CC BY
1111
Г.Е. ЧЕРНУХА, д.м.н., профессор, Е.К. КАПРИНА, А.А. НАЙДУКОВА
Научный центр акушерства и гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - наиболее распространенная эндокринопатия у женщин репродуктивного возраста, ассоциированная с гиперандрогенией, ановуляторным бесплодием, метаболическими нарушениями. Наряду с гормональными препаратами, при синдроме поликистозных яичников для коррекции нарушений репродуктивной системы применяются лекарственные средства, повышающие чувствительность к инсулину, снижающие секрецию инсулина и андрогенов. Проведенный анализ литературы показал, что мио-инозитол - один из девяти стереоизомеров шестиатомного спирта инозитола - также способствует нормализации ритма менструаций, восстановлению овуляции и созреванию зрелых ооцитов, а также снижению инсулинорезистентности, гиперандрогении. Мио-инозитол считается перспективным веществом в терапии СПКЯ, значительно улучшает результаты программы ЭКО.
Ключевые слова:
синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
инсулинорезистентность
гиперинсулинемия
терапия
метформин
мио-инозитол
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относят к категории эндокринно-метаболических нарушений, характерных для женщин репродуктивного возраста. Его частота составляет 6-10%, а по некоторым данным, достигает 20% [1]. СПКЯ проявляется олиго- и аменореей (ОА), ановуляцией, гиперандрогенией (ГА), морфологическими изменениями яичников (поликистоз). В результате встречи и обмена мнениями, проведенных в Роттердаме (2003), Европейское общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) пришли к совместному заключению, что для постановки диагноза СПКЯ требуется наличие по крайней мере двух из трех вышеперечисленных признаков [2]. СПКЯ может проявляться не только ГА, ассоциированной с клиническими признаками андрогенизации, нарушением фолликулоге-неза, ритма менструаций, но и широким спектром метаболических расстройств в виде ожирения, нарушения углеводного обмена, липидных характеристик крови. В связи с этим СПКЯ принято рассматривать как репродуктивный метаболический синдром, являющийся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа [4, 5].
Несмотря на длительную историю изучения, этиология и патофизиология СПКЯ до конца не ясны. Важная роль в
развитии этой патологии отводится инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторно формирующейся гиперинсу-линемии (ГИ) [6]. Исследования ИР как патогенетического механизма развития СПКЯ начались еще в 80-е гг. прошлого века. В 1980 г. ВигдИеп и соавт. показали, что у женщин с СПКЯ при проведении теста толерантности к глюкозе определяется ГИ, не соответствующая степени ожирения, а также положительная корреляция уровней инсулина и андрогенов; эти данные были подтверждены в дальнейших исследованиях [7]. В настоящее время известно, что ИР характерна для 30-70% женщин с СПКЯ и прямо или косвенно вносит свой вклад в развитие ГА [8, 9]. Инсулин действует синергично с ЛГ, взаимодействует с соответствующими активированными рецепторами, в т. ч. ИФР-1. Это приводит к повышенной продукции андрогенов тека-клетками яичников, снижению продукции глобулина, связывающего половые стероиды. На клеточном уровне инсулин участвует не только в транспорте глюкозы, но и в регуляции липидного и белкового обменов, процессов роста и дифференцировки. Наличие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие эффектов инсулина в разных тканях. Ключевым нарушением действия инсулина при СПКЯ на молекуляр-но-биологическом уровне считается пострецепторный дефект на начальных этапах сигнальной трансдукции (дефект фосфатидилинозитола). Он является вторичным по отношению к избыточному фосфорилированию сери-нового основания в структуре инсулинового рецептора и рецептора инсулиноподобного фактора роста. Фосфо-рилирование серина модулирует активность основного фермента биосинтеза андрогенов - Р450с17. Помимо этого, при СПКЯ наблюдаются нарушения продукции GLUT4-белков (мембранных переносчиков глюкозы), а также регуляции липолиза. Нарушения действия инсулина
при СПКЯ в основном характерны для адипоцитов и скелетных мышц, для фибробластов кожи, клеток теки и гра-нулезы, резистентность к инсулину является селективной.
Коррекция ИР и ассоциированных с ней эндокринно-метаболических нарушений возможны путем терапевтической модификации образа жизни (ТМОЖ). В Кохрей-новском обзоре (2011) шести рандомизированных исследований показано, что ТМОЖ сопровождается уменьшением уровня тестостерона, степени выраженности гирсу-тизма, снижением массы тела, уровня инсулина натощак, улучшением показателей глюкозотолерантного теста [10]. Альтернативным подходом к лечению ИР и сопутствующей ГА является применение инсулиносенситайзеров [11]. Традиционно для коррекции симптомов ГА, лечения метаболических осложнений, индукции овуляции и регуляции менструального цикла при СПКЯ применяют мет-формин [12] - один из наиболее изученных и признанных лекарственных средств, повышающих чувствительность к инсулину в печени за счет торможения глюконео-генеза, а в периферических тканях - за счет усиления утилизации глюкозы. Посредством увеличения чувствительности к инсулину метформин снижает секрецию инсулина и ГИ [13]. В литературе представлены исследования, в которых показано, что активность инсулина может зависеть от инозитолфосфатной системы, в частности от недостаточности D-хироинозитола [14, 15]. Это может усугублять ИР у лиц с уже нарушенной инсулино-вой толерантностью, как это наблюдается при сахарном диабете (СД) 2-го типа [16]. Было также показано, что применение метформина улучшает чувствительность к инсулину у женщин с СПКЯ из-за повышения инсулин-опосредованного высвобождения D-хиро-инозитола (ДХИ). Нарушение метаболизма ДХИ или инозитолфос-фогликановых посредников, выявленное у женщин с СПКЯ, может способствовать развитию резистентности к инсулину [17]. Несмотря на достаточно высокую эффективность метформина при лечении репродуктивной дисфункции и коррекции метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ, нередко возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи и других желудочно-кишечных расстройств [18]. Это делает актуальным разработку новых эффективных подходов к терапии.
Выявление нарушений в передаче инсулинового сигнала, связанных с дефектом в проводящем пути вторичного посредника - инозитолфосфогликана (IPG), открыло новые горизонты лечения СПКЯ [19, 20]. Известно, что IPG играет роль в активации ферментов, контролирующих метаболизм глюкозы [21, 22]. Резистентность к инсулину при СПКЯ может быть связана с нарушениями метаболизма мио-инозитола (МИ) или медиаторов IPG [23].
Мио-инозитол (МИ) открыл немецкий ученый Ю. Либих в 1848 г., выделив его из проростков пшеницы. В 1902 г. МИ вошел в классификацию витаминов как витамин В8. МИ является жизненно необходимым микронутриентом, около 3/4 его суточной потребности синтезируется преимущественно из глюкозы в печени, другая часть поступает с пищей. Основной функцией МИ и его производных является участие во внутриклеточной передаче сигнала и
обеспечении функционирования целого ряда рецепторов (к инсулину, репродуктивным гормонам, факторам роста, катехоламинам и др.). МИ выступает в качестве передатчика сигнала регуляции уровня внутриклеточного кальция, сигнала от рецептора инсулина, участвует в расщеплении жиров и регуляции уровня холестерина в крови, модуляции активности нейротрансмиттеров [24-26]. Инозитолзависимые белки необходимы для поддержки функционирования сердечно-сосудистой, иммунной (снижение аутоиммунных воспалительных реакций), центральной нервной (случаи когнитивных расстройств, депрессии, панические атаки и т. д.) систем, участвуют в метаболизме глюкозы (в «сигнальном каскаде» инсулина). МИ является синергистом витаминов (B5, PP), минералов (кальция, магния) и фолатов. В клеточных мембранах МИ находится в виде фосфатидил-мио-инозитола, является предшественником инозиттрифосфа-та, выступает как вторичный мессенджер, регулирующий деятельность ряда гормонов, таких как инсулин и ФСГ Кроме того, МИ - важный компонент структуры липидов, таких как фосфатидил-инозитол (PI) и другие фосфолипи-ды, в т. ч. фосфатидил-инозитол фосфат (PIP) [27]. После открытия МИ начался этап изучения его роли в функционировании различных органов и систем. Результаты ряда исследований выявили высокое содержание МИ в простате, придатках яичка, семенных пузырьках [28, 29]. Было показано, что МИ оказывает воздействие на функционирование сперматозоидов, регулирует осмолярность и объем семенной плазмы,экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность сперматозоидов [30].
СПКЯ принято рассматривать как репродуктивный метаболический синдром, являющийся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа
Большой вклад в развитие научных представлений о действии инсулина внесли исследования J. Larner. Еще в 1974 г. была выдвинута гипотеза о существовании различных внутриклеточных медиаторов инсулина, которые могут селективно запускать различные внутриклеточные метаболические пути [31]. В 1988 г. Larner и колл. пришли к заключению, что два стереоизомера инозитола - МИ и ДХИ - являются химическими медиаторами инсулина [32]. Они имеют сходную структуру (отличаются только одной гидроксильной группой), однако действуют через различные механизмы [33]. Как уже указывалось, источником инозитолов может быть как эндогенный биосинтез, так и потребление их с пищей. МИ синтезируется из глюкозо-6-фосфата в две стадии. На первой стадии происходит изомеризация глюкозо-6-фосфата в мио-инозитол-1-фосфат, на второй - его дефосфорилирование ферментом инозитол-монофосфатазой с образованием свободного МИ. Из МИ посредством инсулинозависимого фермента эпимеразы синтезируется ДХИ.
J. Larner был первым, кто продемонстрировал сниженное содержание ДХИ у больных СД 2-го типа с одновременным увеличением МИ [33, 34]. Этот феномен Larner объяснил дефектом процесса эпимеризации, играющим ключевую роль в конверсии МИ в ДХИ. В исследованиях на крысах и на культуре фибробластов было показано, что МИ способен преобразовываться в ДХИ под действием инсулина. Эта конверсия заметно уменьшается в инсу-линчувствительных тканях (мышечной, жировой, печени) гото-какизакских (ГК) крыс, выведенных как резистентные к инсулину (по сравнению с контрольной группой обычных крыс) [35-37]. В последовавшем за этим исследовании San и др. анализировались ткани ГК-крыс и крыс Уистера (без ИР) в целях определения содержания МИ и ДХИ [38]. На основе разработанного способа определения эпимеразы, позволяющего измерять активность преобразования МИ в ДХИ, было выявлено стойкое уменьшение соотношения ДХИ/МИ. Показано, что по сравнению с контрольной группой биоактивность эпимеразы существенно снижена в мышечной, жировой ткани и печени ГК-крыс с СД 2-го типа. На основании этого выдвинута гипотеза о том, что понижением активности эпимеразы и, соответственно, уменьшением объема преобразования МИ в ДХИ объясняется уменьшение соотношения D-хиро-инозитол/мио-инозитол в моче и тканях как животных, так и людей.
В группе пациенток, использовавших мио-инозитол, овуляция восстановилась у 65% женщин, беременность наступила у 30%, при дополнительном назначении р-ФСГ этот показатель повысился до 48,4%
Приблизительно в тот же период, когда Larner и колл. опубликовали эти результаты, другие исследователи впервые выявили взаимосвязь развития СПКЯ с ИР и компенсаторной ГИ. В 1998 г. компания Insmed Pharmaceuticals получила патент, касающийся эффективности лечения СПКЯ ДХИ. В основу этого патента легли данные, опубликованные в The New England Journal of Medicine, полученные в первом клиническом испытании по оценке эффективности ДХИ при СПКЯ [39]. В этом клиническом исследовании приняли участие 44 пациентки с диагнозом СПКЯ и ожирением. В ходе обследования участницам измеряли уровень половых стероидов в сыворотке крови, проводили тест на толерантность к глюкозе до и после 6-8 нед.назначения 1 200 мг ДХИ или плацебо.Результаты показали, что ДХИ повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень свободного тестостерона, диастоли-ческое и систолическое давление, а также концентрацию триглицеридов в сыворотке крови. Овуляция наступила у 86% женщин, получавших D-хиро-инозитол, и лишь у 27% в группе плацебо [37]. Эти многообещающие результаты заложили основу для последующих исследований.
В 1999 г. Nestller и Allan опубликовали данные клинического исследования, в котором оценивалось влияние ДХИ на концентрацию инсулина, андрогенов в сыворотке
крови и частоту овуляции у пациенток с СПКЯ без ожирения. Полученные результаты подтвердили ранее сделанные выводы о том, что ДХИ снижает концентрацию инсулина и андрогенов, коррегирует некоторые метаболические нарушения [40]. Однако при более длительном применении ДХИ наблюдается снижение чувствительности к инсулину. Было сделано предположение, что это связано с функциональным дефектом секреции IPG, а не с собственно дефицитом ДХИ [41]. В соответствии с этими данными компания Insmed Pharmaceuticals решила приостановить клинические испытания ДХИ.
Хотелось бы отметить, что интерес научной общественности к потенциальному использованию инозитолов в клинической практике не был ограничен исследованием одного изомера - ДХИ. В 1992 г. Chiu и др. опубликовали результаты первого исследования по изучению эффекта МИ у женщин в программе ЭКО [42]. Более высокие уровни МИ были выявлены в образцах сыворотки крови пациенток, у которых наступила беременность. Результаты экспериментального исследования на животных показали, что низкое содержание МИ ассоциируется с дисморфогеном эмбрионов грызунов [43, 44]. Это указывало на возможную роль МИ как в наступлении беременности, так и в поддержании нормального развития эмбриона. Спустя десять лет была опубликована работа, касающаяся изучения взаимосвязи содержания МИ в фолликулярной жидкости и качества ооцитов [45]. В исследовании приняли участие 53 пациентки, включенные в программу ЭКО. Обнаружена статистически значимая корреляция между концентрацией МИ в фолликулярной жидкости и качеством полученных ооцитов. Сделано предположение, что уровень МИ в фолликулярной жидкости можно рассматривать как маркер «качества» ооцитов [45]. Интересны результаты и другого исследования, в котором изучалось влияние МИ на качество ооцитов у пациенток СПКЯ в программе ЭКО с применением внутриплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). Оказалось, что количество рекомбинантного ФСГ и стимуляций было значительно меньше в группе пациенток, получавших МИ, по сравнению с группой плацебо. Более того, у пациенток, пролеченных МИ и фолиевой кислотой, снижалось количество незрелых ооцитов, улучшалось качество и количество зрелых ооцитов [46].
Группа итальянских исследователей, возглавляемая профессором Unfer (2002), опубликовала данные о применении МИ (4 г/сут) в сочетании с фолиевой кислотой для лечения СПКЯ [47]. Период наблюдения длился 6 мес., функция яичников оценивалась по УЗИ и гормональному профилю, регистрировалось количество спонтанных менструальных циклов и число наступивших беременностей. Применение МИ эффективно снижало уровни тестостерона (общего на 52%, свободного - на 65%), восстанавливало ритм менструаций и фертильность. Регуляция цикла наблюдалась у 88% пациенток, овуляция - у 72%, наступление беременности - у 40%. Эти результаты были подтверждены в ходе последующих исследований. В исследовании Gerli и соавт., проведенном в 2003 г., на выборке из 283 женщин изучалась эффективность низкой дозы МИ (2 г/ сут) в сравнении с действием плацебо. После 16 нед. тера-
пии количество овуляций было выше в группе женщин, принимающих МИ (26 против 13%), время наступления овуляции оказалось значительно более коротким (23,6 против 41,8 дня). Эти изменения сопровождались снижением массы тела, концентрации лептина, уровня глюкозы на фоне ГТТ, повышением ЛПВН [48]. Genazzanni и соавт. (2008) провели сравнительное исследование по изучению эффекта комбинации МИ (2 г/сут) и 200 мкг фолиевой кислоты с монотерапией фолиевой кислотой. После 12 нед. сочетанной терапии отмечено снижение концентрации ЛГ, андрогенов, инсулина и резистентности к инсулину, отмечена регуляция цикла и уменьшение объемов яичников (на основании результатов УЗИ) [49]. Raffonne и соавт. сравнивали влияние МИ (4 г/сут + 400 мг/сут фолиевой кислоты) и метформина (1 500 мг/сут) на функцию яичников женщин с СПКЯ [50]. При отсутствии беременности дополнительно назначали р-ФСГ (37,5 ед/сут) на срок до трех месяцев. В группе применявших метформин восстановление овуляции наблюдалось у 50% женщин, беременность наступила в 18,3% случаях, при дополнительном назначении р-ФСГ частота наступления беременности увеличилась до 36,6%. В группе женщин, использовавших МИ, овуляция восстановилась у 65% женщин, беременность наступила у 30%, при дополнительном назначении р-ФСГ этот показатель повысился до 48,4%. Интересны также результаты исследования Rizzo и соавт., в котором при СПКЯ тестировалось влияние на качество ооцитов двух комбинированных схем терапии: МИ + фолиевая кислота + мелатонин и МИ + фоли-евая кислота. Полученные результаты свидетельствовали о благоприятном действии МИ и фолиевой кислоты на показатели фертильности, назначение мелатонина оказывало дополнительный положительный эффект на качество ооцитов [51].
Ранее была выдвинута гипотеза о том, что снижение уровня МИ по сравнению с ДХИ является следствием уменьшения активности эпиме-разы. Однако до сих пор остается неясным, почему ДХИ, проявивший свою эффективность в более ранних исследованиях, оказался неэффективным в последующих при более длительном его применении [36-38]. Ответ на этот вопрос, возможно, помогают найти результаты исследования по изучению влияния МИ и ДХИ на качество ооцитов у пациенток с СПКЯ. Так, было установлено, что общее количество ооцитов в двух группах не различалось, тогда как количество зрелых ооцитов, эмбрионов хорошего качества и беременностей было существенно выше в группе пациенток, получавших МИ [49]. Это, видимо, объясняется тем, что в отличие от таких тканей, как мышцы и печень, яичники не приобретают резистентность к инсулину [50-52]. Авторы предположили, что, если у пациенток с СПКЯ и ГИ активность эпимеразы в яичниках повышена, соответственно, происходит усиленная конверсия МИ в ДХИ [53]. Это вызывает дефицит МИ в яичниках и увеличение соотноше-
ния этих показателей [53]. Пониженное содержание МИ, в свою очередь, может способствовать снижению качества ооцитов у пациенток СПКЯ [54]. Более того, предполагаемый дефицит МИ в яичниках может способствовать нарушению действия ФСГ и повышенному риску синдрома гиперстимуляции яичников [55]. Известно, что пациентки, имеющие высокие уровни инсулина, нуждаются в большем количестве ФСГ для стимуляции яичников [55]. Имеются данные о том, что восполнение уровня МИ (предпочтительно за 3 мес. до стимуляции яичников) снижает количество назначаемого р-ФСГ при проведении программ ЭКО [49, 53, 56] и повышает вероятность наступления беременности у пациенток с СПКЯ [57].
Данные, опубликованные ^аЬеИа и Raffone, свидетельствуют о том, что повышение дозы ДХИ приводит к «интоксикации яичников», проявляющейся негативным влиянием на качество ооцитов и снижением ответа яичников на ФСГ [58]. Интересно отметить, что такое негативное влияние наблюдалось при той же дозе ДХИ, что и в исследовании СЬ^пу и др. [38]. Изучение концентрации МИ и ДХИ в фолликулярной жидкости пациенток с СПКЯ в сравнении со здоровыми женщинами показало, что в фолликулярной жидкости здоровых женщин при спон-
танных менструальных циклах содержится высокая концентрация МИ и низкая ДХИ, при СПКЯ соотношение этих двух веществ прямо противоположное. Эти данные как будто подтверждают концепцию «парадокс ДХИ», в соответствии с которой для СПКЯ характерна усиленная эпи-меризация МИ в ДХИ, истощение запасов МИ и, как следствие, низкое качество ооцитов [59]. Становится очевидно, почему результаты Nestler не подтвердились при тестировании более высоких доз ДХИ [38]. Яичники пациенток c СПКЯ богаты ДХИ, в связи с этим не требуется восполнение этой субстанции. При применении ДХИ можно преодолеть ИР (яичники не бывают резистентными к инсулину) и путем снижения уровня инсулина. Это оказывает позитивное влияние на функцию яичников. Однако важно знать, какая доза ДХИ нужна для обеспечения клинической эффективности без ухудшения функции яичников. К решению этого вопроса подошли с позиций определения физиологического соотношения МИ и ДХИ, затем тестировали клиническую эффективность продукта, созданного исходя из этого показателя [60]. В норме соотношение изученных двух изомеров в плазме крови составляет приблизительно 40: 1. Принимая во внимание величину терапевтической дозы МИ 2-4 г/сут, компания LO.LI Pharma создала новый продукт, содержащий 2 г МИ и 50 мг ДХИ. Современные технологии позволяют производить такие продукты в мягких гелевых капсулах, содержащих 550 мг МИ и 13,8 мг ДХИ [60]. От этой оригинальной инновационной формы ученые ожидают получить двойной эффект: благоприятное воздействие на печень (в основном за счет ДХИ), обеспечивающее сни-
жение уровня инсулина, и селективное влияние на яичники (за счет МИ) путем преодоления повышенного уровня ДХИ и восстановления чувствительности к ФСГ. Результаты исследования N0^0 и соавт. (2012) показали, что комбинированная терапия МИ и ДХИ позволяет улучшить репродуктивные исходы и снизить метаболические риски [61].
Отдельно следует отметить безопасность использования МИ в клинической практике [62]. Только в высоких дозах (более 12 г/сут) МИ способен вызывать незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм, диарея), тяжесть которых не нарастает с увеличением дозы до 30-50 г/сут. В терапии СПКЯ используется доза МИ не более 4 г/сут, она не сопровождается побочными эффектами.
По результатам проведенного анализа научной литературы по проблеме можно сделать заключение, что МИ необходим для поддержания физиологического функционирования яичников, его применение является перспективным для коррекции ИР, ГИ и ГА. Такой подход имеет важное значение для регуляции ритма менструаций, лечения овуляторной дисфункции, восстановления фер-тильности и снижения метаболических рисков у пациенток с СПКЯ. МИ перспективен также для улучшения результатов ЭКО за счет повышения количества зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества. Применение МИ в клинической практике, безусловно, открывает новые возможности терапии репродуктивных нарушений при СПКЯ, которые далеко не исчерпаны и позволяют надеяться на новые, более интересные результаты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 853-861.
2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-47. Review.
3. Falsetti L, Gambera A, Andrico S, Sartori F. Acne and hirsutism in polycystic ovary syndrome: clinical, endocrinemetabolic and ultrasonographic differences. Gynaecol Endocrinol 2002: 16: 274-284.
4. Baillargeon JP, luorno MJ, Nestler JE. Insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol 2003; 46: 325 340.
5. Catrall FR, Healy DL. Long term metabolic, cardiovascular and neoplastic risks with polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18: 803-812.
6. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. Semin Reprod Endocrinol 1997; 15: 111-122.
7. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1980 Jan; 50(1): 113-6.
8. Unfer V, Carlomagno G, Dante G, Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol 2012; 28: 509-515.
9. Dunaif A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006; 86(Suppl1): S13-14.
10. Moran LI, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. 6. Review. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6; (7): CD00750.
11. Baillargeon JP, luorno MJ, Nestler JE. Insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol 2003; 46: 325-340.
12. Genazzani AD, Battaglia C, Malavasi B, Strucchi C, Tortolani F, Gamba O. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormones-pontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 114-119.
13. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacological properties and therapeutic uses in non-insulin dependent diabetes. Drugs 1995; 49: 721-749.
14. Saltiel AR. Second messengers of insulin action. Diabetes care 1990; 13: 244-256.
15. Romero G, Larner J. Insulin mediators and the mechanism of insulin action. Adv Pharmacol 1993; 24: 21-50.
16. Asplin I, Galasko G, Larner J. Chiro-inositol deficiency and insulin resistance: a comparison of the chi-ro-inositol- and the myo-inositol-containing insulin mediators isolated from urine, hemodialysate, and muscle of control and type II diabeticsubjects. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5924-5928.
17. Baillargeon JP, Iuorno MJ, Jakubowicz DJ, Apridonidze T, He N, Nestler JE. Metformin therapy increases insulin-stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycan mediator in women with polycystic ovary syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 242-249.
18. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2003; 327: 951-957.
19. Kennington AS, Hill CR, Craig J, Bogardus C, Raz I, Ortmeyer HK, Hansen BC, Romero G, Larner J. Low urinary chiro-inositol excretion in non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1990; 323: 373-378.
20. Asplin I, Galasko G, Larner J. chiro-inositol deficiency and insulin resistance: a comparison of the chiro-inositol- and the myo-inositol-con-taining insulin mediators isolated from urine, hemodialysate, and muscle of control and type II diabetic subjects. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5924-5928.
21. COHEN P. The twentieth century struggle to decipher insulin signalling. Nat RevMol Cell Biol 2006; 7: 867-873.
22. Baillargeon JP, Nestler JE, Ostlund RE, Apridonidzet, Diamanti-Kandarakis E. Greek hyperinsulinemic women, with or without poly-cystic ovary syndrome, display altered inositols metabolism. Hum Reprod 2008; 23: 1439-1446.
23. Baillargeon JP, Diamanti-Kandarakis E, Ostlund RE, JR., Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 300-305.
24. Gerasimenko JV, Flowerdew SE, Voronina SG et al. Bile acids induce Ca release from both the endoplasmic reticulum and acidic intracellular calcium stores through activation of inositol trisphosphate receptors and ryanodine receptors J. Biol. Chem. 2006. 281. 52. 40154-40163.
25. Larner J.D-chiro-inositol - its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance Int. J. Exp. Diabetes. Res. 2002. 3. 1. 47-60.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
