CC BY
54
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 547.341+548.31
В. О. Козьминых
д-р хим. наук, профессор, естественнонаучный факультет, кафедра химии, ФГБОУ ВПО «Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет»
П.П. Муковоз
канд. хим. наук, ведущий науч. сотрудник, Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза Оренбургского отделения УрО РАН
НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ 1,3,4,6-ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ СИСТЕМ С АЗОМЕТИНАМИ, КРАТКИЙ ОБЗОР РЕАКЦИЙ С АМИНАМИ И АЗИНАМИ
Аннотация. Обобщены известные сведения и приведена новая информация о взаимодействии разнообразных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с азометинами (основаниями Шиффа) или непосредственно со смесью аминов и альдегидов или кетонов, а также с аминами и азинами. Представлен критический обзор литературных данных, обсуждаются результаты современных исследований.
Ключевые слова: 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения, азометины, амины, азины, обзор.
V.O. Kozminykh, Perm State Humanitarian Pedagogical University
P.P. Mukovoz, Institute of Cellular and Intracellular Symbiosis of Orenburg Section of the Urals Division of Russian Academy of Sciences
NEW POINT OF VIEW TOWARDS THE REACTION OF 1,3,4,6-TETRACARBONYL SYSTEMS WITH
AZOMETHINES, BRIEF REVIEW OF AMINE AND AZINE REACTIONS
Abstract. The known data and new information on the reaction of various 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds with azomethines (Schiff bases) or actually amine - aldehyde / ketone mixture or amines and azines are reviewed. The critical references review is presented, modern investigation results are discussed.
Keywords: 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds, azomethines, amines, azines, review.
Разнообразные реакции 1,2,4-трикарбонильных структур (1) - ацилпировиноградных кислот (АПК) и их эфиров, оксалилацетатов, некоторых оксагетероциклических аналогов АПК с такими соединениями, содержащими группу >C=N, как азометины (основания Шиффа - альдимины и кетимины), азины альдегидов и кетонов, достаточно подробно изучены [1-8]. Один из наиболее значимых продуктов превращений - производные 3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов (2) (рис. 1) - обладает выраженной противомикробной [5; 6; 9], противовирусной [10], противоопухолевой [6; 11], ноотропной (антиамнестической) [5; 6; 9], противовоспалительной, анальгетической [9;12], антиоксидантной [13] активностью при низкой острой токсичности [9] и отсутствии цитотоксичности [13]. Отметим, что из огромного, трудно обозримого количества работ в настоящем исследовании представлена лишь небольшая часть публикаций о биологическом действии соединений (2); подробно обсудить этот материал предстоит в отдельной статье.
В сравнении с АПК и их ближайшими производными известно гораздо меньше примеров участия 1,3,4,6-тетракарбонильных систем (3, ТКС) или продуктов дегидратации некоторых из них, например 2-оксоилиденфуран-3(2Н)-онов (4), в реакциях с моно- и бис-азометинами (альдиминами, кетиминами и азинами) [2, 14-16]. Данные об одной из таких реакций противоречивы и, как оказалось, недостоверны. В частности, сообщалось о том, что в результате взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (3: X = Y = Ar) с ари-лиденариламинами образуются 4-гидроксипроизводные 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-она (5) [15-26] (рис. 1). В настоящее время нам удалось установить (см., например, работу [27]),
что сведения об этой реакции, основанные на ранее допущенной ошибке в установлении строения продуктов превращений, не верны. Строение полученных соединений (5) было ранее установлено на основании недостаточно тщательного и поверхностного анализа неоднозначных данных ИК и ЯМР 1H спектроскопии, результаты масс-спектрометрии были также интерпретированы ошибочно [15].
Впоследствии одна и та же ошибка в структуре многократно повторялась автором работ -С.С. Зыковой во всех ранних изданиях [17; 18] и недавних публикациях, касающихся продуктов реакции 1,6-дифенил-1,3,4,6-гексантетраона (3: X = Y = Ph) с ароматическими основаниями Шиффа [19-26]. В некоторых статьях (например [22; 26]) неоднократно дублировалась синтетическая часть работы, выполненной и защищённой в виде кандидатской диссертации более десятка лет назад [15]. Соединения, полученные ранее [15-18], но проходящие биологический скрининг, назывались как «новые продукты синтеза» [25]. Заметим, что реакция 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекана (3: X = Y = трет-Bu) с арилиденаминами также была, по-видимому, ошибочно представлена как новое направление в синтезе 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов (2: R = Ar; X = трет-Bu) [28] (рис. 1).
В связи с пересмотром первоначальной структуры спектральные характеристики известных веществ, синтезированных ранее, будут критически обсуждаться нами в последующих работах при сравнительном описании новых соединений.
Необходимость в новом взгляде и пересмотре представлений о превращениях ТКС при действии оснований Шиффа некоторых аминов и азинов, а также наличие у продуктов синтеза биологической активности, явилось побудительным мотивом для продолжения исследований. Обсуждение современного состояния этого вопроса является целью настоящей работы. Нами предпринята попытка предварительного анализа и обобщения полученных результатов.
Нами установлено, что в результате взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений (3: X, Y = Alk, Ar, OAlk) с азометинами или непосредственно со смесью аминов и кетонов или альдегидов в мягких условиях с препаративными выходами образуются 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пирролов (6) (рис. 1) [27; 29; 30]. В частности, в публикациях [27; 29] содержатся сведения о разработке нового препаративного метода получения соединений (6) с заместителями R = Me, X = Y = OAlk трёхкомпонентной реакцией диалкилкетипинатов (3: X = Y = OAlk) с ацетоном и ароматическими аминами.
В работе [30] обсуждается образование необычных продуктов взаимодействия эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот (3: X = Alk, Y = OAlk) с л-толуидином и ацетоном - попарно региоизомерных 3-ацил-5-ацилметилен-4-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пирролов (6: X/Y = Alk/OAlk; R = Me, Ar = 4-MePh), недоступных для получения иными способами. Реакция не является хемоселективной, но препаративное выделение обоих региоизомеров соединений (6), содержащихся в реакционной смеси в сравнительно близких количествах, позволяет отнести эту гетероциклизацию к числу несомненных синтетических достижений.
По предварительным данным, реакции ТКС (3: X = Y = Ar) с ароматическими альдегидами и ариламинами в мягких условиях приводят к образованию, наряду с аналогичными пир-ролинами (6: R/R = Ar/H; X = Y = Ar), близких к ним по строению (или изомерных) гидроксипир-ролов (7: X = Y = Ar) (рис. 1). Нами получены также иные структурно схожие оксопроизводные пиррола, сведения о которых пока не опубликованы и будут обсуждаться в последующих работах. К настоящему времени известны по крайней мере четыре существенно различающихся типа новых структур на основе пиррола, образующихся в результате взаимодействия ТКС (3) с азометинами или их двухкомпонентными предшественниками - монокарбонильными соединениями и аминами.
о
о
X
X
у
АгСН=]]К
у
оо
1
о ^о н
АгСНО + Я-]ЧН - УОН
о
ОН
Аг
]
I
к
к = Н, А1к, Аг; X = А1к, Аг, Не1, ОА1к; У = ОН, ОА1к 2 оо
„Н О О
X
X
у
у
О О
X
О -О
Н
3: X, У = А1к, Аг, ОА1к
(X = У = Аг) Аг
АгСН=]Аг
О
АгСН=]Аг
1 Я2С=О + Аг]Н2
X (У)
Н
Аг
ОО
—ОН к
У (X)
Аг
]
I
Аг
Аг
У(X) Аг
6: Я+Я = А1к, сус1о-А1к; Я/Я = Аг/Н; X, У = А1к, Аг, ОА1к
^Н О О
Аг
Ас2О
Аг
ОО
3 (X = У = Аг)
О .О Н
- Н2О
3 (X = У = ¿-Би)
Аг
2 (Я = Аг; X = ¿-Би)
Рисунок 1 - Разнообразие реакций 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами или смесью ариламинов и альдегидов / кетонов
Впервые полученные соединения (6), (7) и ряд других новых производных пиррола зарегистрированы по кристаллографическим данным рентгеноструктурного анализа в Кембриджском банке структурных данных [31] под номерами: ООРО 1030427, ООРО 1055339, ООРО
5
7
1055340, CCDC 1055341, CCDC 1055454, CCDC 1057450, CCDC 1057451, CCDC 1057452, CCDC 1058347.
Как было установлено, большинство ТКС легко и в сравнительно мягких условиях вступают во взаимодействие с арилиденаминами. Однако из этого правила имеются исключения. Так, некоторые тетракетоны, например соединение (3: X = Ph, Y = 4-ClPh), вопреки ожиданиям не удалось вовлечь в реакцию с арилиденаминами или непосредственно ароматическими аминами [2; 32].
Опубликованы данные о разнообразной биологической активности продуктов реакции ТКС (3: X = Y = Ar) с арилиденариламинами заявленной структуры оксазинов (5) [15; 19-21, 2326], но на самом деле являющихся гидроксипирролами (7: X = Y = Ar). Установлено, что соединения (7) подобно их биологически активным имидным аналогам - пирролинонам (2) - мало токсичны [15], не обладают цитотоксическими свойствами in vitro [26] и проявляют противомик-робное действие [25], анальгетическую [15], антигипоксическую [23; 24], антиоксидантную [1921; 26] активность. Прогноз проявления биологического действия по программе PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [33] позволяет со значительной вероятностью (Pa > 0,45) предполагать наличие у пирролов (6) и (7) антигипертензивной активности.
2-Ароилметилен-5-арилфуран-3(2Н)-оны (4), образующиеся при дегидратации 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (3: X = Y = Ar), в результате действия ароматических азоме-тинов или ариламинов дециклизуются в недоступные прямым синтезом с участием ТКС а-иминопроизводные - 6-ариламино-3-гидрокси-1,6-диарил-2,5-гексадиен-1,4-дионы (8) [2, 14, 32] (рис. 1). Соединения (8) обладают противомикробным (противостафилококковым) действием и мало токсичны (величина острой токсичности ЛД50 превышает 600 мг/кг) [14].
В отличие от описанных реакций илиденаминов с ТКС, попытки вовлечь последние во взаимодействие с монофункциональными аминами как предшественниками азометинов, к сожалению, оказались неудачными (об этом имеется краткая информация в работах [2; 14; 16; 34; 35]). По не опубликованным пока данным в результате действия ариламинов и бензиламина на 1,6-дифенил-1,3,4,6-гексантетраон (3: X = Y = Ph) нам удалось с низким выходом выделить из смолы только продукты расщепления - соответствующие замещённые оксамиды (рис. 2).
Среди превращений ТКС и их производных при действии аминов известны всего два исключения, когда продукты выделяют без разрушения поликарбонильного каркаса.
В качестве первого примера следует привести получение бис-енаминоэфира (9) в результате взаимодействия диэтилкетипината (3: X = Y = OEt) с двукратным избытком п-толуидина [35] (рис. 2). Бис-енаминоэфирная структура (9) отличается от арильного региоана-лога (8) не только двумя енаминными звеньями, но и представляет один из двух известных в настоящее время результатов присоединения мононуклеофилов по центральной функции C3(4)_O каркаса исходной молекулы ТКС (3). Неоднократные попытки повторить эту трудно воспроизводимую реакцию с другими аминами оказались безуспешными.
Во-вторых, недеструктивная модификация поликарбонильной конструкции ТКС при действии нуклеофилов относится к взаимодействию функционализованных амидной группой три-оксоэфиров (10) с (гет)ариламинами. Данная реакция гладко приводит к препаративному образованию Y-иминопроизводных - эфиров 2-(аминокарбонил)-6-арил-4-(гет)ариламино-3-гидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (11) [15, 16] (рис. 2). У соединений (11) обнаружена выраженная анальгетическая активность [15].
Некоторые енаминопроизводные с фрагментом структуры ТКС, стабилизированные переходом к кольчатому таутомеру, например эфиры 5-ароилметил-5-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (12), получают косвенным методом [36-38]. Он заключается в действии некоторых енаминов, например легко доступного 3-
бензиламинокротонового эфира, на 5-арил-2,3-фурандионы (13) (рис. 2). Соединения (12), как и другие обсуждаемые оксопроизводные пиррола, обладают биологической активностью - слабой бактериостатической, но вместе с тем оказывают существенное анальгетическое и проти-восудорожное действие [14; 37; 38]. Острая токсичность ЛД50 соединений (12) составляет от 1500 до 2000 мг/кг, то есть они практически безвредны [14].
Аг
О О
/Н О О
Аг
Аг
О О
3 (X = У = Аг) О
О -О Н
-у^« + АггСН3
О О
Аг
(Я = Аг, РЬСН2 )
ЕЮ.
/Н О О
4-МеРЬ]]Н, 1:2
ОЕ1 - 2 НО
4-МеРЬ. ,Н
N О
ЕЮ.
ОЕ1
О ^О 3 (X = У = ОЕ1)
О
Н РЬМе-4
О О
ОН О
Аг
Аг
ЧОЕ1
О О ^
О' ]]Н2
Аг
О Ю
ОЕ1
10
Н О' ]]Н2
Аг(Не1)]]Н2
- Н2О
ОН О
О
ЧОЕ1
О
Н \ О ^ ]]Н2 Аг(Не1)
ЕЮ
Н3С
О
^СН3
11
РЬСН2]Н2
О' ОЕ1
- Н2О
О
Н^/СН2РЬ
СН3
Н О
О' ОЕ1
О ^ 2
Аг^С^О
О
13
О /О ^ Н О' ОЕ1
Рисунок 2 - Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и их производных с моноаминами; синтез полиоксо-систем с енаминным звеном
9
н Ч^
Я
Я
Ч.
Z
о^о
Я
Я
О. .X H Ч^
Я
V
/Я о о
Аг
Аг
о
Я2] Я
23
14 15
14, 15: R = Я, ]Чо2; X, У = А1к, Аг, оА1к; У
z = н, сорь
Я V
]
Я I
]о
о
8 17
X
16
о
Я Ч^
16, 17: X = Аг; 18: X, У = А1к X
о. .X Я Ч^
Я
V
У
18
. ч.
]
Я
Я
Я Ч^ I
]
]
Я
оУ
^ 19: X = У = Аг; 20: R = Я, носо, ]о2; К/Я = РЬ; X, У = А1к, Аг, оА1к, ]]Н2; Z = СооЕ1, С] 21: X, У = А1к, Аг
я ^ч
20 о У
19
н V
Я3С
СЯ3
]
Ч
]]
Я
о' У
21
Аг
(Аг = РЬ, 4-С1РЬ)
/Я о о
Аг
VAr
N о
Аг
о
N Я
оМе
Л.
24
N
Аг Я
Л
(Я = Ме, РЬ) Аг Я
Я
о
25
Рисунок 3 - Продукты реакций 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и их производных с бифункциональными аминами и азином ацетона
Известно немало фактов о взаимодействии ТКС с бифункциональными ароматическими аминами (см., например, работы [2; 14; 16; 34; 35; 39-51]). Сведения о продуктах этих реакций, рав-
но как и об изученности самих превращений, вполне достойны отдельных подробных обзоров.
Описаны разнообразные оксопроизводные бензоксазина - соединения (14) [2; 14; 39; 40; 42] и (15) [16; 40-43] (рис. 3), образующиеся в результате действия 2-аминофенолов на ТКС (3), а также получаемые иными способами [2; 14; 39]. Соединения (14) обладают бактериостатической (проти-востафилококковой), противоопухолевой [14; 39], противовоспалительной и анальгетической активностью [39], при этом они не являются токсичными веществами - острая токсичность ЛД50 превышает 1000 мг/кг [14]. Сообщалось о том, что некоторые бензоксазины (15) показывают анти-ВИЧ действие [16] и могут проявлять фибринолитическую активность, а также являться стимуляторами сердечно-сосудистой системы и регуляторами метаболизма липидов [40].
В результате реакций ТКС (3) с 2-аминотиофенолом получены разнообразные по строению оксопроизводные бензотиазина (16) - (18) [16, 40, 44, 45] (рис. 3). Выраженное противо-микробное действие обнаружено у бензотиазинонов (16) и (17) [16, 44, 45], причём региоизомер (16) более активен [45].
Синтез хиноксалинов и их производных (19) и (20) (рис. 3), существующих в нескольких таутомерных формах (до четырёх), подробно описан по реакциям ТКС (3) с 1,2-диаминоциклогексаном [16], 1,2-диаминобензолом (о-фенилендиамином) и его гомологами [14; 16; 18; 34; 35; 46-50]. Хиноксалины (20) обладают противомикробным [14], противоопухолевым [14; 16], противовоспалительным и анальгетическим действием [14] при низкой токсичности -ЛД50 от 600 до 2240 мг/кг [14].
Взаимодействие ТКС (3) с Ы-гетероаналогом 1,2-диаминобензола - 2,3-диаминопиридином приводит к образованию 1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразинов (21) [16; 51] (рис. 3). У соединений (21) была обнаружена бактериостатическая [51] и противоопухолевая активность [16].
Реакции ТКС (3) и их производных с азинами альдегидов или кетонов почти совсем не изучены. Имеется только одно частное сообщение о действии азина ацетона на 5-арил-2-(2-оксо-2-л-хлорфенилэтилиден)фуран-3(2Н)-оны (4: Аг = РИ, 4-О!РИ), являющиеся кольчатым аналогом ТКС. В результате образуются 6-арил-3-гидрокси-3-(2-оксоэтил-2-л-хлорфенил)-2,3-дигидропиридазин-4(1Н)-оны (22) [14] (рис. 3). В роли активного интермедиата в этой реакции, по-видимому, выступает а-гидразонопроизводное ТКС (23), близкое по строению ранее выделенным енаминокетонам (8). Илиденфураноны (4), содержащие сложноэфирную группу в ацилметиленовом звене, отличаются значительным разнообразием поведения в нуклеофиль-ных превращениях и реакциях циклоприсоединения с участием азина ацетона (обзор таких реаций представлен в работе [14]). Другие азины альдегидов и кетонов вовлечь во взаимодействие с ТКС пока не удалось.
Близкие енгидразинокарбонильные системы (24) и (25), также полученные косвенным путём из илиденфуранонов (4) и гидразонов кетонов [14], расширяют круг представлений о разнообразии иминопроизводных ТКС. Отметим, что соединения (25) обладают противомикробным и противовоспалительным эффектом [14].
Таким образом взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных систем и их оксофурановых аналогов с азометинами, аминами и азинами приводит к разнообразным практически значимым азотистым линейным и гетероциклическим продуктам - енамино- и енгидразинокарбонильным структурам, биологически активным производным пиррола, пиридазина, бензоксазина, бензо-тиазина, хиноксалина.
Список литературы:
1. Гейн В.Л., Андрейчиков Ю.С. Синтез и химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / под ред. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 1994. С. 166-188.
2. Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Шавкунова Г.А., Козьминых В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и N-арилиденаминами // Известия Академии Наук. Серия химическая. 1997. № 7. С. 1340-1345.
3. Карпова Л.Н. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с азометинами, гидразонами, азинами: автореф. дис. ... канд. хим. наук. Пермь: Перм. гос. ун-т, 1997. 16 с.
4. Корзун А.Е. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с азинами ароматических альдегидов и кетонов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. VIII Всерос. студен. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. И.Я. Постовского (18981980). Екатеринбург, 18-20 марта 1998 г. Екатеринбург: Изд-во УрГУ, 1998. С. 110-111.
5. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароил-пировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70, № 11. С. 1039-1058.
6. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Зыкова С.С., Колла В.Э., Шуклина Н.С., Одегова Т.Ф. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36, № 4. С. 23-26.
7. Выджак Р.Н., Панчишин С.Я. Простой синтез 1,2-диарил-1,2-дигидрохромено[2,3-с]пиррол-3,9-дионов // Журнал общей химии. 2006. Т. 76, № 10. С. 1753-1754.
8. Dawood K.M., Abdel-Gawad H., Mohamed H.A., Abdel-Wahab B.F. Utility of 2,4-dioxoesters in the synthesis of new heterocycles // Heterocycles. 2010. Vol. 81, N 1. P. 1-55.
9. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Щурова И.Г., Шуров С.Н., Вахрин М.И., Воронина Э.В., Марданова Л.Г., Колла В.Э. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетра гидропиррол-2,3-дионов // Химико-фармацевтический журнал. 1997. Т. 31, № 5. С. 33-36.
10. Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Андрейчиков Ю.С., Сараева Р.Ф., Коробченко Л.В., Владыко Г.В., Бореко Е.И. Синтез 4-замещённых 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетра-гидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие // Химико-фармацевтический журнал. 1991. Т. 25, № 12. С. 37-40.
11. Зыкова С.С., Бойчук С.В., Галембикова А.Р., Рамазанов Б.Р., Мустафин И.Г., Игидов
H.М., Одегова Т.Ф. 3-Гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны нарушают процессы митоза и индуцируют гибель опухолевых клеток in vitro // Цитология. 2014. Т. 56, № 6. С. 439-442.
12. Гейн В.Л., Юшков В.В., Касимова Н.Н., Шуклина Н.С., Васильева М.Ю., Губанова М.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, № 9. С. 33-36.
13. Зыкова С.С., Любосеев В.Н., Одегова Т.Ф., Галембикова А.Р. Синтез и биологическая активность некоторых 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов // Бут-леровские сообщения. 2014. Т. 38, № 6. С. 153-158.
14. Козьминых Е.Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. Пермь: Перм. гос. фарм. акад., 1999. 44 с.
15. Зыкова С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Пермь: Перм. гос. фарм. акад., 2002. 22 с.
16. Игидов Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия
I,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. Пермь: Перм. гос. фарм. акад., 2003. 46 с.
17. Ширинкина С.С., Игидов Н.М., Козьминых В.О. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденаминами // 80 лет фармацевтическому образованию и науке на Урале: итоги и перспективы: материалы юбил. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преподав. состава, посвящ. 275-летию города Перми и 80-летию фармацевт. образования на Урале. Пермь, 1998. С. 62-63.
18. Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Колотова Н.В., Березина Е.С., Софьина О.А., Широни-на Т.М., Ширинкина С.С., Касаткина Ю.С., Трапезникова Н.Н., Козьминых В.О. Хемоселектив-ные реакции NH-нуклеофилов с 1,3,4,6-тетракарбонильными соединениями и оксосистемами, содержащими активированные кратные связи, в синтезе биологически активных веществ // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: тез. докл. Междунар. науч. конф., Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. СПб.: Изд-во СПХФА, 1999. С. 17-18.
19. Любосеев В.Н., Неселевский С.М., Зыкова С.С. Изучение антиоксидантной активности соединений на основе некоторых реакций тетракетонов с основаниями Шиффа // Успехи современного естествознания. 2013. № 8. С. 19.
20. Zykova S. Research on biological activity of products synthesized by tetraketones and arylidene-arylamines // World Applied Sciences Journal. 2013. Vol. 24, № 4. P. 476-480.
21. Зыкова С.С. Изучение биологической активности продуктов синтеза тетракетонов с арилиденариламинами // GISAP: Physics, Mathematics and Chemistry. London: IASHE, August, 2014. № 3. P. 3-4.
22. Зыкова С.С., Галембикова А.Р. Синтез и биологическая активность некоторых продуктов реакций 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденариламинами // Научное обозрение. 2014. № 7-1. С. 301-305.
23. Зыкова С.С. Исследование антигипоксической активности замещённых 6-арил-4-бензоилацетил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазинов // Фармакологическая наука - от теории к практике. Февраль 2014. Всерос.науч. Интернет-конф. с междунар. участием. Казань: ИП Синяев Д.Н., 2014. С. 32-35.
24. Зыкова С.С. Антигипоксическая активность 6-арил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазинов // Вестник современной клинической медицины. 2014. Т. 7, № 2. С. 70-73.
25. Зыкова С.С., Одегова Т.Ф. Микробиологические характеристики новых продуктов синтеза 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диона с арилиденариламинами // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. Т. 12, № 2. С. 37-41.
26. Зыкова С.С., Одегова Т.Ф., Бойчук С.В., Галембикова А.Р. Синтез и фармако-токсикологические характеристики 3-замещённых 3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазинов // Химико-фармацевтический журнал. 2014. Т. 48, № 11. С. 10-14.
27. Муковоз П.П., Козьминых В.О., Андреева В.А., Ельцов О.С., Слепухин П.А., Козьминых Е.Н. Способ получения и строение эфиров (5Е)-4-гидрокси-5-(2-алкокси-2-оксоэтилиден)-2,2-диметил-1-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновых кислот // Журнал органической химии. 2015 (в печати).
28. Скрыльник С.А., Ширинкина С.С., Игидов Н.М., Березина Е.С., Козьминых В.О. Взаимодействие 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекана с арилиденаминами в синтезе новых биологически активных соединений // Материалы 56-й итоговой науч. студ. конф. Хабаровск, апрель 1999 г. Хабаровск: Изд-во Дальневост. гос. мед. ун-та, 2000. С. 98.
29. Андреева В.А., Муковоз П.П., Слепухин П.А., Козьминых В.О. Эфиры замещённых 5-алкоксикарбонилметилен-4-гидрокси-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-карбоновых кислот: препаративный синтез и структура // Перспективы развития науки и образования: сб. науч. тр. по материалам Междунар. науч.-практ. конф., Тамбов, 28 февр. 2015 г. Ч. 7. Тамбов: Изд-во ООО «Консалтинговая компания Юком», 2015. С. 17-18.
30. Муковоз П.П., Козьминых В.О., Андреева В.А., Ельцов О.С., Слепухин П.А., Козьминых Е.Н. Особенности реакции эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых кислот с ацетоном и л-толуидином // Журнал общей химии. 2015 (в печати).
31. Кулешова Л.Н., Антипин М.Ю. Кембриджский банк структурных данных как инструмент изучения общих закономерностей строения органических молекулярных кристаллов // Успехи химии. 1999. Т. 68, Вып. 1. С. 3-22.
32. Шавкунова Галина Александровна. Синтез, химические свойства и биологическая активность 2-ароилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Пермь: Перм. гос. фарм. акад., 1998. 18 с.
33. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дружиловский Д.С., По-
годин П.В., Поройков В.В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С.483-499.
34. Козьминых В.О., Муковоз П.П., Кириллова Е.А. 1,3,4,6-Тетракарбонильные системы. Сообщение 9. Диэтилкетипинат: синтез, особенности строения и взаимодействие с 1,2-диаминобензолом // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2009. Вып. 5. С. 155-166.
35. Муковоз П.П., Козьминых В.О. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Естественные науки. Пенза, 2013. № 2 (2). С. 88-101.
36. Козьминых Е.Н., Армагинова В.Г., Шавкунова Г.А., Игидов Н.М., Березина Е.С., Козьминых В.О. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с эфирами ß-аминокро-тоновой и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновой кислот // Журнал органической химии. 1997. Т. 33, № 2. С.256-259.
37. Поликутина И.В., Армагинова В.Г., Козьминых Е.Н., Козьминых В.О. Синтез этилового эфира 3-бензиламинокротоновой кислоты, его реакции с 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандионом и поиск биологически активных веществ на их основе // Актуальные вопросы медицины: тез. докл. Москва, 1994. Ч. II. С. 81-82.
38. Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Шавкунова Г.А., Яковлев И.Б., Шеленкова С.А., Колла
B.Э., Воронина Э.В., Козьминых В.О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. 2. Синтез биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещённых амидов ароилпировино-градных кислот // Химико-фармацевтический журнал. 1996. Т. 30, № 7. С. 31-35.
39. Козьминых В.О. Препаративные технологии в синтезе биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-онов // Технические науки - от теории к практике. Новосибирск: СибАК, 2013. № 28. С. 104-109.
40. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. Взаимодействие 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона с о-аминофенолом и о-аминотиофенолом // Химия гетероциклических соединений. 2003. № 4 (430). С. 627-629.
41. Андреева В.А., Горбунова А.В., Муковоз П.П., Козьминых В.О. Синтез и особенности строения метил-[(32)-2-гидрокси-3-(2-оксопентилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил]а-цетата // Приволжский научный вестник. 2014. № 11-1 (39). С. 16-22.
42. Козьминых В.О., Муковоз П.П., Козьминых Е.Н. Тетракарбонильные системы. Сообщение 10. Взаимодействие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 2-аминофенолом в синтезе 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинов // Universum: Химия и биология. Электронный науч. журнал. 2015. № 1-2 (11). 17 с. - http://7universum.com/ru/ nature/archive/item/1910 (дата обращения: 06.02.2015).
43. Андреева В.А., Муковоз П.П., Козьминых В.О. Эфиры 2,2'-(2-гидрокси-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диуксусной кислоты: препаративный синтез и особенности строения // Приоритетные направления развития науки и образования: сб. материалов IV Междунар. учеб.-практ. конф., Чебоксары, Чувашский гос. ун-т им. И.Н. Ульянова, 19 марта 2015 г. Чебоксары: Интерактив плюс, 2015. С. 25-26.
44. Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Козьминых В.О., Шавкунова Г.А., Софьина О.А. Химия
2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. XVII. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-
3-фуранонов с орто-аминотиофенолами // Журнал органической химии. 2000. Т. 36, № 9.
C. 1381-1385.
45. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. Синтез региоизомерных 3(2)-фенацилиден-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-2(3)-онов // Химия гетероциклических соединений. 2002. № 3 (417). С. 399-402.
46. Poje M., Balenovic K. 3(2H)-Furanone derivatives. Ring-chain tautomerism in the 1,3,4,6-tetraketone series // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1979. Vol. 16, № 3. P. 417-420.
47. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Андрейчиков Ю.С., Семёнова З.Н., Колла В.Э., Дрово-секова Л.П. Синтез и биологическая активность 3-(5-арил-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов и 2-ароилметиленхиноксалинов // Химико-фармацевтичес-
кий журнал. 1992. Т. 26, № 9-10. С. 59-63.
48. Андреева В.А., Муковоз П.П., Козьминых В.О. Синтез и строение метилового эфира [(3-(2-оксопентилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден]уксусной кислоты // Приволжский научный вестник. 2014. № 12-1 (40). С. 9-12.
49. Козьминых В.О., Муковоз П.П., Козьминых Е.Н. Тетракарбонильные системы. Сообщение 11. Препаративный синтез и изучение особенностей строения 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов // Приволжский научный вестник. 2014. № 12-1 (40). С. 13-18.
50. Андреева В.А., Муковоз П.П., Козьминых В.О. Синтез и особенности строения эфи-ров [3-(2-оксоалкил)хиноксалин-2-ил]уксусной кислоты // Теоретические и прикладные аспекты современной науки: сб. науч. тр. по материалам VIII Междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 27 февр. 2015 г. Белгород: Эпицентр, 2015. Ч. 1. С. 43-45. (Журнал "Теоретические и прикладные аспекты современной науки". 2015. № 8-1. С. 43-45.
51. Козьминых В.О., Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. V. Взаимодействие 1,6-дизамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 2,3-диаминопиридином // Журнал органической химии. 2001. Т. 37, № 11. С.1719-1724.
