CC BY
130
российская ветеринарная практика
Новые представления о патогенезе атопического дерматита собак
Lluis Ferrer, DVM, PhD, Dip ECVD
Отделение медицины и хирургии животных Независимого университета Барселоны, Испания
Атопический дерматит является наиболее важным и распространенным кожным заболеванием собак (рис. 1). Этим заболеванием страдают приблизительно 10 % популяции собак. Он может протекать очень тяжело, значительно снижая качество жизни. С момента первого описания этой болезни в 1953 г. представления о клинической картине, диагностике и ведении таких пациентов сильно прогрессировали. Однако причина, по которой у 10 % собак развивается это воспалительное и зудящее поражение кожи в первые годы жизни, до сих пор покрыта тайной. Но это не является следствием недостатка исследований. Напротив, многие группы ученых и врачей во всем мире пытались раскрыть глубинные механизмы этого заболевания. В итоге на сегодняшний день у нас есть огромный массив данных, множество кусочков мозаики, но полная картина до сих пор не ясна. Нет никаких сомнений, что атопический дерматит - очень сложное заболевание.
В настоящей статье мы постараемся понять, насколько это возможно, патогенез атопического дерматита собак в соответствии с последними генетическими и молекулярно-биологическими открытиями, а также обсудим влияние этих данных на формирование новой модели заболевания, способствующей успешной профилактике и лечению.
Старая парадигма: атопический дерматит как пример реакции гиперчувствительности на аллергены окружающей среды
В течение десятилетий это заболевание рассматривалось как классическая аллергия, реакция гиперчувствительности I типа. Животные с атопией вырабатывают антитела
Рис 1. Французский бульдог с обострением атопического дерматита и грибковым поражением (Ма1а$$еи'а)
класса ^Е против воздушных аллергенов (пыльцы, домашней пыли, клещей, грибков и т. д.), что приводит к кожной реакции в виде воспаления и зуда (рис. 2). Основным патогенетическим механизмом заболевания считалась ^Е-опосредо-ванная дегрануляция тучных клеток. Ранее (1970-1980-е гг.) подразумевалось, что аллергены проникают в организм при вдыхании, поэтому иногда в литературе заболевание называлось «респираторный аллергический дерматит собак». Позже основным путем проникновения аллергена стали считать чрескожный.
Вот основные положения старой парадигмы:
• некоторые генетически предрасположенные животные реагируют на аллергены окружающей среды выработкой ^Е вместо IgG/IgM. Хотя конкретной генетической основы такой предрасположенности обнаружено не было, удалось выделить ген, ответственный за повышенную выработку ^Е;
• после повторного контакта с аллергеном в результате дегрануляции сенсибилизированных тучных клеток вырабатываются и выбрасываются в кровь многие медиаторы воспаления: гистамин, ФАТ, простагландин D2, лейкотриен С4, ФНО и триптаза. В этой реакции принимают участие также эозино-филы, повреждая ткани путем выс-
вобождения катионных гранулярных белков и других ферментов (пероксидаз).
Парадигма в кризисе: кусочки не сходятся
Хотя старая парадигма была общепринятой, многие находки ставили ее ключевые положения под вопрос, например:
• корреляции между уровнем IgE и атопическим дерматитом у собак не отмечалось (в отличие от детей с атопией, у которых отмечается корреляция с высоким уровнем IgE);
• у значительного числа (более 2Q %) собак с атопией внутрикожные и in vitro тесты на IgE отрицательны;
• у многих клинически здоровых собак в крови циркулируют IgE к аллергенам окружающей среды;
• антигистаминные препараты, обычно эффективные при классической реакции гиперчувствительности I типа, крайне малоэффективны при атопическом дерматите собак.
Ио мы знаем, что в науке парадигма служит до тех пор, пока ее не заменит новая, более мощная и лучше объясняющая наблюдения.
История филагрина и природные случаи атопического дерматита
Важным шагом к созданию новой парадигмы было «официальное» признание так называемых «природных случаев» атопического дерматита, которое произошло вначале
Рис 2. Хронический атопический дерматит у шарпея. Выраженное шелушение кожи
46
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • январь 2012 • Том 3 • № 1 • На правах рекламы
Рис 3. Поверхность кожи собаки с рис. 2 под увеличением. Имеет место шелушение и, вероятно, серьезно нарушен эпидермальный барьер
в гуманитарной медицине, а позже и в ветеринарии («атопиеподобное заболевание собак»). В настоящий момент считается, что в «природных случаях» к развитию клинической картины атопического дерматита приводят другие механизмы, отличающиеся от реакции гиперчувствительности I типа.
В течение 1990-х гг. некоторые исследователи обнаружили аномалии эпидермального барьера и предположили, что первичной причиной атопического дерматита могут быть изменения проницаемости кожи.
На гистологическом уровне у пациентов с атопией отмечается нарушение организации рогового слоя кожи как в поврежденных, так и в неповрежденных участках:
• изменен жировой состав рогового слоя;
• функция атопичной кожи нарушается (рис. 3). Измерение трансэпидермальной потери жидкости (TEWL) показывает, что атопичная кожа более проницаема, чем нормальная.
Доступность средств крупномасштабного генотипирования позволила провести крупное исследование генетического фона этого заболевания у человека, что и привело к революционному открытию мутаций в белке филагрине (ФЛГ). ФЛГ это белок, ответственный за агрегацию кератиновых филаментов при создании стабильной роговой оболочки. В 2006 г. были выявлены мутации в кодирующем ФЛГ гене, при-
Рис 4. Гистология поверхности кожи собаки с рис. 1. Присутствуют многочисленные грибки Ма1а$$еи'а
водящие к потере функции и четко связанные с атопическим дерматитом человека (коэффициент несогласия 3,12). Эти данные были подтверждены в разных группах (например, недавним исследованием по китайской популяции). Родилась новая парадигма. Вкратце, она утверждала, что к изменению проницаемости кожи и повышенному уровню проникновения аллергенов окружающей среды приводят аномалии эпидермального барьера, в основном связанные с генетическими дефектами ФЛГ. По этой модели продукция ^Е имеет вторичное значение по отношению к нарушению эпидермального барьера.
В проведенных исследованиях на собаках также выявлены аномалии эпидермального барьера при атопическом дерматите, в основном:
• аномальная барьерная функция, измеренная с помощью TEWL;
• химические и ферментные аномалии (липиды, протеазы);
• аномалии ФЛГ (сниженная экспрессия);
• ультраструктурные изменения (аномальные липидные пластинки).
И все же эта новая модель объяснена не полностью. Оставшиеся «дыры» надо заполнить. Например:
• у 50 % людей с атопией мутаций в гене филагрина не выявляется, а у 60 % людей с мутацией филагрина не развивается атопический дерматит;
• некоторые исследования генотипа собак не смогли установить связь между конкретными генами/
гаплотипами филагрина и атопическим дерматитом собак.
Лучшая на данный момент модель атопического дерматита
Вероятно, лучше всего заболевание описывается комбинированной моделью, включающей обе парадигмы. В таком случае патогенетические механизмы включают:
• повышенную пенетрацию аллергена, в основном в связи с генетически наследуемыми мутациями, воздействующими на барьерную функцию (ФЛГ), в сочетании с приобретенными стрессорами окружающей среды;
• аномальный иммунный ответ против антигенов окружающей среды, опосредованный Т-хелперами 2 (ТЬ2), что приводит к продукции ^Е и воспалительной реакции в коже, которая позже ухудшает состояние кожного барьера;
• колонизацию бактериями/грибками (рис. 4), что еще более ухудшает состояние кожного барьера (ке-рамидазы бактерий, например, могут способствовать дефициту керами-дов в атопичной коже), создавая порочный круг воспаления, зуда и дополнительной сенсибилизации.
Конечно, новая модель значительно сложнее, но она открывает новые подходы к профилактике и лечению атопического дерматита собак.
(рыба и картофель) из ассортимента ветеринарных диет Eukanuba Veterinary Diets® - лучшая диета при атопическом дерматите у собак
Рис Б. Сухой корм Dermatosis FP Fish & Potato
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • январь 2012 • Том 3 • № 1
47
