1,6-Диалкилзамещённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы: синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

4. Кузьмина К.М., Виноградов А.Н., Козьминых В.О. Однореакторные новые трёхкомпонентные конденсации в синтезе азиновых систем // В мире научных открытий. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2010. № 6.1 (12). С. 212-213.

5. Виноградов А.Н., Козьминых В.О. Синтез 3-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1#)-она на основе трёхкомпонентной конденсации пинаколина, диэтилоксалата и 1,2-диаминобензола // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Международной конф. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. Кисловодск, 2009. С. 288.

УДК 547.341+547.725

1,6-ДИАЛКИЛЗАМЕЩЁННЫЕ 3,4-ДИГИДРОКСИ-2,4-ГЕКСАДИЕН-1,6-ДИОНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ С N-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ*

О.Г. Карманова, Е.Н. Козьминых, П.П. Муковоз, В.О. Козьминых

Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет, г. Пермь

1,6-DIALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROXY-2,4-HEXADIENE- 1,6-DIONES:

SYNTHESIS, PROPERTIES AND REACTIONS WITH N-DINUCLEOPHILES

О^. Karmanova, E.N. Kozminykh, P.P. Mukovoz, V.O. Kozminykh Perm state humanitarian pedagogical university, Perm

Конденсация Клайзена метилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия приводит к образованию 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов. В растворах синтезированных соединений обнаружены семь таутомерных форм, обсуждаются кольчатоцепные и кольчато-кольчатые интерконверсии. Конденсация алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и #-динуклеофилами (1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолами) приводит к производным 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов и 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинов. С помощью спектральных методов обнаружено несколько изомерных форм, обсуждаются особенности строения синтезированных соединений.

Ключевые слова: алкилметилкетоны, оксалильная конденсация, динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонаты, 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы, таутомерия, 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины, 1,2-диаминобензол, 2-аминофенол, 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны, 2-алканоилметил-2-гидрокси-2Н-3,4-дигидро-1,4-бензоксазины, спектральный анализ, хромато-масс-спектрометрия.

Claisen condensation of methyl ketones with diethyl oxalate in presence of sodium methylate leads to formation of 1,6-dialkyl-3,4-dihydroxy-2,4-hexadiene-1,6-diones. Seven tautomeric forms are found in solutions of synthesized compounds, ring-chain and ring-ring interconversions are discussed. Condensation of alkyl methyl ketones with diethyl oxalate and #-dinucleophiles (1,2-diaminobenzene and 2-aminophenols) results in 2,3-6/s-(2-oxoalkylidene)-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline and 3-(2-oxoalkilylidene)-3,4-dihydro-2#-1,4-benzoxazine derivatives. With the help of spectral methods several izomeric forms are found, structure peculiarities of synthesized compounds are discussed.

Key words: alkilmetilketony, oksalilnaya condensation disodium bis-dialkyl-1 ,3-diketonates,

1,6-dialkyl-3,4-dihydroxy-2 ,4-hexadiene-1 ,6-diones tautomerism, 2,3-bis (2 oksoalkiliden) -1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl, 1,2-diaminobenzene, 2-aminophenol, 3 - (2-oksoalkiliden) -3,4-dihydro-2H-1

© Карманова О.Г.., Козьминых Е.Н., Муковоз П.П., Козьминых В.О., 2013

* Работа выполнена по материалам диссертационной работы О.Г. Кармановой.

,4-benzoxazin-2-ones 2-alkanoilmetil-2-hydroxy-2H-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine, spectral analysis, gas chromatography-mass spectrometry.

Важнейшей проблемой синтетической органической химии является поиск высокореакционноспособных карбонилсодержащих синтонов, позволяющих получать разнообразные гетероциклические системы на их основе. Среди поликарбонильных соединений наиболее подробно исследованы ди- и трикарбонильные структуры, которые успешно используются в препаративном органическом синтезе для получения биологически активных веществ. Не менее перспективными являются 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (ТКС), среди которых наименее изученными остаются 1,6-диалкилпроизводные ТКС по причине отсутствия удобных и препаративных методов их синтеза.

ТКС существуют в растворах, по крайней мере, в трёх таутомерных формах -тетракетонной, диоксодиенольной, кольчатой оксофурановой и обладают гораздо большими функциональными возможностями за счёт наличия одного а-диоксо- и двух Р-диоксофрагментов. В отличие от ацилпировиноградных кислот, имеющих три электрофильных центра, 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения содержат четыре электрофильных центра в цепной и три электронодефицитных реакционных центра в кольчатой форме. Помимо этого, 1,6-диалкилзамещенные ТКС являются уникальными объектами для изучения кольчато-цепной таутомерии и кольчато-кольчатых интерконверсий. Это даёт возможность использовать их как «строительные блоки» в синтезе разнообразных гетероциклических соединений, обладающих выраженным биологическим действием.

ТКС и их кольчатые оксотаутомеры - 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-фураноны — находят

всё большее применение в органическом синтезе как доступные и обладающие высокой реакционной способностью синтоны в разнообразных реакциях нуклеофильного присоединения [1 - 5].

С целью получения, изучения строения и свойств натриевых 1,3-дикетонатов на основе

1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов нами проведена конденсация алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия в соотношении реагентов 2:1:2 в среде диэтилового эфира. В результате реакции выделены динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонаты ^a-е). Соединения (1f, 1g, 1h, 1k) с различными 1,6-диалкильными заместителями в молекуле синтезированы постадийно: на первой стадии в конденсацию с диалкилоксалатом вводится первый алкилметилкетон в присутствии метилата натрия в соотношении 1:1:1; на второй стадии к отдельно полученному метилату натрия добавляют реакционную массу, полученную на первой стадии вместе с эквимольным количеством второго алкилметилкетона. При такой постановке синтеза исключается одновременная конкурентная атака диалкилоксалата с различными алкилметилкетонами, создаётся условие для высокой избирательности этой реакции (рис. 1).

Строение соединений (1а-Ц) установлено методами ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии. В твёрдом состоянии бис-еноляты (1а-Ц) существуют в виде изомера 1А с делокализованными двойными связями, о чём свидетельствует интенсивная, широкая,

относительно низкочастотная полоса поглощения в области 1605—1655 см-1 в ИК-спектрах

соединений (1) [6]. В растворах соединений (1a-k) кроме преобладающего изомера 1А (87100 %) нами в большинстве случаев обнаружен минорный изомер 1В (0-13 %), о чём свидетельствуют спектры ЯМР 1Н, записанные в растворе диметилсульфоксида (ДМСО).

Известно, что сигналы метиновых протонов C(2,5)H изученных ранее 1,6-диарилзамещённых динатрий-бис-1,3-дикетонатов обнаружены в ограниченном интервале значений химических сдвигов в спектрах ЯМР 1Н 5 5,40-5,50 м.д. при нахождении этих соединений в виде изомера 1А. В более слабых полях находятся сигналы метиновых протонов C(2,5)H этих соединений при 5 5,82-6,04 м.д. у изомеров 1В (таблица) [7].

о

А1к 1(2

о

s-транс-s-цис-

.N3

о о

А1к 1

А1к

2 2 Н2О

О .О

N3

- 2 ^ОН

А1к 1(2)А1к 1(2)

Мк1 = А1к2 = СНз (1а), С2Н5 (1Ь), Н-С3Н7 (1с), н-СзНп (1d), н-СбНв (1е); Мк1 = СНз, А1к2 = С2Н5 (11), А1к1 = СНз, А1к2 = н-СвН (1g),

А1к1 = С2Н5, А1к2 = н-СзН7 (1h), А1к1 = С2Н5, А1к2 = н-СзНп (1к)

Рис 1. Синтез и структурное разнообразие динатрий-бис-диалкил- 1,3-дикетонатов (1а-к)

Сигналы маркерных метиновых протонов динатрий-бис-1,3-дикетонатов (1)

1

Соединения Аік1 Аік2 Изомер 1А, С(2,5)Н, м.д. Изомер 1В, С(2,5)Н, м.д.

1а т Я о СНз 5,48 5,86

1Ь С2Н5 С2Н5 5,48 5,81

1с н-СзНу н-СзНу 5,49 5,90

Ы н-СзНц н-СзНц 5,49 5,90

1е н-СбН1з н-СбН1з - 6,04

1f 3 Я О С2Н5 5,49 5,91

1g 3 Я о н-СзН 5,43 5,83

1h С2Н5 н-СзН 5,52 5,83

1к С2Н5 н-СзНц 5,44 5,82

В спектрах ЯМР *Н динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов (1а-к) сигнал преобладающего изомера 1А находится в области относительно более сильного поля по сравнению с изомером 1А. В спектрах соединений (1а-к) найдены дополнительные синглеты в области 5 8,34-8,53 м.д., которые отнесены к сигналам полуацетальной гидроксильной группы продукта гидролиза натриевых Р-дикетонатов - соответствующего оксофурана 2С. Традиционный маркерный двухдублетный сигнал взаимодействующих протонов метиленовой группы СН2 оксофурана 2С, образующегося при гидролизе, в спектрах не заметен из-за существенного перекрывания с метиленовыми группами алкильных звеньев.

С целью получения и исследования строения нами синтезированы

1,3,4,6-гексантетраоны (2а-к). Бесцветные кристаллы соединений (2а-к) получены подкислением соляной кислотой натриевых енолятов (1а-кХ метод синтеза которых приведён выше. С помощью спектральных методов у соединений (2а-к) обнаружено несколько таутомерных форм А^ (рис. 2).

химия м

о

1

1

MeONa Ме 2„„. А1к

А1к^ ^Ме + ЕЮ. А1к 2

+ ОЕ* +

II О - ЕЮН

О О

НС1

О

О О

-ШС1

О

I!

ОО 2А

А1к1 (А1к2)

О -О

Н' 2Б

О „О

Н

А1к 1(А1к 2)' О

2а - к 2Е

СНСОА1к

2(1)

1 2

А1к =СН 3, А1к =С 2Н 5 1 2

А1к =СН 3, А1к =С 3Н 7

А1к 1=С 2Н 5, А1к 2=С 3Н 7

А1к 1=С 2Н 5, А1к 2=С 5Н11

ОН

1 2>С^

А1к 1(А1к 2)

НО

О 2 F

12 А1к =С 2Н 5, А1к =СН 3

СНСОА1к 2(1) А1к 1=С3Н7, А1к2=СН3

А1к 1=С 3Н 7, А1к 2=С 2Н 5

12 А1к =С5Н 11, А1к =С 2Н 5

А1к1=А1к2=СН3 (2а); А1к1=А1к2=С2Н5 (2Ь); А1к=А1к2=н-С3Н (2с); А1к=А1к2=н-С5Н„ (2d);

А1к=А1к2=н-СбН13; (2е); А1к1=СН3, А1к2=С2Н5 (21), А1к1=СН3, А1к2=н-С3Н (2g);Alk1=C2H5, А1к2=н-

С3Н7 (2^; А1к1 = С2Н5, А1к2=н-С5Н„ (2к)

Рис. 2. Синтез и таутомерия 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (2а-к)

1,6-Диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2а-к) в твёрдом состоянии и в растворе хлороформа находятся полностью (твёрдая фаза) или преимущественно (раствор) в линейной диоксодиенольной форме 2В. Это хорошо согласуется с имеющимися литературными данными по 1,6-диарилпроизводным 1,3,4,6-тетракетонов [8, 9].

Характеристическим маркерным сигналом в спектрах ЯМР 1Н соединений (2а-к), снятых в дейтерохлороформе, является синглет метинового протона С(2,5)Н преобладающей формы 2В, находящийся в узком интервале значений химических сдвигов - 5 6,33-6,34 м.д.

В полярных растворах (в ацетоне, диметилсульфоксиде) у соединений (2а-к), судя по данным спектроскопии ЯМР 1Н, присутствует (ацетон) или количественно преобладает (ДМСО) кольчатая оксофурановая форма 2С, находящаяся в подвижном кольчато-цепном таутомерном равновесии с линейной формой 2В. Кроме преобладающих форм 2В и 2С в спектрах ЯМР 1Н тетракетонов (2а-к) также обнаружены минорные таутомерные формы 2А, 2Б, 2Е, 2F в количестве не более 3% (форма 2F найдена только в дейтерохлороформе). Из них оксофурановая форма 2Е обнаружена нами впервые.

Результаты хромато-масс-спектрометрии тетракетонов (2) позволили нам

зафиксировать побочные продукты: представитель ацилпируватов - метиловый эфир 2-гидрокси-4-оксо-2-пентеновой кислоты (9), а также производное 1,2-циклопентандиона - 3-бутаноил-4-метилциклопент-3-ен-1,2-дион (10) (рис. 3). К сожалению, в индивидуальном виде соединения (9) и (10) получить не удалось.

Характер и особенности масс-фрагментации 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-

1,6-дионов (2) до наших исследований не изучались.

В масс-спектрах 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) имеется определённое сходство основных фрагментных ионов, что позволило нам представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (рис. 4).

Для 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2а-к) преобладающими являются два основных направления фрагментации. Первое направление Ф1 связано с разрывом связи С(3)О-С(4)О с образованием двух равноценных алканоилацетильных

2

А1к 2(А1к1)

звеньев. Вторым значимым направлением фрагментации является отщепление алканоильного иона с одновременным образованием иона Ф3 (М - А1к1(2)СО+).

О О

ОН О

О

А1к1(2) \ Ме ЕЮ. А.

п + Т^ОЕ‘-

MeONa

2 +

Н

А1к

А1к

А1к

А1к

О О

2А

О ОН 2В

А1к1=А1к2=СН3 (2а), А1к1=А1к2=С2Н5 (2Ь), А1к1=А1к2=н-С3Н7 (2с), А1к1=А1к2=н-С5Н11 (2ё), А1к1=А1к2=н-С6Н13 (2е), А1к1=СН3, А1к2=С2Н5 (21), А1к1=СН3, А1к2=н-С3Н7 (2g), А1к1=С2Н5, А1к2=н-С3Н7 (2И). А1к1=С2Н5, А1к2=н-С5Н11 (2к)

А1к

А1к

ОМе

1

О ОН

А1к =СН3 (9)

А1к

АХ О

А1к

А1к1=Ме, Мк2=н-Рг (10)

Рис. 3. Данные хромато-масс-спектрометрии 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2)

О

О

О

1 2

А1к 1 и А1к 2 = СН3, С2Н5, н-С 3Н7, н-С 5Н11, н-С 6Н13

6 - 100%

Ф 4

—1+ 1(2) -т-1-

1/2М - Щ= А1к СОСН=С=О | +

0,34 - 1,91%

М.

0,04 - 2,32%

Ф3

СпН2п-5О3

М - А1к

'СО = А1к

6,28 - 15,5%

1(2)СОСН 2СОСО

Ф 2

СпН2п-1О

1(2) г-

А1к СО

9 - 54%

+

Рис. 4. Масс-фрагментация 1,3,4,6-тетраоксогексанов

Структурное разнообразие 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов проявляется исключительно в растворах, где присутствуют несколько таутомерных форм. Причиной проявления сложного цепного и кольчато-цепного равновесия в растворах ТКС, по-видимому, являются особенности строения тетракарбонильных структур (наличие одного а- и двух Р-дикарбонильных звеньев).

Впервые нами целенаправленно изучены тетракарбонильные структуры, представляющие собой класс соединений от собственно 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, имеющих традиционные карбонильные группы к их аналогам, в которых одно

Сп Н2п-6 О 4

концевое звено замещено на сложноэфирный фрагмент. Крайним, довольно известным случаем такого аналога являются эфиры гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты, в которых два концевых звена замещены на сложноэфирные фрагменты [10].

Нами получены эфиры 6-замещенных-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (З) путем двухстадийной конденсации метилацетата с оксалатом и различными метилкетонами в присутствии метилата натрия (рис. 5).

Неожиданно при съемке хромато-масс-спектров эфиров 6-замещённых-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (З) отмечена серия соединений циклопентантрионов-1,2,4 (4). Вероятно, это связано с частичным разложением вводимых в колонку веществ в испарителе и колонке, а также незначительной (около 10°С) термической обработкой исходных веществ. К сожалению, выделить соединения (4) в индивидуальном виде не удалось (рис. 5).

О О OHO

Ail^V^OMe ^=?TAi^^^AOM<

!«■«-•■ him -

V-

Aik^Me Et(

О О

M

OEt

і .

OMe 2

MeONa

+

H

2:l:2

CH5OH

ОО

ХМС

З О OH

Зa: Aik = ЄИЗ

ЗЬ: Aik = C2H5 Зс: Aik = н-C-H

4

4a: Aik = CHj 4b: Aik=h-CjH,

Рис. 5. Синтез эфиров 6-замещённых-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (3)

и циклопентантрионов-1,2,4 (4)

На первой стадии проводили конденсацию метилацетата с диметилоксалатом и метилатом натрия в соотношении 1:1:1. В результате такой конденсации получаются хорошо известные оксалилацетаты [11]. На второй стадии к реакционной массе с образовавшимися на первой стадии оксалилацетатами добавляют эквимольное количество метилата натрия и соответствующего метилкетона. Такой порядок в выборе последовательностей стадий определялся нами на основании следующего: оксалильная конденсация метилацетата с диметилоксалатом с образованием оксалилацетатов протекает труднее, чем конденсация метилкетонов с диметилоксалатом с образованием ацилпируватов. В то же время вторая конденсация метилкетонов с оксалилацетатами протекает значительно легче, чем конденсация метилацетата с ацилпируватами.

В ИК-спектрах соединений (3a, c), записанных в пасте вазелинового масла, имеется слабая, сравнительно низкочастотная полоса валентных колебаний гидроксильной группы при 3230-3287 см-1, а также двойная уширенная полоса при 1573 см-1 и 1580 см-1, соответствующая раздельным характеристическим валентным колебаниям карбонильных групп в бис-ОН-хелате.

Спектры ЯМР 1Н соединений (3), снятые в растворе дейтерохлороформа, характеризуются стандартным значением химического сдвига метоксигруппы сложноэфирного фрагмента (5 3,80 м.д.), а также значениями констант спин-спинового взаимодействия взаимно расщепляемых протонов. Характеристическими маркерными сигналами в спектрах ЯМР 1Н соединений (3а-с), снятых в дейтерохлороформе, являются синглеты метиновых протонов С(2)Н и C(5)H шестичленного хелата, находящиеся в интервале значений химических сдвигов - 5 5,95-6,25 м.д. и 5 6,25-6,34 м.д. соответственно. Непосредственным подтверждением бис-хелатной структуры синтезированных соединений (3), по данным спектров ЯМР 1Н, записанных в растворе дейтерохлороформа, является моносигнал гидроксильной группы при С(3)ОН, находящийся в узком интервале значений

химического сдвига 5 11,62-11,63 м.д., а также уширенный моносигнал гидроксильной группы при С(4)ОН, лежащий в интервале 5 14,65-14,77 м.д.

В масс-спектрах циклопентантрионов-1,2,4 (4) имеется сходство фрагментных ионов. Это позволило нам представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (рис. 6).

Ф

^3

+

М - А1кСО

1,71 - 2,13%

\

Ф1 —

П+

АкСОС^О 100%

7,40 - 12,92%

Рис. 6. Масс-фрагментация циклопентантрионов-1,2,4 (4)

Для циклопентантрионов-1,2,4 (4) преобладающими являются три основных направления фрагментации. Первое направление фрагментации связано с образованием алканоилацетильного звена (т^: 85 СИ3СОСИ2СО+ (4а) и 113 С3И7СОСИ2СО+ (4с)). Вторым значимым направлением фрагментации является отщепление молекулы оксида углерода(П). При этом появляются пики с массовыми числами т^: 126 М - СО+ (4а) и 154 М - СО+ (4с). Третье направление фрагментации сопровождается отщеплением алканоильного иона с одновременным образованием иона Ф3 (М - А1кСО+) (см. рис. 6).

Полученные эфиры 6-замещённых-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (3) занимают промежуточное положение между 1,3,4,6-гексантетраонами (2) и эфирами гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты. Спектральными методами анализа (ЯМР 1Н) установлено, что соединения (3) в растворе дейтерохлороформа, подобно 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионам (2), существуют в виде бис-хелатной структуры.

Наличие нескольких реакционных центров в молекуле 1,3,4,6-тетракетонов приводит к значительному разнообразию направлений нуклеофильных превращений ТКС.

Нами впервые получены практически значимые 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины (5а^), имеющие различные алкильные заместители в ацилметиленовых звеньях, в результате кратковременного нагревания 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом в этаноле (метод А) (рис. 7). Впервые удалось осуществить однореакторную конденсацию алкилметилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия при соотношении 2:1 с последующей нейтрализацией и действием 1,2-диаминобензола, в результате которой были выделены новые бис-(оксоилиден)хиноксалины (5) (метод Б).

Соединения (5а^) в твердом состоянии существуют в форме 2,3-эндо-С=№изомера 5А, о чем свидетельствует отсутствие полос поглощения в области 3100-3400 см-1 группы NH и высокочастотных сигналов карбонильных групп ацильных звеньев при 1705-1737 см-1 в ИК-спектрах. В полярных растворителях у соединений (5а^) преобладающей и наиболее устойчивой является форма 5В (86-99%), стабилизированная двумя N#-хелатными циклами.

Ф

2

1+

М - СО

2,13 - 7,47%

химия м

Химический сдвиг Л^^Н-протонов изомера 5В (5 14,03 м.д.) соединений (5) находится в области более сильного поля по сравнению с химическим сдвигом Ы(4)Н-протонов минорных изомеров 5D (5 14,77 м.д.) и 5С (5 14,72 м.д.) (для соединения 5g).

Причина этого, вероятно, связана с присутствием сопряжения ароматического гетероцикла с #Н-монохелатным фрагментом изомеров 5D и 5С, обусловленного наличием ^1)=С(2)-эндоциклической двойной связи по сравнению с бис-хелатными изомерами 5В. Сопряжение #Н-хелата с ароматическим кольцом приводит к возрастанию анизотропного дезэкранирующего эффекта и смещению сигнала #Н-протонов в слабое поле.

«1 (2)\^Ме ИО

т +

о

о

^^ОЕГ

о

11 Н

К = А1к, Аг

1 NaH (MeONa)

оН о

оо

метод А о о EtOH

Аік^)

2а - к

А1к2

о он

о^ ^А1к,

NH2

NH2

Н о^-АІЦ

о' А1к,

1 ^Н (MeONa) 5 ^

2 НС1

Н '

5

NH^

метод Б -EtOH

H ^^^А1к1

I "

N.

о' ^АІЦ

н ох А1к2

5

о^ ^А1к,

И о А1Ц

(Аік1 = СТ3, Аік2 = C2H5; Аік1 = СТ3, Аік2 = н-Сз! Аік1 = C2H5, Аік2 = н-CзH7)

А1к = А1к 2 = С2Н5 (2Ь, 5а); А1к = А1к2 = Н-С3Н7 (2с, 5Ь);

А1к = А1к2 = Н-С5Н11 (2^ 5с); А1к1= А1к2 = н-СбНп (2е, 5d); А1к1=СНз, А1к2 = С2Н5 (2f, 5е);

А1к1=СНз, А1к2 = Н-С3Н7 (2g, 51); А1к1=С2Н5, А1к2 = Н-С3Н7 (2h, 51).

Рис. 7. Синтез 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалинов (5a-g)

Неожиданно при съемке хромато-масс-спектров 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (5с, d) зафиксирована серия соединений - 7,9-диалкил-5Н-циклогепта[Ь]хиноксалинов (6), образующиеся в результате дегидратации соединений (5) под действием температуры в хроматографической колонке (рис. 8). К сожалению, соединения (6) в индивидуальном виде не выделены.

а":

Отсутствие в масс-спектрах ионов N + (C9H7N2, m/z = 143) и

(C9H8N2, т^ = 144), а также соответствующих ионов М - А1к1(2)СО - (А1к1(2))2+ (m/z = 266) и

H +

А1к

1(2).

позволяет отказаться от предложенных возможных альтернативных структур

2

5

+

(12) и (13). Однозначное подтверждение структуры образующегося продукта (6) может быть представлено после выделения его в индивидуальном виде и изучения спектров ЯМР *Н.

В масс-спектрах 7,9-диалкил-5#-циклогепта[й]хиноксалинов (6) отмечено сходство фрагментных ионов, что позволило нам представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (рис. 9).

Рис. 8. 7,9-Диалкил-8Н-циклогепта[Ь] хиноксалины (6) и родственные структуры

В результате взаимодействия 1,3,4,6-тетракетонов с 1,2-диаминобензолом установлено, что новые оксопроизводные хиноксалина в твердом состоянии существуют в виде 2,3-эндо-С=К-изомера 5А, а в растворах полярных растворителей наиболее устойчивой является форма 5В, стабилизированная двумя ##-хелатными циклами. Проведенная реакция может служить препаративным методом получения указанных систем, которые могут быть рекомендованы для изучения в качестве потенциально биологически активных веществ.

Другой реакцией нуклеофильного присоединения является взаимодействие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом, в результате чего выделены (32)-3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны (7) и 2-алканоилметил-2-гидрокси-3-(2-оксоилиден)-2Н-3,4-дигидро-1,4-бензоксазины (8) (рис. 10).

В кристаллах соединения (7а, d, е) представлены енаминной структурой 7А, содержащей ##-хелатный фрагмент с внутримолекулярной водородной связью (ВВС) типа

—^Н-"0=С. Об этом свидетельствуют валентные колебания карбонильной группы, находящиеся в интервале 1744-1759 см-1, сопряжённые с алканоильным звеном NH-хелата при 3468-3489 см-1 в ИК-спектрах 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (7а, d, е). В спектрах ЯМР 1Н 1,4-бензоксазинов (7а, d, е), снятых в растворе дейтерохлороформа, присутствуют сигналы метиновых СН-протонов в области 5 6,30-6,32 м.д., группа сигналов ароматических протонов в области 5 6,96-7,56 м.д. Положение протонов ^4)Н в спектре

ЯМР 1 в интервале значений химического сдвига 5 12,12—12,48 м.д. указывает на наличие

внутримолекулярной водородной связи (ВВС), которая образуется между атомом водорода гетероцикла и атомом кислорода карбонильной группы боковой цепи.

В спектрах ЯМР 1Н соединений (8а^), записанных в растворе дейтерохлороформа, присутствует сигнал в виде двойного дублета метиленовых протонов группы СН2 при 5 2,683,21 м.д. Расщепление сигнала метиленовых протонов происходит по причине их неэквивалентности, которая связана с наличием рядом с группой СН2 асимметрического атома углерода С(2).

Ф5

и

CбH5 +

13 - 21%

Фі

~1+

М - Aik 1

100%

.Ak1

Фз

М - AlkCO] 19 - 90%

Ф2

Aik

21 - 3б%

Ф

Ф

Okl

AlkCO] 5 - 25%

M - 2Alk

21 - 3б%

Рис. 9. Особенности масс-фрагментации соединений (6) под действием электронного удара

O 1) + 2MeONa O O OH о

Alk“’-> vCH3+ B^OE, 2) + 2HCl , „„Alk^il''AAlk2 ^ 4lk^vAAik2

O

о 1) - 2MeOH, - 2EtOH о O 2) - 2NaCl

A

O OH

2

B

Aik1 = Aik2 = CH3 (2a), Aik1 = Aik2 = C2H5 (2b), Aik1 = Aik2 = н-С3Н7 (2c), Aik1 = Aik2 = н-C^H^d), Aik1 = Aik2 = н-СбН13 (2е); Aik1 = C2H5, Aik2 = н-С3Н7 (2h)

(X = H)

X

"rvAlk+

O^OO

1(2)

X

HO^Alk

lY

1(2)

O^O 1) - MeCOAlk 1(2)

Т ?A 2) - H2O

Alk1=Alk2=CH3 (Та), C2H5 ^b),

н-C3H7 ^c), н-C5H11 ^d), н-CбH13 (Те)

1(2)

Alk

X

O

O^Alk

OH

O| OHlk2(1) O

- H2O

+

2

S

X = H, Alk1 = Aik2 = н-CjH (Sa); X = NO2, Alk1 = Aik2 = н-C3H7 (Sb);

X = H, Alk1 = C2H5, Aik2 = н-CjH (Sc); X = H, Alk1 = н-C3H7, Aik2 = C2H5 (Sd)

Рис. 10. Синтез 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (Т, S)

В спектрах ЯМР 1H соединений (Та, d, е), записанных в растворе ДМСО-dg, присутствуют сигналы метиновых протонов в области б б,19-б,20 м.д. Подтверждением наличия изомера ТА является присутствие в спектрах ЯМР 1H соединений (Та, d, е) сигналов М^4)Н-протонов преобладающего изомера ТА в области б 12,19-12,2б м.д. Из ряда бензоксазинов (Т) при съемке хромато-масс-спектра были зафиксированы соединения (ТЬ) и ^c), которые, к сожалению, выделить в индивидуальном виде нам не удалось.

Установлено, что некоторые из синтезированных соединений проявляют анальгетическую активность. Выявлено, что анальгетическая активность соединений (la-c, lf, lh, 2е, 5а) на 75 % превышает таковую препарата сравнения метамизола натрия.

В связи с вышеизложенным можно констатировать, что исследования в направлении изучении химии алифатических ТКС, в частности, реакций с нуклеофильными реагентами, актуальны, так как способствуют развитию теоретической и экспериментальной химии поликарбонильных соединений и направленному поиску биологически активных веществ. Малая изученность реакций с участием алифатических тетракарбонильных соединений наряду с возможностью получения на их основе азотистых гетероциклических систем делает обозначенное направление исследования актуальным.

Список ссылок

1. Kovac S., Rapic V., Lacan M. Beitrage zur Chemie von Tetraketonen, III. Synthese und einige Reaktionen des 1,6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-1,3,4,6-hexantetrones // Liebigs Ann. Chem. 1984. № 10. S. 1755-1758.

2. Козьминых В.О. 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения в синтезе биологически активных енаминокетонов, полуаминалей и азагетероциклических систем //Фармация и фармакология. Пермь, 1993. С. 90-91.

3. Сходство и различие в химическом поведении 1,3,4,6-тетракетонов и их циклических оксапроизводных - 2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов в реакциях с нуклеофилами / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Г.А. Шавкунова, В.О. Козьминых // Перспектива развития естественных наук на Зап.Урале: тез. докл. Международ. науч. конф. Пермь. 1996. С. 40-41.

4. Реакции 1,3,4,6-тетракетонов и их циклических оксапроизводных 2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ^^-нуклеофилами / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, И.П. Тимофей, Г.А. Шавкунова // Достижения соврем.фарм.науки и образования - практическому здравоохранению: тез. докл. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФА. Пермь. 1997. С. 85-86.

5. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и арилиденаминами / Е.Н. Козьминых, Г.А. Шавкунова, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // Изв. Акад. наук. Сер. Хим. 1997. № 7. С. 1340-1345.

6. Металлопроизводные р-п-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а-Р-диоксофрагментами. Сообщение 1 / В.О. Козьминых, Е.А. Кириллова, Ю.В. Щербаков, П.П. Муковоз, А.Н. Виноградов, О.Г. Карманова, Е.Н. Козьминых //

Вестник Оренбургского гос. университета. 2008. Вып. 9 (91). С. 185—198.

7. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / В.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин,

О.Н. Чупахин // Успехи химии. 2001. Т. 70. № 11. С. 1039—1058.

8. Poje M., Balenovic K. 3(2^)-Furanone derivatives. Ring-chain tautomerism in the 1,3,4,6-tetraketone series // J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. № 3. P. 417-420.

9. Синтез, особенности строения и противомикробная активность 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А Софьина, Т.М. Широнина,

В.О. Козьминых // Химия гетероциклических соединений. 1999. № 11. С. 1466—1475.

10. Муковоз П.П. Синтез, строение и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты: автореф. дис. ... канд. хим. наук.Пермь: ПГПУ, 2010. 26 с.

11. Металлопроизводные р-п-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а-, Р-диоксофрагментами. Сообщение 2. Синтез и строение натриевых енолятов оксопроизводных 1,3-дикарбонильных соединений/ В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.А. Кириллова, Ю.В. Щербаков, А.Н. Виноградов, Е.А. Соловьева, Т.В. Гамбург, Е.М. Мозгунова, Е.С. Литвинова, А.П. Свиридов, И.В. Нарбеков, С.А. Федосеев // Вестник Оренбургского гос.

университета. 2009. Вып. 1 (95). С. 128—140.