезе ФП после АКШ. Так, в 2 исследованиях [8, 9] продемонстрировано, что воспаление может изменить рефрактерность предсердий, создавая петлю re-entry, и в результате привести к возникновению ФП. Хорошо известно, что искусственное кровообращение связано с системным воспалительным ответом, который частично может быть причиной развития ФП. Согласно результатам ряда исследований, лейкоцитоз, который обычно отмечается в первые сутки после операций в условиях искусственного кровообращения, является независимым предиктором возникновения ФП [10, 11].
В последние несколько лет активно изучается эффективность статинотерапии в профилактике ФП в ранние сроки после АКШ. Предполагается, что ее положительный эффект в профилактике ФП после АКШ связан с плейотропными (противовоспалительными, антиоксидантными, мембраностабилизирующи-ми) свойствами статинов [12, 13]. Согласно результатам многих исследований, прием статинов снижает уро-
вень маркеров, связанных с воспалением после АКШ и других операций на открытом сердце [14—16].
В мировой литературе имеется большое число клинических и экспериментальных исследований, авторы которых оценивали эффективность статинов в профилактике ФП после АКШ, однако их результаты не совсем однозначны. Многие из этих исследований были представлены небольшим количеством пациентов. Кроме того, в исследованиях применялись разные дозы и типы статинов. Также не во всех исследованиях изучались роль воспаления в возникновении ФП после АКШ и влияние статинотерапии на продолжительность госпитализации. С целью обобщения и анализа данных мировой литературы мы провели метаанализ рандомизированных и обсервационных исследований по приме -нению статинов в профилактике ФП после АКШ.
Материал и методы
Поиск источников литературы за последние 10 лет (период с 2005 по 2014 г.) проводился в следующих базах данных: MEDLINE через Pubmed, Embase, CochraneDatabase, Medscape, DOAJ, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), а также на web-сайтах, посвященных клиническим исследованиям (National Institutes of Health Clinical Center, ClinicalStudyResults. org, www.clinicaltrials.gov,www.theheart.org).
В стратегию поиска входили следующие ключевые слова на русском и английском языках: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, аортоко -ронарное шунтирование, статины, ингибиторы 3-гид-рокси-3- метилглютарил-кофермента А-редуктазы, atrial fibrillation, ischemic heart disease, coronary artery bypass grafting, statins, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylgluta-ryl-coenzyme A reductase. Все соответствующие поиску исследования были использованы для дальнейшего анализа.
Для оценки эффективности применения статинов в профилактике ФП после АКШ были выработаны следующие критерии включения исследований в метаанализ: про- и ретроспективные обсервационные исследования, проспективные рандомизированные исследования, включавшие пациентов после изолированной операции АКШ, в которых изучали связь приема статинов с развитием ФП после АКШ, а также с другими клиническими исходами — острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), острым инфарктом миокарда (ОИМ) и т. д. Исследования, которые включали пациентов с соче-танным АКШ и коррекцией клапанной патологии и/или коррекцией структурных дефектов миокарда (аневризма левого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки и т. п.), были исключены из метаанализа.
Обзоры и лекции
Краткая характеристика исследований, включенных в метаанализ
№ Источник Тип Группы Конечные Выводы
литературы исследования пациентов точки
F. Marin и соавт. [17]
Обсервационное ретроспективное исследование
2. G. Mariscalco Обсервацион-и соавт. [18] ное ретроспективное исследование
M. Ozaydin и соавт. [19]
V. Mannacio и соавт. [20]
Y. Song и соавт. [21]
Q. Ji
и соавт. [22]
7. А. Miceli
и соавт. [23]
T. Kinoshita и соавт. [24]
К. Tamura и соавт. [25]
10. H. Gan
и соавт. [26]
Обсервационное ретроспективное исследование
Рандомизированное проспективное исследование
Рандомизированное проспективное исследование
Рандомизированное проспективное исследование
Группа приема статинов (n = 144); контрольная группа (n = 90)
Группа приема статинов (n = 218); контрольная группа (n = 187)
Группа приема статинов (n = 267); контрольная группа (n = 95)
Группа приема статинов (n = 100); контрольная группа (n = 100)
Группа приема статинов (п = 62); контрольная группа (п = 62)
Группа приема статинов (п = 71); контрольная группа (п = 69)
Обсервационное ретроспективное исследование
Обсервационное ретроспективное исследование
Обсервационное ретроспективное исследование
Обсервационное ретроспективное исследование
Группа приема статинов (n = 2152); контрольная группа (n = 2152)
Группа приема статинов (n = 360); контрольная группа (n = 224)
Группа приема статинов (n = 84); контрольная группа (n = 111)
Группа приема статинов (n = 320); контрольная группа (n = 306)
1. Частота развития ФП после АКШ
2. TIMR-1/MMR-1 у пациентов с ФП и без ФП
1. Частота развития ФП после АКШ
2. Смертность
3. ОИМ
4. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
1. Частота развития ФП после АКШ
2. ОИМ
3. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
4. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
2. ОИМ
3. ОНМК
4. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
2. ОИМ
3. ОНМК
4. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
5. Уровень СРБ у пациентов с ФП и без ФП
6. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
2. Смертность
3. ОИМ
4. ОНМК
1. Частота развития ФП после АКШ
2. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
1. Частота развития ФП после АКШ
1. Частота развития ФП после АКШ
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,28—0,96; р = 0,038)
Индекс TIMP-1/MMP-1 через 24 ч после АКШ был выше у пациентов без ФП (р = 0,043). Статинотерапия сопровождалась повышением уровня TIMP-1 и индекса TIMP-1/MMP-1 (р = 0,027 и p = 0,036 соответственно)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,014) Прием статинов не был связан со снижением смертности (р = 0,46) , частоты развития ОИМ (р = 0,726) и уменьшением числа койко-дней (р = 0,13)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,021)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,007) и уровня СРБ на 4-е сутки после АКШ (р = 0,000)
Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ОИМ (р = 0,568) и уменьшением числа койко-дней (р = 0,2)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,048) Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ОИМ (р = 0,723), ОНМК (р = 1) и уменьшением числа койко-дней (р = 0,6)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,007) Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ был ниже в группе пациентов, принимающих статины (р = 0,000)
Уровень СРБ у пациентов с ФП после АКШ был выше, чем у пациентов без ФП (р = 0,000) Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ОИМ (р = 0,59), ОНМК (р = 0,59) и уменьшением числа койко-дней (р = 0,27)
Статины повышали риск развития ФП после АКШ (р = 0,002)
Прием статинов не был связан со снижением летальности (р = 0,54) и развитием ОИМ (р = 0,64)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ОНМК (р = 0,000)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,002) Статины не снижали уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ (р = 0,064)
Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,337)
Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,08)
Clinical Medicine, Russian journal. 201б; 94(2)
Reviews and lectures
Окончание таблицы.
№
Источник литературы
Тип
исследования
Группы пациентов
Конечные точки
Выводы
11.
H. Sakamoto и соавт. [27]
12. Y. Sun
и соавт. [28]
13.
14.
1б. U. Aydin
и соавт. [31]
Обсервационное ретроспективное исследование
Обсервационное ретроспективное исследование
А. Karimi и соавт. [29]
О.Л. Бокерия и соавт. [30]
Группа приема статинов (n = 77); контрольная группа (n = 126)
Группа приема статинов (n = 49); контрольная группа (n = 51)
Обсервационное ретроспективное исследование
Обсервационное ретроспективное исследование
Группа приема статинов (п = 1532); контрольная группа (п = 75)
Группа приема статинов (п = 132); контрольная группа (п = 93)
Рандомизированное проспективное исследование
Группа приема статинов (n = 30); контрольная группа (n = 30)
1. Частота развития ФП после АКШ
2. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
3. Уровень СРБ у пациентов с ФП и без ФП
1. Частота развития ФП после АКШ
2. ОИМ
3. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
4. Уровень СРБ у пациентов с ФП и без ФП
5. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
1. Частота развития ФП после АКШ
2. ОИМ
3. Уровень лейкоцитов на 4-е сутки после АКШ
4. Уровень лейкоцитов у пациентов с ФП и без ФП
5. Число койко-дней
1. Частота развития ФП после АКШ
2. Уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ
3. Уровень СРБ у пациентов с ФП и без ФП
4. Число койко-дней
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,007) Статины не снижали уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ (р = 0,2)
Уровень СРБ у пациентов с ФП был значимо выше, чем у пациентов без ФП (р = 0,007)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,015) Прием статинов не был связан со снижением частоты развития ОИМ (р = 0,64) Статины снижали уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ (р = 0,001) Уровень СРБ у пациентов с ФП был выше, чем у пациентов без ФП (р = 0,000) Прием статинов не был связан с уменьшением числа койко-дней (р = 0,35)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,015)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,0001) Прием статинов не был связан с развитием ОИМ (р = 0,97)
Статины снижали уровень лейкоцитов на 4-е сутки после АКШ (р = 0,00002) У пациентов с ФП уровень лейкоцитов был выше, чем у пациентов без ФП (р = 0,0008) Прием статинов не был связан с уменьшением числа койко-дней (р = 0,2)
Прием статинов был связан со снижением частоты развития ФП после АКШ (р = 0,029) Статины не снижали уровень СРБ на 4-е сутки после АКШ (р = 0,153) Уровень СРБ у пациентов с ФП был выше, чем у пациентов без ФП (р = 0,000) Прием статинов не был связан с уменьшением числа койко-дней (р = 0,7)
Выбраны следующие конечные точки исследования: частота развития ФП после АКШ, общая летальность в раннем послеоперационном периоде, частота развития ОНМК и ОИМ, продолжительность пребывания пациентов в стационаре, уровень маркеров воспаления до и после АКШ.
В итоге для метаанализа было отобрано 5 рандомизированных и 10 обсервационных исследований, которые включали в целом 9369 пациентов; из них 5598 (59,75%) пациентов принимали до операции статины и 3771 (40,25%) пациент статинов не принимал.
Характеристика исследований, включенных в метаанализ, представлена в таблице.
Для бинарных данных (возникновение ФП после АКШ, общая летальность, ОИМ, ОНМК) мы рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Для непрерывных показателей (продолжительность госпитализации, уровень маркеров воспаления) определяли стандартизированную разницу средних и 95% ДИ. Для вычисления статистических показателей и построения метаграфов использовали программу Meta-analysis Comprehensive V.2.0 (США). 88
Результаты и обсуждение
При применении статинов в целом статистически значимо снижалась частота развития ФП после АКШ по сравнению с показателями в контрольной группе (ОШ 0,481 при 95% ДИ 0,345—0,672; р = 0,000; рис. 1).
Статинотерапия значимо не влияла на общую летальность в раннем послеоперационном периоде (ОШ 0,837 при 95% ДИ 0,501—1,399; p = 0,497; рис. 2).
Прием статинов также значимо не влиял на частоту развития ОИМ в раннем послеоперационном периоде (ОШ 1,001 при 95% ДИ 0,702—1,426; p = 0,997; рис. 3).
При приеме статинов статистически значимо снижалась частота развития ОНМК в раннем послеоперационном периоде (ОШ 0,067 при 95% ДИ 0,037—0,121; p = 0,000; рис. 4).
Применение статинов в целом уменьшало продолжительность пребывания пациентов в стационаре (число койко-дней) после АКШ (стандартизированная разница средних составила -0,203 при 95% ДИ от -0,387 до -0,019; р = 0,031; рис. 5).
Из маркеров воспаления наиболее изученным оказался С-реактивный белок (СРБ), определяемый в сыво-
Обзоры и лекции
Авторы исследования
Q. Ji и соавт. A. Karimi и соавт. T. Kinoshita и соавт. V. Mannacio и соавт. G. Mariscalco и соавт. F. Marin и соавт. A. Miceli и соавт. M. Ozaydin и соавт. Н. Sakamoto и соавт. Y. Song и соавт. Y. Sun и соавт. К. Tamura и соавт.
U. Aydin и соавт. Hui-Li Gan и соавт. О.Л. Бокерия и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000 0
В пользу исследуемой группы
В пользу контрольной группы
Статистические показатели РКИ Число событий/общее число
ОШ нижний предел верхний предел р исследуемая группа контрольная группа
0,316 0,137 0,728 0,007 10/71 23/69
0,399 0,232 0,686 0,001 182/1532 19/75
0,516 0,338 0,787 0,002 52/360 55/224
0,408 0,212 0,785 0,007 18/100 35/100
0,597 0,395 0,901 0,014 64/218 77/187
0,512 0,287 0,914 0,023 33/144 33/90 i
1,277 1,090 1,497 0,002 411/2152 336/21! 52
0,442 0,221 0,885 0,021 22/267 19/95
0,370 0,180 0,759 0,007 12/77 42/12< 5
0,392 0,155 0,994 0,048 8/62 17/62
0,322 0,129 0,802 0,015 9/49 21/51
0,741 0,401 1,367 0,337 24/84 39/11 I
0,263 0,079 0,872 0,029 5/30 13/30 i
0,690 0,453 1,051 0,084 46/320 60/30< 5
0,242 0,115 0,510 0,000 12/132 27/93
0,481 0,345 0,672 0,000 908/5598 837/37; 1\
0,2 0,4 0,6 0,8
1,2 1,4 1,(
Рис. 1. Частота возникновения ФП в раннем послеоперационном периоде.
* — в этом и других метаграфах, представленных ниже, единообразно.
Авторы исследования
G. Mariscalco и соавт.
A. Miceli и соавт.
H. Sakamoto и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000
Статистические показатели РКИ Число событий/общее число
ОШ нижний предел верхний предел р исследуемая группа контрольная группа
0,298 0,012 7,480 0,461 0/218 1/187
0,855 0,504 1,452 0,563 26/2152 30/2152
1,000 0,058 17,277 1,000 1/77 1/126
0,837 0,501 1,399 0,497 27/2447 32/2465
0 12 3
10
15
Рис. 2. Общая летальность в раннем послеоперационном периоде.
Авторы исследования
G. Mariscalco и соавт. V. Mannacio и соавт.
Y. Song и соавт.
Q. Ji и соавт. A. Miceli и соавт.
H. Sakamoto и соавт.
Y. Sun и соавт. О.Л. Бокерия и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000
Статистические показатели РКИ
Число событий/общее число
0 12 3 5 10
Рис. 3. Частота развития ОИМ в раннем послеоперационном периоде.
Авторы исследования
Y. Song и соавт.
Q. Ji и соавт.
A. Miceli и соавт.
Н. Sakamoto и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000
♦
0
12 3 5 10
Рис. 4. Частота развития ОНМК в раннем послеоперационном периоде.
ротке крови; он изучался в 4 исследованиях. Исходные показатели СРБ статистически значимо не различались в группе приема статинов и в контрольной группе (стандартизированная разница средних составила -0,341 при 95% ДИ от -0,956 до -0,275; р = 0,278; рис. 6, а).
На 4-е сутки после выполнения АКШ уровень СРБ был статистически значимо выше в контрольной груп-
пе по сравнению с показателями в группе приема статинов (стандартизированная разница средних составила 0,426 при 95% Ди 0,204— 0,648; р = 0,0001; рис. 6, б).
У пациентов с развившейся в послеоперационном периоде ФП уровень СРБ был статистически значимо выше, чем у пациентов без ФП (стандартизированная разница средних составила 0,738 при 95% ДИ 0,520—2,956; р = 0,005; рис. 7).
В связи с ежегодным увеличением количества выполняемых в мире операций профилактика развития ФП в ранние сроки после АКШ является актуальнейшей проблемой. Неблагоприятное влияние ФП после АКШ на исход хирургического лечения ишемиче-ской болезни сердца вызывает повышенный интерес к ее предотвращению. Амиодарон, Р-блокаторы и соталол были предложены для уменьшения частоты развития ФП после АКШ. Следует, однако, отметить, что у многих пациентов продолжают возникать пароксизмы ФП в ранние сроки после операции, несмотря на проводимую профилактическую терапию перечисленными выше препаратами.
У значительного количества пациентов отмечено нежелательное действие указанных препаратов: проаритмогенный эффект, брадикардия, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, артериальная гипотония. Кроме того, пациенты со сниженной сократительной функцией левого желудочка, хроническими об-структивными заболеваниями легких, бронхиальной астмой и почечной недостаточностью часто остаются без профилактических мер в связи с противопоказаниями к приему некоторых препаратов, несмотря на то что эти пациенты составляют группу высокого риска развития ФП после АКШ. В нашем метаанализе лишь в 3 исследованиях из 15 не была выявлена положительная роль статинов в профилактике развития ФП после АКШ. Так, в исследовании А. МюеН и соавт. [23] выявлено отрицательное влияние статинов на риск развития ФП после АКШ. Вместе с тем, по признанию авторов, указанное исследование
ОШ нижний предел верхний предел р исследуемая группа контрольная группа
1,167 0,493 2,761 0,726 13/218 10/187
0,495 0,044 5,548 0,568 1/100 2/100
1,515 0,152 15,11 0,723 2/62 1/62
0,404 0,015 11,18 0,593 0/71 1/69
0,907 0,598 1,377 0,647 43/2152 47/2152
7,818 1,210 50,50 0,031 6/77 1/126
0,335 0,013 8,390 0,506 0/49 1/51
0,921 0,011 74,11 0,971 0/132 0/93
1,001 0,702 1,426 0,997 65/2861 63/2840
Статистические показатели РКИ Число событий/общее число
ОШ нижний предел верхний предел р исследуемая группа контрольная группа
1,000 0,127 7,874 1,000 2/62 2/62
0,404 0,015 11,18 0,593 0/71 1/69
0,029 0,015 0,058 0,000 9/2152 258/2152
1,515 0,248 9,244 0,652 2/77 3/126
0,067 0,037 0,121 0,000 13/2362 264/2283
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(2)
Reviews and lectures
Авторы исследования
G. Mariscalco и соавт.
V. Mannacio и соавт. —
Y. Song и соавт.
Q. Ji и соавт.
Y. Sun и соавт.
U. Aydin и соавт.
O.J1. Бокерия и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000 -1
Статистические показатели
стандартная разница средних нижний предел верхний предел р
-0,126 -0,322 0,069 0,206
-0,690 -0,976 -0,405 0,000
-0,092 -0,445 0,260 0,608
-0,186 -0,518 0,146 0,272
-0,185 -0,578 0,208 0,355
-0,097 -0,604 0,409 0,706
0,000 -0,265 0,265 1,000
-0,203 -0,387 -0,019 0,301
Рис. 5. Продолжительность пребывания пациентов в стационаре.
Авторы исследования
V. Mannacio и соавт.
Q. Ji и соавт. T. Kinoshita и соавт. Н. Sakamoto и соавт. Y. Sun и соавт. U. Aydin и соавт. ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000 -3
Статистические показатели
стандартная разница средних нижний предел верхний предел р
-0,591 -0,950 -0,231 0,00 1
-0,312 -0,646 0,021 0,06« 5
0,000 -0,167 0,167 1,001 э
-1,825 -2,160 -1,491 0,001 0
0,385 -0,011 0,780 0,05 7
0,340 -0,170 0,850 0,19 1
-0,341 -0,956 0,275 0,271 8
б
Авторы исследования
V. Mannacio и соавт.
Q. Ji и соавт.
T. Kinoshita и соавт.
Н. Sakamoto и соавт.
Y. Sun и соавт.
U. Aydin и соавт.
ИТОГО Гетерогенность I2 = 0,000 -2
1
-1 0
Рис. 6. Уровень СРБ исходно (а) и на 4-е сутки после АКШ (б).
Авторы исследования
Без ФП
СФП
Q. Ji и соавт. -♦-
Н. Sakamoto и соавт. —♦—
Y. Sun и соавт. -♦-
U. Aydin и соавт. -«-
ИТОГО -♦-
Гетерогенность I2 = 0,000 -1 0 1 2 3
Рис. 7. Уровень СРБ в группах на фоне ФП и без ФП.
имело ряд ограничений: отсутствие информации о ко -личестве пациентов, принимающих р-блокаторы и антиаритмические препараты, в каждой из групп, отсутствие данных об электролитном балансе, структурных анатомических особенностях сердца (размер левого предсердия), о продолжительности и дозах препаратов при предоперационном лечении статинами. Также в указанном исследовании авторами не была отображена
информация о наличии/отсутствии у изучаемых больных хронических воспалительных и инфекционных заболеваний.
В исследованиях K. Tamura и соавт. [25] и H. Gan и соавт. [26] выявлена склонность к снижению риска развития ФП после АКШ, однако без статистической значимости. На результаты исследования K. Tamura и соавт. [25] могло повлиять то, что у пациентов не учитывалось наличие ФП до выполнения АКШ, что является одним из самых значимых факторов развития ФП в ранние сроки после АКШ.
Во всех других исследованиях выявлено статистически значимое снижение частоты развития ФП в ранние сроки после АКШ.
Общая летальность проанализирована в 3 исследованиях, и ни в одном из них не продемонстрирована значимая при этом роль статинов. Частота развития ОИМ в ранние сроки после АКШ проанализирована в 8 исследованиях, и лишь в исследовании H. Sakamoto и соавт. [27] выявлена положительная в этом плане роль статинов. В других исследованиях статины не снижали риск развития ОИМ у указанной категории пациентов. Вероятно, в исследовании H.Sakamoto и соавт. [27] ложноположительное влияние статинов могло быть связано с малочисленной когортой наблюдения.
Частота развития ОНМК исследована в 4 работах, и только лишь в работе A. Miceli и соавт. [23] выявлена положительная роль статинов. Несмотря на это, в связи с большим количеством пациентов в указанном исследовании и небольшим их количеством в трех других исследованиях в нашем метаанализе в итоге было отмечено статистически значимое снижение частоты развития ОНМК при предоперационном лечении статинами. Разумеется, длительное лечение ста-тинами благодаря их антиатерогенным и антипролифе-ративным эффектам доказанно предотвращает развитие атеросклероза в целом и в церебральных артериях в частности, что снижает риск развития ОНМК. Вме -сте с тем, как уже упоминалось выше, исследование A. Miceli и соавт. [23] имело существенные ограничения, в том числе и отсутствие информации о продолжитель-
Статистические показатели
стандартная разница средних нижний предел верхний предел р
-0,603 -0,887 -0,320 0,000
-0,685 -1,026 -0,345 0,000
-0,158 -0,325 0,009 0,064
-0,185 -0,469 0,099 0,201
-0,695 -1,099 -0,291 0,001
-0,365 -0,870 0,150 0,167
-0,426 -0,648 -0,204 0,000
Статистические показатели
стандартная разница средних нижний предел верхний предел р
2,789 2,280 3,298 0,000
0,432 0,118 0,746 0,007
2,440 1,895 2,985 0,000
1,324 0,723 1,925 0,000
1,738 0,520 2,956 0,005
а
Обзоры и лекции
ности предоперационного лечения статинами в группах. Поэтому результат, полученный по исходу «ОНМК в раннем послеоперационном периоде», на наш взгляд, вызывает сомнения. Нейропротекторный эффект стати-нов должен быть более тщательно исследован.
Только в одном из 7 исследований продемонстрировано значимое уменьшение продолжительности пребывания пациентов в стационаре в результате приема статинов. В остальных 6 исследованиях выявлена тенденция к уменьшению общего числа койко-дней, однако без статистической значимости. В результате метаана-лиза все же оказалось значимым уменьшение продолжительности госпитализации на фоне статинотерапии.
Метаанализ указанных 6 исследований выявил, что прием статинов приводит к снижению уровня СРБ в послеоперационном периоде, а уровень СРБ у пациентов, у которых развилась ФП после АКШ, выше, чем у пациентов без ФП.
Необходимо также упомянуть о результатах 2 исследований, в которых маркерами воспаления выступили лейкоциты и внеклеточный матрикс. Индекс ремодели-рования внеклеточного матрикса — отношение тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы-1/ма-триксная металлопротеиназа-1 (Т1МР-1/ММР-1) через 24 ч после АКШ был выше у пациентов без ФП. Стати-нотерапия сопровождалась повышением уровня TIMP-1 и индекса TIMP-1/MMP-1. Уровень лейкоцитов на 4-е сутки после АКШ при приеме статинов снижался, а у пациентов с ФП был выше, чем у пациентов без ФП [17, 30].
По данным многочисленных эпидемиологических исследований, имеется тесная связь между уровнем СРБ и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с ранее установленным диагнозом ишемической болезни сердца. Необходимость снижения уровня СРБ демонстрируют результаты исследований PROVE-IT TIMI 22 и REVERSAL, в которых при равном достижении целевого уровня липопротеинов низкой плотности при терапии статинами больные с низкими значениями показателя СРБ имели лучший исход и меньшую степень прогрессирования атеросклероза (по данным вну-трисосудистого ультразвукового исследования) [32]. Перспективными и активно изучаемыми препаратами для медикаментозного снижения уровня СРБ в сыворотке крови являются статины. Точный механизм снижения уровня СРБ и риска развития ФП под влиянием статинов пока не известен [33].
Выводы
Данные проведенных к настоящему времени исследований не оставляют сомнений в наличии у статинов противовоспалительных и антиаритмических свойств. Метаанализ 15 клинических исследований подтвердил значимую роль приема пациентами статинов перед выполнением аортокоронарного шунтирования и убедительную связь лечения статинами со снижением частоты развития фибрилляции предсердий в ранние сроки после операции.
Предоперационная статинотерапия была также связана со снижением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения, а также с уменьшением продолжительности пребывания пациентов в стационаре.
Исследование выполнено в рамках гранта РНФ № 1515-30040 «Патофизиологические механизмы метаболических нарушений у больных после операций на сердце».
ЛИТЕ РА Т У РА / REFERENCES
1. Hogue C.W., Jr, Creswell L.L., Gutterman D.D. et al. Epidemiology, mechanisms, and risks: American College of Chest Physicians guidelines for the prevention and management of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery. Chest. 2005; 128 (2, Suppl.): 9S—16S.
2. Jacob K.A., Nathoe H.M., Dieleman J.M. et al. Inflammationin new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery: a systematic review. Eur. J. Clin. Invest. 2014; 44 (4): 402—28. DOI: 10.1111/eci.12237.
3. Cox J.L. A perspective of post-operative atrial fibrillation in cardiac operations. Ann. Thorac. Surg. 1993; 56: 405—9.
4. Konings K.T., Kirchhof C.J., Smeets J.R., Wellens H.J., Penn O.C., Allessie M.A. High-density mapping of electrically induced atrial fibrillation in humans. Circulation. 1994; 89: 1665—80.
5. Creswell L.L., Schuessler R.B., Rosenbloom M., Cox J.L. Hazards of post-operative atrial arrhythmias. Ann. Thorac. Surg. 1993; 56: 539—49.
6. Maisel W.H., Rawn J .D., Stevenson W.G. Atrial fibrillation after cardiac surgery. Ann. Intern. Med. 2001; 135: 1061—73.
7. Sarrazin J.F., Comeau G., Daleau P. et al. Reduced incidence of vagally-induced atrial fibrillation and expression levels of connexins by N-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 1505—12.
8. Ishii Y., Schuessler R.B., Gaynor S.L. et al. Inflammation of atrium after cardiac surgery is associated with inhomogeneity of atrial conduction and atrial fibrillation. Circulation. 2005; 111: 2881—8.
9. Tselentakis E.V., Woodford E., Chandy J., Gaudette G.R., Saltman A.E. Inflammation effects on the electrical properties of atrial tissue and inducibility of post-operative atrial fibrillation. J. Surg. Res. 2006; 135: 68—75.
10. Abdelhadi R.H., Gurm H.S., Van Wagoner D.R., Chung M.K. Relation of an exaggerated rise in white blood cells after coronary bypass or cardiac valve surgery to development of atrial fibrillation postoperatively. Am. J. Cardiol. 2004; 93: 1176—8.
11. Lamm G., Auer J., Weber T., Berent R., Ng C., Eber B. Post-operative white blood cell count predicts atrial fibrillation after cardiac surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2006; 20: 51—6.
12. Liakopoulos O.J., Choi Y.H., Kuhn E.W., Wittwer T., Borys M., Madershahian N. et al. Statins for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a systematic literature review. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 138: 678—86.
13. Liakopoulos O.J., Kuhn E.W., Slottosch I., Wassmer G., Wahlers T. Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 4.
14. Liakopoulos O.J., Dorge H., Schmitto J.D., Nagorsnik U., Grabedunkel J., Schoendube F.A. Effects of preoperative statin therapy on cytokines after cardiac surgery. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006; 54: 250—4.
15. Gravlee G.P. Update on cardiopulmonary bypass. Curr. Opin. Anesthesiol. 2001; 14: 11—6.
16. Bruins P., Velthuis H., Yazdanbakhsh A.P. et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia. Circulation. 1997; 96: 35—42.
17. Marin F., Pascual D.A., Roldan V. et al. Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting. Am. J. Cardiol. 2006; 97: 55—60. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.07.124
18. Mariscalco G., Lorusso R., Klersy C. et al. Observational study on the beneficial effect of preoperative statins in reducing atrial fibrillation after coronary surgery. Ann. Thorac. Surg. 2007; 84 (4): 1158—64. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2007.05.021
19. Ozaydin M., Dogan A., Varol E. et al. Statin use before bypass surgery decreases the incidence and shortens the duration of postoperative atrial fibrillation. Cardiology. 2007; 107 (2): 117—21. DOI: 10.1159/000094589.
Клиническая медицина. 2016; 94(2) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-92-96
Обзоры и лекции
20. Mannacio V.A., Iorio D., De Amicis V. et al. Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery: a randomized trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008; 136 (6): 1541—8. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2008.06.038.
21. Song Y.B., On Y.K., Kim J.H. et al. The effects of atorvastatin on the occurrence of postoperative atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting surgery. Am. Heart J. 2008; 156 (2): 373. e9—16. DOI: 10.1016/j.ahj.2008.04.020.
22. Ji Q., Mei Y., Wang X. et al. Effect of preoperative atorvastatin therapy on atrial fibrillation following off-pump coronary artery bypass grafting. Circ. J. 2009; 73 (12): 2244—9. DOI: 10.1253/circj. CJ-09-0352.
23. Miceli A., Fino C., Fiorani B. et al. Effects of preoperative statin treatment on the incidence of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2009; 87(6): 1853—8. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2009.03.041.
24. Kinoshita T., Asai T., Nishimura O. et al. Statin for prevention of atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting in Japanese patients. Circ. J. 2010; 74 (9): 1846—51. DOI: 10.1253/ circj.CJ-10-0085.
25. Tamura K., Arai H., Ito F. et al. Pravastatin treatment before coronary artery bypass grafting for reduction of postoperative atrial fibrillation. Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010; 58 (3): 120—5. DOI: 10.1007/ s11748-009-0544-8.
26. Gan H.L., Zhang J.Q., Bo P., Wang S.X., Lu C.S. Statins decrease adverse outcomes in coronary artery bypass for extensive coronary artery disease as well as left main coronary stenosis. Cardiovasc. Ther. 2010; 28 (2): 70—9. DOI: 10.1111/j.1755-5922.2009.00098.x.
27. Sakamoto H., Watanabe Y., Satou M. Do preoperative statins reduce atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting? Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011; 17: 376—382. DOI: 10.5761/atcs. oa.10.01588.
© ШЕПТУЛИН А.А., ВИЗЕ-ХРИПУНОВА М.А., 2016 УДК 616.34-009-02-092
28. Sun Y., Ji Q., Mei Y. et al. Role of preoperative atorvastatin administration in protection against postoperative atrial fibrillation following conventional coronary artery bypass grafting. Int. Heart J. 2011; 52 (1): 7—11. DOI: 10.1536/ihj.52.7.
29. Karimi A., Bidhendi L.M., Rezvanfard M. et al. The effect of a high dose of atorvastatin on the occurrence of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2012; 94 (1): 8—14. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.01.054.
30. Бокерия О.Л., Базарсадаева Т.С., Шварц В.А., Ахобеков А.А. Эффективность статинотерапии в профилактике фибрилляции предсердий у пациентов после аортокоронарного шунтирования. Анналы аритмологии. 2014; 11 (3): 160—9. DOI: 10.15275/annaritmol.2014.3.4 (Bockeriya O.L., Bazarsadaeva T.S., Shvarts V.A., Akhobekov A.A. Efficacy of statin therapy in the prevention of atrial fibrillation in patients after coronary artery bypass grafting. Annaly aritmologii. 2014; 11 (3): 160—9. DOI: 10.15275/annaritmol.2014.3.4) (in Russian)
31. Aydin U., Yilmaz M., Düzyol £., Ata Y., Türk T., Orhan A.L., Kojogullari C.U. Efficiency of postoperative statin treatment for preventing new-onset postoperative atrial fibrillation in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting: A prospective randomized study. Anatol. J. Cardiol. 2015; 15 (6): 491—5. DOI: 10.5152/akd.2014.5531.
32. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. Comparision of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1495—504.
33. Patti G., Bennett R., Seshasai S.R. et al. Statin pretreatment and risk of in-hospital atrial fibrillation among patients undergoing cardiac surgery: a collaborative meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Europace. 2015; 17 (6): 855—63. DOI: 10.1093/europace/ euv001.
Поступила 20.07.15 Принята в печать 15.09.15
Шептулин А.А.1, Визе-Хрипунова М.А.2
НОВОЕ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991. г. Москва; 2ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минздрава России, 432000, г. Ульяновск
Для корреспонденции: Шептулин Аркадий Александрович — д-р мед. наук, проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней; e-mail: [email protected]
Концепция о синдроме раздраженного кишечника как о комплексе функциональных расстройств, которые не могут быть объяснены органическими изменениями и всецело обусловливаются нарушениями моторики кишечника и висцеральной гиперчувствительностью, в настоящее время нуждается в пересмотре. В развитии синдрома раздраженного кишечника принимают участие такие патогенетические звенья и этиологические факторы, как воспаление слизистой оболочки кишечника, изменение ее проницаемости, перенесенные кишечные инфекции, нарушения состава кишечной микрофлоры, полиморфизм ряда генов, гиперчувствительность к определенным продуктам питания. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника; этиология; патогенез; концепция.
Для цитирования: Шептулин А.А., Визе-Хрипунова М.А. Новое в этиологии и патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Клин. мед. 2016; 94 (2): 92—96. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-92-96.
Sheptulin A.A.1, Vize-Khripunova M.A.2
NEWS IN ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF IRRITATED BOWEL SYNDROME
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 2Ul'yanovsk State University, Russian Ministry of Health, Ul'yanovsk, Russia
The concept of irritated bowel syndrome as a complex of functional disorders that can not be explained by organic changes and are totally due to intestinal motility and visceral sensitivity needs revision. The development of this syndrome also depends on a number of pathogenetic and etiological factors, such as inflammation of intestinal mucosa, changes of its permeability, previous infection, altered microflora, gene polymorphism, and food hypersensitivity. Keywords: irritated bowel syndrome; etiology; pathogenesis, concept.
Citation: Sheptulin A.A., Vize-Khripunova M.A. News in etiology and pathogenesis of irritated bowel syndrome. Klin. med. 2016; 94 (2): 92—96. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-92-96.
Correspondence to: Arkadiy A. Sheptulin — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]
Received 25.07.15 Accepted 25.09.15
Как известно, согласно существующему определе- сматривается как биопсихосоциальное заболевание и нию, синдром раздраженного кишечника (СРК) рас- представляет собой комплекс функциональных рас-
