НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ДЕЙСТВИИ КОМБИНАЦИИ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ, ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА B ИНФЕКЦИИ И ГРИППА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

doi: 10.1 711 6/terarkh201 58731 7-22 © Коллектив авторов, 201 5

Новые представления о терапевтическом действии комбинации вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных хронической обструктивной болезнью легких

М.П. КОСТИНОВ1, А.В. ЖЕСТКОВ2, А.Д. ПРОТАСОВ2, О.О. МАГАРШАК1, Т.А. КОСТИНОВА1

1ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва, Россия; 2ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

New ideas on the therapeutic effect of a combination of vaccines against pneumococcal, Haemophilus influenzae type b infection, and influenza in patients with chronic obstructive pulmonary disease

M.P. KOSTINOV1, A.V. ZHESTKOV2, A.D. PROTASOV2, O.O. MAGARSHAK1, T.A. KOSTINOVA1

1I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia; 2Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia, Samara, Russia

Резюме

Цель исследования. Оценить параметры терапевтического эффекта сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Проведены клиническое, бактериологическое, иммунологическое исследования в сочетании с определением показателей качества жизни (КЖ) у больных ХОБЛ в течение года после комбинированной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа.

Результаты. Через 1 год после вакцинации число обострений ХОБЛ сократилось в 3,7 раза, число курсов антибиотикотера-пии — в 3,4 раза; снизилось содержание воспалительных медиаторов интерлейкинов 2 и 8, интерферона-Y; синтез IgG-антител к Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и к штаммам вируса гриппа по сравнению с исходными. Заключение. Сочетанная вакцинация против бактериальных и вирусных инфекций существенно улучшает основные показатели клинического течения ХОБЛ, что положительно влияет на параметры КЖ, характеризующие в целом терапевтический эффект иммунизации.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, вакцинация против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа, микробный пейзаж, качество жизни, медиаторы воспаления, поствакцинальный иммунитет, 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина, вакцина против гемофильной типа b инфекции, вакцина гриппозная тривалентная инактивированная полимер-субъединичная иммуноадъювантная.

Aim. To estimate the indicators of the therapeutic effect of combination vaccination against pneumococcal, Haemophilus influenzae type b infection, and influenza in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Subjects and methods. Clinical, bacteriological, and immunological studies, by determining the quality of life (QL), were conducted in COPD patients during a year after combination vaccination against pneumococcal, Haemophilus influenza type b infection, and influenza.

Results. One year after the vaccination, there were reductions in the number of COPD exacerbations by 3.7 times, in that of antibiotic therapy cycles by 3.4 times, in the levels of inflammatory mediators of interleukins 2 and 8 and interferon-Y, and in the synthesis of IgG antibodies to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b, and influenza virus strains as compared to the baseline values.

Conclusion. Combination vaccination against bacterial and viral infections substantially improves the major clinical parameters of COPD, positively affecting LQ indicators that generally characterize the therapeutic effect of immunization.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, vaccination against pneumococcal, Haemophilus influenzae type b infection, and influenza, microflora; quality of life, mediators of inflammation, postvaccination immunity, 23-valent pneumococcal poly-saccharide vaccine, Haemophilus influenzae type b vaccine, 3-valent inactivated immunoadjuvant influenza polymer-subunit vaccine.

23-ВППВ — 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина

ИФА — иммуноферментный анализ ИФН-Y — интерферон-у КЖ — качество жизни

ОРИ — острые респираторные инфекции ХВЗЛ — хронические воспалительные заболевания легких ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) — анкета госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции

Первые исследования по оценке терапевтического эффекта бактериальных вакцин появились в 2003 г. и касались применения их у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ) [1—5]. Сущность

его заключалась в снижении частоты развития острых респираторных инфекций (ОРИ) и обострений основного заболевания соответственно в 1,7 и 1,6 раза через год после введения 23-валентной полисахаридной пневмокок-

ковой вакцины (23-ВППВ) у детей с ХВЗЛ. Результаты бактериологического обследования выявили элиминацию Streptococcus pneumoniae из мокроты в 88% случаев, наблюдалось также снижение высева Haemophilus influenzae на 60% (против 100% до вакцинации) при различии с группой сравнения. Спустя год после вакцинации против пневмококковой инфекции у детей с ХВЗЛ сохранялись высокие титры антител к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины. При этом отмечалось, что вакцинация 23-ВППВ сопровождалась продукцией антител класса IgG к клеточным стенкам других условно-патогенных бактерий, таких как Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus зрр. [6]. В последующих исследованиях у вакцинированных детей с рецидивирующим бронхитом выявлены снижение через год после вакцинации уровня общего IgE, повышение исходно сниженных показателей уровней IgG, sIgA, IgA в слюне, свидетельствующие об активизации местных иммунных механизмов защиты [7].

У взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) первые исследования по оценке терапевтического эффекта 23-ВППВ проведены в 2004 г. Показано, что в мокроте элиминация S. pneumoniae происходит в 52,9% случаев — меньше, чем у детей; отмечается увеличение антител класса IgG к серотипам 3, 6В, 9N, 23F, снижение уровня общего IgE, повышение фагоцитарного индекса Райта. Повторные рецидивы ХОБЛ отмечены только у 12% привитых [8].

По данным А.Г. Чучалина [9], с целью иммунопрофилактики у больных ХОБЛ применялась 23-ВППВ. Такая иммунизация пациентов с ХОБЛ способствовала снижению в 2,2 раза частоты обострений через 18 мес, а длительность обострений у вакцинированных пациентов через 12 мес уменьшилась в 1,8 раза по сравнению с группой контроля. Кроме того, на фоне вакцинации 23-ВППВ отмечалось уменьшение кашля и количества отделяемой мокроты, достоверно снизилась заболеваемость ОРИ.

В данном исследовании также проводилось определение уровня специфических антител класса IgG к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины, исходно и через 18 мес. Обнаружено достоверное повышение уровня антител класса IgG к смеси полисахаридов вакцины с 0,59+0,08 до 0,92+0,08 ед. опт. пл. Напряженность иммунитета сохранялась у больных этой категории после иммунизации через 18 мес.

Возбудителями инфекционного обострения ХОБЛ чаще всего служат S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis [10—13]. При этом в стандарт ведения больных ХОБЛ включена вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции. Известны несколько серотипов гемо-фильной палочки, каждая из которых потенциально может вызывать обострения ХОБЛ, в том числе H. influenzae

Сведения об авторах:

Костинов Михаил Петрович — д.м.н., проф., зав. лаб. вакцино-профилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний Жестков Александр Викторович — д.м.н., проф., зав. каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, главный аллерголог-иммунолог Самарской области Магаршак Ольга Олеговна — к.м.н., с.н.с. лаб. вакцинопрофилак-тики и иммунотерапии аллергических заболеваний Костинова Татьяна Александровна — врач аллерголог-иммунолог

типа b. В арсенале врачей имеется вакцина против гемо-фильной типа b инфекции, поэтому мы предположили возможность ее использования с целью воздействия на гемофильный тип b компонент инфекционного обострения ХОБЛ.

Таким образом, предварительные данные о наличии терапевтического эффекта пневмококковой вакцины получены, хотя часто являлись спорными. В связи с этим для подтверждения выдвинутого тезиса возникла необходимость в продолжении исследований с использованием со-четанного введения вакцин против бактериальных и вирусных инфекций.

Цель работы — оценить параметры терапевтического эффекта сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных ХОБЛ.

Материалы и методы

В исследовании участвовало 130 пациентов с I—IV стадией ХОБЛ в возрасте от 45 до 80 лет, подписавших информированное согласие, согласно протоколу исследования, одобренного комитетом по биоэтике. Диагноз заболевания устанавливали в соответствии с GOLD (2012) и Национальными клиническими рекомендациями. В 1-ю группу включили 50 пациентов с ХОБЛ, которые на фоне базисной терапии основного заболевания одновременно получили коммерческие вакцины против пневмококковой инфекции (23-ВППВ), гемофильной типа b инфекции и гриппа (вакцина гриппозная тривалентная инактивированная полимерсубъединичная иммуноадъювантная). Вакцины вводили однократно внутримышечно в различные участки тела. Не закончили исследование по протоколу 2 пациента из 1-й группы (один пациент погиб в дорожно-транспортном происшествии, другой — от внезапно развившейся массивной тромбоэмболии легочной артерии), поэтому данные этих пациентов не включены в окончательный анализ. Таким образом, анализ данных 1-й группы проведен с использованием результатов 48 пациентов, за исключением исходной характеристики пациентов по возрасту, полу и тяжести заболевания, где представлены данные всех 50 привитых испытуемых.

Во 2-ю группу вошли 80 больных ХОБЛ аналогичной тяжести, невакцинированных и получавших только базисную терапию. Наблюдение за всеми осуществляли в течение года с проведением клинических, микробиологических и иммунологических исследований исходно, через 3, 6 и 12 мес.

У всех испытуемых проводили тщательный сбор анамнеза (выявление факторов риска развития ХОБЛ, наличие жалоб на кашель, выделение мокроты, наличие одышки разной степени выраженности, усиливающейся при физической нагрузке). Для верификации диагноза ХОБЛ всем испытуемым проведены исследование функции внешнего дыхания и проба с бронхолити-ком (400 мкг сальбутамола) по стандартной методике. В исследование включены только пациенты, имеющие прирост показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в тесте с бронхолитиком менее 12% (или менее 200 мл), при этом индекс Тиффно (ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких) должнен быть менее 70%.

В работе использовались следующие критерии включения: возраст от 45 до 80 лет; диагноз ХОБЛ любой стадии (легкая, среднетяжелая, тяжелая и крайне тяжелая); наличие подписанного информированного согласия пациента.

Контактная информация:

Протасов Андрей Дмитриевич — к.м.н., ассистент каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, врач аллерголог-иммунолог; тел.: +7(927)744-4126; e-mail: crosss82@mail.ru

Критериями исключения являлись возраст моложе 45 и старше 80 лет; вакцинация против пневмококковой инфекции в предшествующие 3 года; острые инфекционные заболевания, в том числе туберкулез; активная фаза хронического вирусного гепатита; психические расстройства; почечная или печеночная недостаточность; злокачественные новообразования; хронические заболевания в стадии обострения; гиперчувствительность к компонентам вакцины; тяжелые осложнения на предшествующие вакцинации; беременность; аутоиммунные заболевания. Наблюдение за пациентами проводилось терапевтами, пульмонологами, аллергологами-иммунологами в амбулаторных условиях, а при необходимости госпитализации — в условиях стационара. В качестве критериев обострения ХОБЛ в нашем исследовании мы использовали классические критерии N. Anthonisen и соавт., к которым относятся появление или усиление имеющейся у больного одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, изменение характера мокроты со слизистой на слизисто-гнойную или гнойную. Наличие всех 3 указанных критериев характеризует I тип, 2 из них — II тип, 1 — III тип обострения ХОБЛ. При необходимости в случае обострения ХОБЛ по решению врача больные подлежали госпитализации в отделение пульмонологии.

Пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, рандомизировали на 2 группы с использованием метода последовательных номеров. Исследование проводили в соответствии с этическими нормами и рекомендациями ВОЗ и Министерства здравоохранения РФ согласно протоколу, утвержденному ученым советом ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все больные получали базисную бронхолитическую и противовоспалительную терапию в соответствии с тяжестью заболевания. Пациенты из обеих групп исходно были сопоставимы по объему получаемой базисной терапии ХОБЛ, которая на протяжении всего периода исследования не менялась. Вакцинация проводилась амбулатор-но в период ремиссии основного заболевания, с наблюдением в течение 12 мес после вакцинации.

23-ВППВ содержит очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов; 1 доза вакцины составляет 0,5 мл.

Конъюгированная вакцина для профилактики инфекций, вызываемых H. influenzae типа b (Hib), в одной дозе содержит 10 мкг очищенного капсульного полисахарида, выделенного из штамма H. influenzae типа b, конъюгированного с 30 мкг столбнячного анатоксина.

Тривалентная полимерсубъединичная инактивированная иммуноадъювантная гриппозная вакцина представляет собой протективные антигены, выделенные из очищенных вирусов гриппа типа А и В, выращенных на куриных эмбрионах. Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит не менее чем по 5 мкг гемагглютинина эпидемически актуальных штаммов вируса гриппа подтипов А (H1N1 и H3N2) и типа В, иммуноадъювант полиоксидоний (500 мкг) в фосфатно-солевом буфере. Вакцина не содержит консерванта.

В табл. 1 и 2 приведена характеристика пациентов из обеих групп в зависимости от возраста, пола и тяжести течения ХОБЛ.

Из гуморальных показателей иммунитета в соответствии с прилагаемой инструкцией по общепринятой методике исследованы фибронектин с помощью твердофазного иммунофермент-ного анализа — ИФА («Имтек», Россия); базальный, спонтанный и стимулированный уровни интерлейкинов (ИЛ) 1, ИЛ-8,

интерферона-у (ИФН-y) с помощью твердофазного ИФА («Вектор Бест», Россия); антитела класса IgG к смеси полисахаридов S.pneumoniae, входящих в состав 23-ВППВ, и к основному полисахариду H. influenzae типа b с помощью твердофазного ИФА, разработанный в ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН [14, 15]; антитела класса IgG к штаммам вируса гриппа определяли в реакции торможения гемагглютинации.

Микробиологическое исследование мокроты осуществляли классическим методом в соответствии с требованиями приказа МЗ СССР №535 от 22 апреля 1985 г., действующего по настоящее время. Микроорганизмы выделяли и идентифицировали по стандартной методике [16—19].

Для оценки показателей качества жизни (КЖ) у больных ХОБЛ использовали социологический метод с применением анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ).

Все численные данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Нормальность распределения признаков определяли с использованием критерия Шапиро—Уилкса. При подтверждении нормальности распределения признаков применяли параметрические критерии. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась при помощи критерия t Стьюдента (нормальное распределение признаков). В отсутствие нормального распределения признака оценку достоверности различий осуществляли по непараметрическому тесту Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Материалы обработаны статистически при помощи пакета прикладных программ StatPlus 2009 Professional 5.8.4.

Результаты

Врач, как и пациент, в первую очередь обращает внимание на течение основного заболевания в поствакцинальном периоде. Установлено, что через год после соче-танной вакцинации против пневмококковой, гемофиль-ной типа b инфекции и гриппа число обострений ХОБЛ без учета степени тяжести заболевания снизилось с 2,54+0,25 до 0,69+0,16 (р<0,001) против 2,19+0,17 и 2,2±0,15 (р>0,05) у невакцинированных. Число курсов антибактериальной терапии у пациентов 1-й группы сократилось с 2,31+0,26 до 0,54+0,15 (р<0,001), а 2-й группы осталось без изменений — 1,85+0,15 и 1,83+0,15 (р>0,05) соответственно. Детальная характеристика динамики числа обострений и курсов антибактериальной терапии в зависимости от степени тяжести заболевания приведена в табл. 3.

Микробиологический анализ мокроты до вакцинации, через 3, 6 и 12 мес после нее выявил постепенную элиминацию S. pneumoniae c 80,65+7,1 до 41,94+8,86% (р<0,01), 35,48+8,59% (p<0,001) и 9,68+5,31% (p<0,001), а также по сравнению с группой невакцинированных, у которых пневмококк обнаруживался в пределах исходных значений во все сроки исследования.

Таблица 1. Характеристика пациентов 1 -й группы в зависимости от пола, возраста и тяжести течения ХОБЛ

Стадия ХОБЛ, течение

Возраст, годы

Мужчины

Женщины

абс.

%

абс.

%

Всего

абс

%

I, легкое течение 57,3+5,71 1 2 2 4 3 6

II, средней тяжести 60+1,79 13 26 10 20 23 46

III, тяжелое течение 62,95+2,02 15 30 5 10 20 40

IV, крайне тяжелое течение 65,5+5,1 4 8 0 0 4 8

Итого 61,46+1,17 33 66 17 34 50 100

Таблица 2. Характеристика пациентов 2-й группы (сравнения) в зависимости от пола, возраста и тяжести течения ХОБЛ

Стадия ХОБЛ, течение

Возраст, годы

Мужчины

Женщины

Всего

абс. % абс. % абс. %

18 22,5 6 7,5 24 30

15 18,75 10 12,5 25 31,25

14 17,5 11 13,75 25 31,25

4 5 2 2,5 6 7,5

51 63,75 29 36,25 80 100

I, легкое течение

II, средней тяжести

III, тяжелое течение

IV, крайне тяжелое течение Итого

54,4+0,97 54,14+1,4 55+0,79 55,6+2,94 54,65+0,6

Таблица 3. Число обострений заболевания и курсов антимикробной химиотерапии у больных ХОБЛ 1-й и 2-й групп на протяжении 1 года до и после комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа

Стадия ХОБЛ, группа

Число обострений ХОБЛ в течение 12 мес Число курсов антимикробных химиопрепаратов в течение 12 мес

до вакцинации

после вакцинации

до вакцинации

после вакцинации

I

1-я (n=3)

2-я (n=24)

1,33+0,67 0,71+0,15

0,33+0,33 0,92+0,16

1,33+0,67 0,46+0,12

0

0,67+0,16

1-я (n=23)

2-я (n=25)

III

1-я (n=18)

2-я (n=25)

IV

1-я (n=4)

2-я (n=6) Итого

1-я (n=48)

2-я (n=80)

2,04+0,3 2,08+0,24

3,33+0,47 3,4+0,21

2,75+0,48 3,5+0,22

2,54+0,25 2,19+0,17

0,43+0,15**'* 2,12+0,22

1,22+0,36**,* 3,2+0,2

0*,* 3,5+0,34

0,69+0,16*** 2,2+0,15

1,87+0,33 1,8+0,24

3,0+0,48 2,88+0,18

2,5+0,65 3,33+0,33

2,31+0,26 1,85+0,15

0,39+0,15*** 1,76+0,24

0,94+0,32**,* 2,72+0,21

0*,* 3,0+0,45

0,54+0,15**,* 1,83+0,15

Примечание. * — р<0,05; ** — _р<0,001 — относительно исходных показателей пациентов 1-й группы; # — p<0,05; ## — p<0,001 личия между показателями пациентов 1-й и 2-й групп.

раз-

II

H. influenzae исходно выявлялась в 12,9+6,02% случаев у больных 1-й группы и в 8,16+3,91% у пациентов 2-й группы. Спустя 3 и 6 мес не обнаружено изменений в высеве гемофильной палочки, однако через 1 год у вакцинированных больных ХОБЛ она регистрировалась в 6,45+4,41% случаев против 24,49+6,14% случаев (р<0,05) у непривитых пациентов. При этом у больных 2-й группы увеличился ее высев по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

Поствакцинальные антитела класса IgG к смеси полисахаридов, входящих в состав пневмококковой вакцины, синтезировались в высоких титрах против исходных (79,22+4,2 усл. ед/мл), регистрируемых почти на одном уровне от 152,41+7,5 усл. ед/мл (р<0,001) до 135,58+5,03 усл. ед/мл соответственно через 3 и 12 мес. Антитела класса IgG к капсульному полисахариду H. influenzae типа b в поствакцинальном периоде также увеличились с 0,91+0,06 до 1,76+0,21 усл. ед/мл (р<0,001) и 1,35+0,09 усл. ед/мл (р<0,001) соответственно через 3 и 12 мес.

Антитела класса IgG к штамму вируса гриппа A/H1N1 через 12 мес регистрировались в титрах 103,0+34,55 против исходных 51,22+16,96 (р<0,05), штамму A/H3N2

140,0+24,35 против 111,7+28,73 (р<0,05), штамму В 79,8±12,77 против 59,6+13,48 (р<0,05).

Уровни базального, спонтанного и стимулированного ИЛ-2 у вакцинированных больных снизились через один год с 190,52+52,68 до 4,19+2,25 пг/мл (р<0,001), с 420,6+105,98 до 54,59+7,9 пг/мл (р<0,01) и с 1131,56+212,5 до 143,9+14,6 пг/мл (р<0,001). Аналогичные результаты получены по уровню ИЛ-8, где базальный снизился с 106,64+28,58 до 5,58+1,62 пг/мл (р<0,001), спонтанный с 1008,72+318,1 до 388,5+20,3 пг/мл (р<0,05) и стимулированный с 1518,66+353,9 до 394,9+9,94 пг/мл (р<0,001). Положительная динамика выявлена по исследованию ба-зального, спонтанного и стимулированного уровней ИФН-7, где через 12 мес после вакцинации они соответственно уменьшались с 254,16+32,11 до 1,45+0,84 пг/мл (р<0,001), с 460,92+87,04 до 23,7+7,11 пг/мл (р<0,001) и с 1254,5+343,58 до 292,3+48,8 пг/мл (р<0,05). Несмотря на снижение уровня цитокинов у вакцинированных пациентов с ХОБЛ содержание фибронектина продолжало увеличиваться и через год регистрировалось на уровне 1264+195,2 нг/мл против 625,52+150,89 нг/мл (р<0,05), что свидетельствует о процессе фиброзирования в легких.

Обсуждение

Основная цель программ иммунизации состоит в снижении частоты развития конкретных инфекций в популяции, а в глобальном масштабе — их ликвидация. Эта цель вполне оправдана и не подлежит сомнению. Однако возникает другой вопрос — как могут влиять профилактические прививки на людей, которые неоднократно встречались с циркулирующими «дикими» микроорганизмами, являющимися в основном условно-патогенными. Вполне реально, что эти условно-патогенные возбудители при определенных обстоятельствах приобретают агрессивность, и тогда они являются ведущими агентами в первичном развитии болезни у здоровых людей и неоднократном обострении хронических патологических процессов, в том числе бронхолегочной системы. Нет необходимости доказывать, что S. pneumoniae и H. influenzae доминируют как причинно значимые агенты в обострении бронхоле-гочных заболеваний. Применение антимикробной терапии может способствовать временному уменьшению активности процесса без гарантии его рецидива. В связи с этим возникает вопрос — как может отразиться на состоянии больных ХОБЛ антимикробная терапия и последующая вакцинопрофилактика пневмококковой, гемофиль-ной типа b инфекции и гриппа.

Полученные результаты указывают на значительное уменьшение (в 3,7 раза) числа обострений ХОБЛ и в 4,3 раза курсов антибактериальной терапии через год после сочетанной вакцинации. Безусловно, это происходило за счет снижения частоты развития респираторных инфекций, против которых в поствакцинальном периоде синтезировались защитные уровни антител класса IgG, с одной стороны, и временной элиминации как ведущего в рецидивах ХОБЛ S. pneumoniae из мокроты на 71%, c другой. Хотя микробиологический эффект не столь значительный в отношении H. influenzae, тем не менее вакцинация предотвращает в течение года контаминацию с данным возбудителем, если до прививки он не высевался из мокроты. Конечно, уменьшение случаев респираторных инфекций не могло не отразиться на системном воспалительном процессе в организме привитых, у которых подтверждено снижение базального, спонтанного и стимулированного уровней ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-y по сравнению с исходными данными до сочетанной вакцинации против бактериальных и вирусных инфекций. Снижение уровня ИФН-y на

фоне иммунизации может свидетельствовать об уменьшении активности ТЫ-иммунного ответа у больных с ХОБЛ, вероятно, за счет снижения микробной нагрузки на организм вакцинируемых.

Таким образом, суммируя положительный эффект вакцинации, — уменьшение частоты обострений ХОБЛ, сокращение числа курсов антибактериальной терапии, значительная элиминация из мокроты S. pneumoniae, снижение показателей медиаторов системного воспаления можно сделать вывод, что противобактериальная и противовирусная вакцинация больных ХОБЛ оказывает не только профилактическое, но и терапевтическое действие. Безусловно, это отражается и на КЖ таких пациентов. Оценка дыхательной функции по SGRQ (русская версия) через один год после сочетанной вакцинации выявила снижение среднего балла по всем шкалам, где 100 баллов — наихудшие и 0 баллов — наилучшие показатели КЖ. Так, по шкале «Симптомы» (субъективная оценка респираторных симптомов) отмечается снижение оценки с 75,35+3,43 до 31,47+3,88 балла (р<0,001); по шкале «Активность» (ежедневная физическая активность) — с 62,37+2,76 до 36,0+2,81 балла (р<0,001); по шкале «Влияние» (нарушение психоэмоциональной сферы) — с 50,44+2,95 до 22,73+2,98 балла (р<0,001); по шкале «Общая» (суммарное влияние болезни на общее здоровье) — с 58,19+2,71 до 27,99+2,93 балла (р<0,001). Безусловно, улучшение клинического течения заболевания и психосоциальной сферы пациентов ХОБЛ является одним из приоритетных направлений всех комплексных мероприятий, направленных на обеспечение значительного эффекта после вакцинации на определенный отрезок времени.

Заключение

Данное пилотное исследование по комплексной вакцинации больных ХОБЛ против респираторных инфекций выявило терапевтические эффекты мероприятия. С учетом того, что подобная комплексная вакцинация до настоящего времени не входит в стандарт ведения больных ХОБЛ ввиду отсутствия рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, представляется перспективным проведение подобных исследований на большой выборке больных ХОБЛ с последующим пересмотром тактики их ведения.

ЛИТЕРАТУРА

Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П. и др. Микробиологическое исследование мокроты, трахеального аспирата и промывных вод бронхов у детей с хроническими обструк-тивными бронхолегочными заболеваниями (ХОБЛ) на фоне применения вакцины РМБиМО 23. XIII Нац. конгр. по болезням органов дыхания. СПб., 2003. Пульмонология 2003; Приложение: 105.

Костинов М.П., Катосова Л.К., Рыжов А.А. и др. Новый способ продления ремиссии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких. Матер. IX Конгр. педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Вопр совр педиатр 2004: 217—218.

Костинов М.П., Катосова Л.К., Волков И.К. и др. Микробный пейзаж мокроты и лаважа промывных вод у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких, вакцинированных препаратами Р№иМО 23 и АСТ-ШВ. XI Нац. Рос. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М 2004: 447—448.

Костинов М.П., Катосова Л.К., Рыжов А.А., Волков И.К. Способ профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний легких у детей. Патент №2252784 от 27 мая 2005 г.

Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П. и др. Оценка влияния бактериальных вакцин «РМБиМО 23» и «АСТ-ШВ» на

течение хронического воспалительного процесса органов дыхания у детей. Журн микробиол 2005; 3: 84—87.

6. Костинов М.П., Рыжов А.А., Ястребова Н.Е., Маркина О.А. Динамика уровней IgG-антител к полисахаридам Streptococcus pneumoniae у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких, вакцинированных «Pneumo 23». Матер. Всерос. науч.-практ. конф. «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения». СПб 2004; 84.

7. Голубцова О.И. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированного применения препаратов «Пневмо-23» и «Аффинолейкин» у детей с рецидивирующим бронхитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань 2007; 24.

8. Дубинина В.В., Маркелова Е.В., Костинов М.П. Иммунный ответ при вакцинации «Пневмо-23» у лиц разных возрастных групп. Мед иммунол (СПб РААКИ) 2005; 3—4: 259.

9. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. М: Атмосфера 2008; 568.

10. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. М 2012; 78.

11. Протасов А.Д., Жестков А.В., Лаврентьева Н.Е. и др. Эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемо-фильной типа b инфекций и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Журн микробиол, эпидемиол, иммунобиол 2011; 4: 80—84.

12. Протасов А.Д. Обоснование необходимости разработки и внедрения вакцинации против M. catarrhalis у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Мед альм 2013; 2: 66—68.

13. Протасов А.Д. Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2012; 26.

14. Ванеева Н.П., Ястребова Н.Е., Костинов М.П. и др. Способ определения наличия поствакцинального иммунитета к антигенам вакцины «Пневмо-23». Патент РФ №2331074 от августа 2008 г.

15. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Маркина О.А. и др. Способ определения антител к капсульному полисахариду Haemoph-ilus influenzae типа b. Патент РФ №2331075 от 2008.

16. Кречикова О.И. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae. Клин микробиол и антимикроб химиотер 2000; 1: 88—98.

17. Богданович Т.М. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae. Клин микробиол и антимикроб химиотер 2000; 2: 93—109.

18. FordM. Medical Microbiology. Oxford University Press 2010; 365.

19. Hof H., Dorries R. Medizinische Mikrobiologie. Thieme 2009; 733.

Поступила 07.04.2014