CC BY
228
УДК 616.5-001-009.16-053.2:616.37:575.113 14.01.00 - Клиническая медицина
© Л.Р. Пахнова, О.А. Башкина, Бен Мбарек Макрем, А.В. Кокуев, Д.В. Пахнов, Е.В. Красилова, Л.П. Макухина, Р.А. Такташев, Е.Б. Касымова, 2016
РОЛЬ МУТАЦИЙ ГЕНА ФИЛАГГРИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
Пахнова Лия Руслановна, врач ультразвуковой диагностики, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6; заочный аспирант кафедры факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, тел.: 8-988-597-80-52, e-mail: [email protected].
Башкина Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-570-99-31, e-mail: bashkina 1@mail. ru.
Бен Мбарек Макрем, аспирант кафедры дерматовенерологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-967-335-21-26, e-mail: [email protected].
Кокуев Александр Викторович, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6; ассистент кафедры госпитальной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, тел.: 8-988-597-82-16, e-mail: [email protected].
Пахнов Дмитрий Владимирович, ассистент кафедры госпитальной хирургии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-660-27-82, e-mail: [email protected].
Красилова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением аллергологии, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6, тел.: 8-927-280-88-42, e-mail: [email protected].
Макухина Лия Петровна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением педиатрии, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6, тел.: 8-988-597-80-96, e-mail: [email protected].
Такташев Равиль Абдулович, врач-педиатр отделения педиатрии, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6, тел.: 8-961-814-11-93, e-mail: [email protected].
Касымова Екатерина Башировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-580-24-88, e-mail: [email protected].
Генетическая предрасположенность к аллергии считается ведущим фактором формирования атопического дерматита. Одним из генов, контролирующих различные процессы в коже, является ген FLG (filaggrin). Мутации с потерей функции в гене филаггрине нарушают барьерную функцию кожи, делают ее более чувствительной к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды и могут приводить к возникновению атопического дерматита у детей. Пациентов с атопическим дерматитом, имеющих мутации гена филаггрина, отличает более тяжелое течение заболевания и неблагоприятный прогноз. Генотипирование может быть использовано для выявления детей-носителей мутаций (в семьях больных атопическим дерматитом), предрасположенных к развитию дерматита, и проведения целенаправленной первичной профилактики. Объединение данных генотипирования с семейным анамнезом позволит предложить более эффективные пути индивидуальной профилактики.
Ключевые слова: атопический дерматит, генетика, филаггрин, мутации, кожный барьер, дети.
ROLE OF FILAGGRIN GENE MUTATIONS IN THE PATHOGENESIS OF ATOPIC DERMATITIS
Pakhnova Liya R., postgraduate student, Astrakhan State Medical University; sonologist, Radiology Department, "Regional Children's Clinical Hospital named after N.N. Silishcheva", 6 Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: 8-988-597-80-52, e-mail: [email protected].
Bashkina Ol'ga A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-927-570-99-31, e-mail: [email protected].
Ben Mbarek Macrem, Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-967-335-21-26, e -mail: [email protected].
Kokuev Aleksandr V., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University; Deputy Chief Physician, "Regional Children's Clinical Hospital named after N. N. Silishcheva", 6 Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: 8-988-597-82-16, e-mail: [email protected].
Pakhnov Dmitry V., Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-927-660-27-82, e-mail: [email protected].
Krasilova Elena V., Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Allergology, "Regional Children's Clinical Hospital named after N. N. Silishcheva", 6 Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: 8-927-280-88-42, e-mail: [email protected].
Makukhina Liya P., Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Pediatrics, "Regional Children's Clinical Hospital named after N. N. Silishcheva", 6 Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: 8-988-597-80-96, e-mail: [email protected].
Taktashev Ravil A., pediatrician, "Regional Children's Clinical Hospital named after N. N. Silishcheva", 6 Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia, tel.: 8-961-814-11-93, e-mail: [email protected].
Kasymova Ekaterina B., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-927-580-24-88, e-mail: [email protected].
Genetic predisposition to allergy is considered to be the leading factor in forming the atopic dermatitis. One of the genes controlling different processes in skin is FLG gene (filaggrin). Mutations with the loss of functioning in FLG gene disturb skin barrier function and make it more sensitive to the influence of the adverse factors of the environment. They can also lead to the emergence of atopic dermatitis among children. Patients with atopic dermatitis who have mutations of FLG gene are characterized by a more severe course of the disease and poor prognosis. Genotyping can be used for detecting children who are mutation carriers (in families with atopic dermatitis), predisposed to atopic dermatitis development. It can also be used for making the purposeful primary prevention. Combination of genotyping data with family medical history will allow suggesting more effective ways of individual prevention.
Key words: atopic dermatitis, genetics, filaggrin, mutations, skin barrier, children.
Атопический дерматит (АД) является одним из самых распространенных атопических заболеваний детского возраста, характеризующихся ранним началом, полиморфизмом клинических проявлений и разнообразием патоморфологических особенностей, а также тенденцией к трансформации в другую атопическую патологию на протяжении жизни пациента [1, 3, 8, 16].
Большинство исследователей прогнозируют дальнейший рост аллергических заболеваний (АЗ) в целом и АД в частности. Сложившаяся ситуация диктует необходимость поиска новых путей решения проблемы, в том числе дальнейшее изучение патогенетических механизмов, диагностических критериев и прогностических маркеров течения заболевания, современных методов профилактики и лечения.
Согласно современным представлениям АД принадлежит к группе мультифакториальных заболеваний, развитие которых определяется воздействием генетических и средовых факторов [13]. Сегодня доказано участие в развитии атопии более 40 генов, для многих из них определена локализация (1, 3, 4, 5, 6, 10 и 14 хромосомы) и связь с теми или иными признаками атопии [7, 11, 13, 18].
Наследование АД осуществляется по полигенному типу, при этом передается не само заболевание, а совокупность генетических факторов, способствующих формированию аллергической патологии. Впервые предположение об участии генетических механизмов в развитии атопии высказал
около 100 лет назад R.A. Cooke, который заметил, что родственники больных с атопией часто страдают аллергическими заболеваниями. Развитие генетики и иммунологии инициировало многочисленные исследования, посвященные изучению генетических факторов, лежащих в основе атопии. В настоящее время определены комплексные генетические нарушения при АД [4, 5, 8, 9, 10, 12, 36].
Генетическая предрасположенность к аллергии считается ведущим фактором формирования АД, однако до сих пор остается неясным, каким образом взаимодействие факторов окружающей среды и генетических изменений участвует в детерминации и проявлениях АД, а диагностический поиск чаще всего сводится к выявлению модификаций генов иммунного воспаления и наличия их ассоциаций с клиническими симптомами АД.
Одним из генов, контролирующих различные процессы в коже, является ген FLG (filaggrin) (ФЛГ), расположенный в хромосоме 1, локус q21.3 [5, 28, 38]. Изменения в данном гене вызывают развитие ряда заболеваний, связанных с нарушением барьерной функции кожи (ихтиоз, экзема, АД и другие поражения кожи).
Предрасполагают к формированию АД мутации гена ФЛГ, сопровождающиеся нарушениями кожного барьера, увеличением трансэпидермальных потерь воды, повреждением кератиноцитов и аллергическим воспалением [27, 29, 30, 32]. Считается, что патология гена ФЛГ является ключевым звеном последующей эволюции аллергии в виде «атопического марша» [1, 2, 3, 16, 17, 28, 31, 35, 38].
Термин «филаггрин» (filament-aggregating protein) был предложен в 1981 г. для описания класса структурного белка, выделенного из рогового слоя [14].
ФЛГ - белок, играющий ведущую роль в формировании корнифицированного эпителия, образуется в результате протеолитического процессинга белка профилаггрина. Профилаггрин - главный элемент электронно-плотных кератогиалиновых гранул, обнаруженных в зернистом слое эпидермиса, получивший название из-за наличия этих гранул или зерен. Сам белок не обладает способностью связывать кератин во время дифференцировки эпидермиса, однако на ее поздних стадиях профилаггрин дефосфорилируется и протеолитически разделяется на многочисленные мономеры ФЛГ путем многоступенчатого процесса. Свободный ФЛГ связывается с промежуточными филаментами кератина, вызывая их агрегацию в макрофибриллы, в которых промежуточные филаменты соединены и плотно упакованы параллельно. Этот процесс вносит свой вклад в уплотнение клеток и позволяет формироваться многочисленным поперечным связям кератиновых промежуточных филаментов с участием трансглютаминазы с образованием низкорастворимого кератинового матрикса. Матрикс действует как основа (скелет) для наложения белков и липидов, формирующих роговой слой [22].
Под воздействием ферментов ФЛГ распадается на ряд аминокислот (глутамин, гистидин и др.), которые являются естественными компонентами увлажняющего фактора - Narural Moisturizing Factor (NMF). Связь мутаций гена ФЛГ с АД объясняет снижение способности корнеоцитов удерживать влагу, а также снижение эластичности и механической прочности кожи [23]. В странах Азии и Европы неоднократно осуществляли воспроизводимые исследования, направленные на изучение мутаций гена ФЛГ, результаты которых показали различия в профиле мутаций ФЛГ [24, 25]. Доказано, что мутации гена ФЛГ ассоциированы с ранним дебютом и тяжелым течением АД, однако, например, в исследованиях, проведенных в Европе, такие мутации выявлены лишь у 30 % больных АД. Это обстоятельство свидетельствует о том, что наряду с геном ФЛГ в развитии заболевания могут участвовать и другие гены. Ген ФЛГ расположен в комплексе эпидермальной дифференцировки, являющемся кластером генов, которые кодируют ряд белков, участвующих в процессе дифференцировки эпидермиса. Описано семейство S100 кальций-связывающих белков, к которому относится не только ФЛГ, но и псориазин - биомаркер гиперпролиферативных нарушений при псориазе и АД [33]. Кроме того, известны гены так называемого эпидермального дифференциального комплекса (EDC - epidermal differential complex) или других компонентов, таких, как клаудин [8, 32, 38].
Образование ФЛГ, необходимого для агрегации кератиновых молекул, - многоступенчатый процесс, в который включен целый ряд компонентов. Среди регуляторов синтеза профилаггрина можно назвать ретиноидную кислоту, глюкокортикоиды, белки семейства PPAR, факторы транскрипции и др. Механизмы, лежащие в основе экспрессии гена ФЛГ, плохо изучены, однако все известные сегодня данные указывают на то, что регуляция активности гена ФЛГ во время дифференци-ровки эпидермиса очень сложна и включает в себя хорошо сбалансированное взаимодействие многочисленных факторов [6, 9].
Пациентов с АД, имеющих мутации гена ФЛГ, отличает более тяжелое течение заболевания и неблагоприятный прогноз. Выделено 8 типов причинно-следственных связей между наличием генетических дефектов, семейным анамнезом и клиническими проявлениями АД. Среди носителей мута-
ции гена ФЛГ встречаются «клинически здоровые» лица, наиболее часто - дети [14]. Мутации в гене ФЛГ - самый сильный и хорошо подтвержденный генетический фактор риска развития АД. Они участвуют в первых этапах развития этого заболевания и способствуют его хронизации. Их идентификация создает потенциал целенаправленного вмешательства и лечения и может, в конечном итоге, привести к созданию новой классификации атопического дерматита [14, 15, 31].
C. Cramer с соавторами обнаружили у пациентов с ихтиозом (ichthyosis vulgaris) две нуль-мутации, R501X и 2282del4, которые останавливали синтез ФЛГ. Было доказано, что при наличии в парной хромосоме неповрежденного гена ФЛГ (то есть гетерозиготное состояние гена) мутация проявляется мягкой формой заболевания, с неполным доминированием. Вскоре та же группа исследователей показала, что эти две нуль-мутации связаны с АД [25]. Полное секвенирование ФЛГ, проведенное группой исследователей, выявило добавочные полиморфизмы, частота которых варьируется у разных этнических групп, однако у пациентов с АД частота аллелей с мутациями R501X и 2282del4 составляет 18 и 48 %, соответственно. То есть эти нуль-мутации являются выраженными и наиболее убедительными факторами риска для развития АД [26].
В 2009 г. E. Rodrigues с соавторами провели мета-анализ данных 24 независимых исследований, которые включали в себя 6 448 пациентов с АД, 26 787 больных - в качестве контроля и 1 993 семьи (все семьи выбраны по наличию АД) [37].
К 2010 г. K.C. Barnes проанализировал 111 публикаций, в которых исследовал гены, связанные с АД. Связь мутаций гена ФЛГ и АД выявлена в 20 публикациях, в то время как относительно 81 гена результаты получены только однократно [21]. Известно, что у носителей наиболее распространенных мутаций в гене ФЛГ (^2282del4 и p.Arg501X) воздействие аллергенов кошачьей шерсти в первый год жизни повышает риск развития АД по сравнению с носителями мутаций, не подверженных воздействию данных аллергенов, однако причины такого взаимодействия пока не выяснены [36].
Исследования, проведенные на выборке больных АД из Германии, показали, что у детей-носителей мутаций в гене ФЛГ риск развития АД значительно выше при наличии старшего брата или сестры, а посещение дошкольного учреждения снижает данный риск [26]. Результаты показывают, что эти мутации также связаны с ранним дебютом заболевания, как правило в возрасте 2 лет. В работе М. Li с соавторами было показано, что существует взаимодействие между мутациями в гене FLG и сенсибилизацией к различным аллергенам у больных АД [33]. В частности, выявлена взаимосвязь между сенсибилизацией к арахису и мутацией p.Lys4671X в гене ФЛГ [7, 19, 33].
Ген, кодирующий ФЛГ, очень полиморфен, в настоящее время известно 15 его мутаций, из которых 4 (R501X, 2282del4, R2447X и S3247X) превалируют с различной частотой среди белого европейского населения [14]. Пациенты с гомозиготным (одинаковые мутации в парных хромосомах) или комплексным гетерозиготным (в парных хромосомах - разные мутации) состоянием гена ФЛГ по мутации страдают заболеванием, связанным с нарушенной кератинизацией - ichthyosis vulgaris, и предрасположены к АД. При этих заболеваниях отмечается уменьшенная экспрессия ФЛГ. Мутации гена ФЛГ различаются в разных этнических группах.
J.N. Barker, C.N. Palmer с соавторами определяли частоту R501X и 2282del4 нуль-мутаций ФЛГ в различных сообществах и предположили, что различные группы имеют различный профиль частоты мутаций [20]. Так, наследственные мутации R501X и 2282del4i, типичные для европейской популяции, не были найдены у японцев. В Японии идентифицированы 4 мутации - Ser2554X, 3321del, Ser2889X и Ser3296X, которые найдены более чем у 24 % японцев с АД [27]. В Европе частота мутаций R501X у здоровых людей составляет 0,8 %, у пациентов с АД - 3,0 %, эта мутация отсутствует у жителей Южной Европы (Италии) и Азии [29], а также у африканцев. То есть у других популяций могут быть другие полиморфизмы. В тех случаях, когда количество ФЛГ уменьшено, как при АД, или отсутствует, как при ихтиозе, качество кожного барьера ухудшается из-за неспособности лишенного NMF рогового слоя сохранять влагу. Показано, что трансэпидермальная потеря воды повышена у пациентов с АД и мутацией гена ФЛГ [30]. При АД уровень содержания в роговом слое NMF коррелирует с тяжестью заболевания и генотипом ФЛГ [31]. Гидратация рогового слоя при АД и наличии нуль-мутации гена ФЛГ ниже, чем при АД и отсутствии мутации.
Механизм нарушения проницаемости при мутациях гена ФЛГ не вполне изучен. Показано, что связанные с ФЛГ нарушения кожного барьера провоцируют облегченное проникновение гаптенов через эпидермис [22]. Известно, что нормальная проницаемость регулируется не только кератином рогового слоя, но и главным образом богатым липидами внеклеточным матриксом. Липиды синтезируются в так называемых ламеллярных тельцах, на границе зернистого и рогового слоев происходит экзоцитоз с выходом липидов во внеклеточное пространство и формирование липидной оболочки
вокруг корнеоцитов. У мышей с гомозиготной нуль-мутацией гена профилаггрина не происходит его процессинг (созревание). Фенотипически у таких мышей мутация проявляется в виде шелушения хвоста и подушечек лап (так называемые мыши с шелушащимся хвостом, flaky tail mice). У таких мышей наблюдается не только уменьшение количества кератогиалиновых гранул [34], но и аномалии секреции ламеллярных телец. Их структура не нарушена, но они не секретируют содержимое во внеклеточный матрикс, как в норме.
Комплекс генов дифференцировки эпидермиса человека (human epidermal differentiation complex, EDC) содержит несколько семейств генов, а не только ген профилаггрина. Это гены трихо-гиалина, инволюкрина, лорикрина, семейство генов S100, кластеры генов протеолипидной оболочки. Во время физиологической дифференцировки рогового слоя строго координированно экспрессиру-ются гены каждого семейства. Филаггрин, являющийся результатом протеолиза молекулы-предшественника, играет уникальную и основную роль в процессе ороговения, способствуя образованию дисульфидных связей и агрегации кератиновых филаментов. В целом определение гена фи-лаггрина как главного гена предрасположенности к атопической болезни привело к основному изменению дерматологической парадигмы в исследовании аллергии и дерматозов. Это позволяет сфокусировать внимание на роли кожного барьера в патогенезе ряда дерматозов.
Генотипирование может быть использовано для выявления детей-носителей мутаций (в семьях больных атопическим дерматитом), предрасположенных к развитию атопического дерматита, и проведения целенаправленной первичной профилактики. Объединение данных генотипирования с семейным анамнезом позволит предложить более эффективные пути индивидуальной профилактики.
Многие исследования недостаточно стандартизированы и воспроизводимы, малодостоверны, что обусловливает необходимость их усовершенствования. Для дальнейшего развития специфических методов диагностики, а также для разработки индивидуальных методов терапии и профилактики необходим комплексный подход к изучению атопического дерматита с включением генетических исследований. Например, раннее генетическое обследование для выявления мутации гена филаггрина у детей с подозрением или минимальными проявлениями атопии поможет прогнозировать тяжелое течение и ранний дебют атопического дерматита, риск развития последующей IgE-сенсибилизации и атопического марша.
Список литературы
1. Атопический дерматит: руководство для врачей / под ред. Ю. В. Сергеева - М. : Медицина для всех, 2002. - 183 с.
2. Балаболкин, И. И. Пищевая аллергия у детей / И. И. Балаболкин; под ред. И. И. Балаболкина, В. А. Ревя-киной. - М. : Издательство Династия, 2010. - 190 с.
3. Балаболкин, И. И. Пищевая аллергия у детей : современные аспекты патогенеза и подходы к терапии и профилактике / И. И. Балаболкин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - № 3.- С. 36-46.
4. Баранов, А. А. Детская аллергология / А. А. Баранов, И. И. Балаболкин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 688 с.
5. Безрукова, Д. А. Современные аспекты прогнозирования атопического дерматита у детей / Д. А. Безрукова, Н. А. Степина // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 22-26.
6. Брагина, Е. Е. Филаггрин и кератины в формировании защитного эпидермального барьера : обзор / Е. Е. Брагина // Пластическая хирургия и косметология. - 2011. - № 4. - С. 651-660.
7. Гималова, Г. Ф. Ген-генные взаимодействия в развитии аллергических заболеваний / Г. Ф. Гималова, А. С. Карунас, А. И. Кондрахова, Э. Н. Гизатуллина, И. А. Сальманова, А. С. Кувайцев, Э. К. Хуснутдинова // Биотехнология - от науки к практике : мат-лы Всероссийской конференции с международным участием (посвященная памяти профессора Наили Ахняфовны Киреевой) (г. Уфа, 23-26 сентября 2014 г.) / под ред. Р. И. Ибрагимова. - Уфа : Башкирский ГУ, 2014. - Т. 2. - С. 19-24.
8. Елисютина, О. Г. Генетические аспекты иммунопатогенеза атопического дерматита / О. Г. Елисюти-на, Е. С. Феденко, М. Н. Болдырева, Г. О. Гудима // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 2. - С. 122-128.
9. Иллек, Я. Ю. Ассоциации HLA-антигенов при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста / Я. Ю. Иллек, Г. А. Зайцева, А. В. Галанина // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. -2008. - Т. 87, № 4. - С. 18-20.
10. Иллек, Я. Ю. Иммуногенетические параметры у детей с разными клиническими формами атопиче-ского дерматита / Я. Ю. Иллек, Г. А. Зайцева, А. В. Галанина, Е. В. Суслова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2014.- Т. 16, № 5-2. - С. 715-717.
11. Короткий, Н. Г. Новые возможности терапии атопического дерматита у детей в зависимости от его клинико-патогенетических вариантов / Н. Г. Короткий, Н. М. Шарова, А. А. Тихомиров // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2000. - № 5. - С. 35-38.
12. Максимова, Ю. В. Наследственность и атопический дерматит / Ю. В. Максимова, Е. В. Свечникова, В. Н. Максимов, С. Г. Лыкова // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 6. - С. 61-66.
13. Намазова-Баранова, Л. С. Аллергия у детей: от теории к практике / Л. С. Намазова-Баранова; под ред. Л. С. Намазовой-Барановой. - М. : Союз педиатров России, 2011. - 668 с.
14. Паппа, И. В. Роль полиморфизма гена филаггрина в семейной предрасположенности к атопическому дерматиту / И. В. Паппа // Клиническая дерматология и венерология. - 2014. - № 2. - С. 24-26.
15. Ревякина, В. А. Перспективы развития детской аллергологической службы в Российской Федерации / В. А. Ревякина // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2003. - № 4. - С. 7-9.
16. Смирнова, Г. И. Управление течением болезни : атопический дерматит у детей / Г. И. Смирнова // Российский педиатрический журнал. - 2014. - Т. 17, № 6. - С. 46-52.
17. Соколовский, Е. В. Атопический дерматит : новое в европейских и американских рекомендациях / Е. В. Соколовский, А. В. Самцов, Е. А. Аравийская // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 9. - С. 16-20.
18. Торопова, Н. П. Атопический дерматит детей и подростков - эволюция взглядов на патогенез и подходы к терапии / Н. П. Торопова, К. Н. Сорокина, Т. С. Лепешкова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2014. - № 6. - С. 50-59.
19. Хантимерова, Э. Ф. Клинико-генетическая характеристика больных атопическим дерматитом и крапивницей с мутациями в гене филаггрина / Э. Ф. Хантимерова, Г. М. Нуртдинова, А. С. Карунас, Г. Ф. Гималова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-4. - С. 752-756.
20. Barker, J. N. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood / J. N. Barker, C. N. Palmer, Y. Zhao, H. Liao, P. R. Hull, S. P. Lee, M. H. Allen, S. J. Meggitt, N. J. Reynolds, R. C. Trembath, W. H. McLean // Journal of Investigative Dermatology. - 2007. -Vol. 127, № 3. - P. 564-567
21. Barnes, K. C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 / K. C. Barnes // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. - Vol. 125, № 1. - P. 16-31.
22. Bisgaard, H. Gene-environment interaction in the onset of eczema in infancy : filaggrin loss-of-function mutations enhanced by neonatal cat exposure / H. Bisgaard, A. Simpson, C. N. Palmer, K. Bonnelykke, I. Mclean, S. Mukhopadhyay, C. Pipper, L. Halkjaer, B. Lipworth, J. Hankinson, A. Woodcock, A. Custovic // Public Library of Science Medicine. - 2008. - Vol. 5, № 6. - P. е131.
23. Brown, S. J. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema : a populationbased case-control study / S. J. Brown, C. L. Relton, H. Liao, Y. Zhao, A. Sandilands, I. J. Wilson, J. Burn, N. J. Reynolds, W. H. McLean, H. J. Cordell // Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121, № 4. - P. 940-946.
24. Cork, M. J. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis / M. J. Cork, S. G. Danby, Y. Vasilopoulos, J. Hadgraft, M. E. Lane, M. Moustafa, R. H. Guy, A. L. Macgowan, R. Tazi-Ahnini, S. J. Ward // J. Invest. Dermatol. -2009. - Vol. 129, № 8. - P. 1892-1908.
25. Cramer, C. Elder siblings enhance the effect of filaggrin mutations on childhood eczema: results from the 2 birth cohort studies LISAplus and GINIplus / C. Cramer, E. Link, M. Horster, S. Koletzko, C. P. Bauer, D. Berdel, A. von Berg, I. Lehmann, O. Herbarth, M. Borte, B. Schaaf, H. Behrendt, C. M. Chen, S. Sausenthaler, T. Illig, H. E. Wichmann, J. Heinrich, U. Krämer // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. - Vol. 125, № 6. -P. 1254-1260.
26. Eigenmann, P. A. Skin barrier defects in atopic dermatitis : new treatments? / P. A. Eigenmann, C. Hauser, M. C. Brüggen // Rev. Med. Suisse. - 2011. - Vol. 7, № 321. - P. 2453-2456.
27. Gao, P. S. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum / P. S. Gao, N. M. Rafaels, T. Hand, T. Murray, M. Boguniewicz, T. Hata // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. -Vol. 124, № 3. - P. 507-513.
28. Gutowska-Owsiak, D. Cytokine regulation of the epidermal barrier / D. Gutowska-Owsiak, G. S. Ogg // Clin. Exp. Allergy. - 2013. - Vol. 43, № 6. - P. 586-598.
29. Heimall, J. Filaggrin mutations and atopy : consequences for future therapeutics / J. Heimall, J. M. Spergel // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 8, № 2. - P. 189-197.
30. Hubiche, T. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLGgenotypes in a French atopic dermatitis cohor t / T. Hubiche, C. Ged, A. Benard // Act. Derm. Venerol. - 2007. - Vol. 87, № 6. - P. 499-505.
31. Irvine, A. D. Filaggrin mutations associatedwith skin and allergic diseases / A. D. Irvine, W. H. McLean, D. Y. Leung // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, № 14. - P. 1315-1327.
32. Kubo, A. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases / A. Kubo, K. Nagao, M. J. Amagai // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, № 2. - P. 440-447.
33. Li, M. Interactions between FLG mutations and allergens in atopic dermatitis / M. Li, J. B. Liu, Q. Liu, M. Yao, R. Cheng, H. Xue, Z. Yao // Archives of dermatological research. - 2012. - Vol. 304, № 10. - P. 787-793.
34. McAleer, M. A. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease / M. A. McAleer, A. D. Irvine // Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131, № 2. - P. 280-291.
35. Morar, N. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar, W. O. Cookson, J. I. Harper, M. F. Moffatt // Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127, № 7. - P. 1667-1672.
36. Osawa, R. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders / R. Osawa, M. Akiyama, H. Shimizu // Allergol. Int. - 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 1-9.
37. Rodrigues, E. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma : robust risk factors in atopic disease / E. Rodrigues, H. Baurecht, E. Herberich, S. Wagenpfeil, S. J. Brown, H. J. Cordell, A. D. Irvine, S. Weidinger // Allergy Clin Immunol. - 2009. - Vol. 123, № 6. - P. 1361-1370.
38. Sandilands, A. Filaggrin in the frontline : role in skin barrier function and disease / A. Sandilands, C. Sutherland, A. D. Irvine, W. H. McLean // J. Cell Sci. - 2009. - Vol. 122, № 9. - P. 1285-1294.
References
1. Atopicheskiy dermatit [Atopic dermatitis]. Ed. by Sergeev Yu. V. Moscow, Publishing house "Meditsina dlya vsekh", 2002, 183 p.
2. Balabolkin I. I., Revyakina V. A. Pishchevaya allergiya u detey [Food allergies in children]. Moscow, Publishing house "Dinastiya", 2010, 190 p.
3. Balabolkin I. I. Pishchevaya allergiya u detey : sovremennye aspekty patogeneza i podkhody k terapii i pro-filaktike [Food allergy in children: modern aspects of pathogenesis and approaches to therapy and prophylaxis], Im-munopatologiya, allergologiya, infektologiya [Immunopathology, Allergology, Infectology], 2013, no. 3, pp. 36-46.
4. Baranov A. A., Balabolkin I. I. Detskaya allergologiya [Pediatric allergology]. Moscow, Geotar-Media, 2006, 688 p.
5. Bezrukova D. A., Stepina N. A. Sovremennye aspekty prognozirovaniya atopicheskogo dermatita u detey [Modern aspects of the atopic dermatitis prognosis in children]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2011, vol. 6, no. 2, pp. 22-26.
6. Bragina E. E. Filaggrin i keratiny v formirovanii zashchitnogo epidermal'nogo bar'era: obzor [Filaggrin and keratins in epidermal protective barrier formation. Review]. Plasticheskaya khirurgiya i kosmetologiya [Plastic surgery and cosmetology], 2011, no. 4, pp. 651-660.
7. Gimalova G. F., Karunas A. S., Kondrakhova A. I., Gizatullina E. N., Sal'manova I. A., Kuvaytsev A. S., Khusnutdinova E. K. Gen-gennye vzaimodeystviya v razvitii allergicheskikh zabolevaniy [Gene - gene interactions in the development of allergic diseases]. Materialy Vserossiyskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem "Bio-tekhnologiya - ot nauki k praktike" (posvyashchennaya pamyati professora Naili Akhnyafovny Kireevoy) [Materials of the All-Russia conference with international participation "Biotechnology - from science to practice" (dedicated to the memory of Professor Nailya Akhnyafovna Kireeva)]. Ufa, Bashkir State University, 2014, vol. 2, pp. 19-24.
8. Elisyutina O. G., Fedenko E. S., Boldyreva M. N., Gudima G. O. Geneticheskie aspekty immunopatogeneza atopicheskogo dermatita [Genetic aspects of immunopathogenesis of atopic dermatitis]. Immunologiya [Immunology], 2015, vol. 36, no. 2, pp. 122-128.
9. Illek Ya. Yu., Zaytseva G. A., Galanina A. V. Assotsiatsii HLA-antigenov pri tyazhelom techenii atopicheskogo dermatita u detey rannego vozrasta [Associations of HLA-antigens in severe atopic dermatitis in infants]. Pedi-atriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatriya. Journal named after G.N. Speransky], 2008, vol. 87, no. 4, pp. 18-20.
10. Illek Ya. Yu., Zaytseva G. A., Galanina A. V., Suslova E. V. Immunogeneticheskie parametry u detey s raznymi klinicheskimi formami atopicheskogo dermatita [Immunogenetic parameters at children with different clinical forms of atopic dermatitis]. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk [Proceedings of the Samara Scientific Center of the Russian Academy of Sciences], 2014, vol. 16, no. 5-2, pp. 715-717.
11. Korotkiy N. G., Sharova N. M., Tikhomirov A. A. Novye vozmozhnosti terapii atopicheskogo dermatita u detey v zavisimosti ot ego kliniko-patogeneticheskikh variantov [New possibilities of therapy of atopic dermatitis in children depending on the clinical and pathogenetic variants]. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney [Russian Journal of Skin and Venereal Diseases], 2000, no. 5, pp. 35-38.
12. Maksimova Yu.V., Svechnikova E. V., Maksimov V. N., Lykova S. G. Nasledstvennost' i atopicheskiy dermatit [Heredity and atopic dermatitis]. Meditsina i obrazovanie v Sibiri [Health and Education in Siberia], 2013, no. 6, pp. 61-66.
13. Namazova-Baranova L. S. Allergiya u detey: ot teorii k praktike [Allergies in children: from theory to practice]. Moscow: Soyuz pediatrov Rossii [The Union of Pediatricians of Russia], 2011, 668 p.
14. Pappa I. V. Rol' polimorfizma gena filaggrina v semeynoy predraspolozhennosti k atopicheskomu dermatitu [The role of filaggrin gene polymorphism in familial predisposition to atopic dermatitis]. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya [Clinical Dermatology and Venerology], 2014, no. 2, pp. 24-26.
15. Revyakina V. A. Perspektivy razvitiya detskoy allergologicheskoy sluzhby v Rossiyskoy Federatsii [Prospects for the development of children's allergic service in the Russian Federation]. Allergologiya i immunologiya v pediatrii [Allergology and immunology in pediatrics], 2003, no. 4, pp. 7-9.
16. Smirnova G. I. Upravlenie techeniem bolezni: atopicheskiy dermatit u detey [Control of the course of the disease: atopic dermatitis in children]. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Pediatrics], 2014, vol. 17, no. 6, pp. 45-53.
17. Sokolovskiy E. V., Samtsov A. V., Araviyskaya E. A. Atopicheskiy dermatit : novoe v evropeyskikh i amerikanskikh rekomendatsiyakh [Atopic dermatitis: new in European and American recommendations]. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective pharmacotherapy], 2015, no. 9, pp. 16-20.
18. Toropova N. P., Sorokina K. N., Lepeshkova T. S. Atopicheskiy dermatit detey i podrostkov - evolyutsiya vzglyadov na patogenez i podkhody k terapii [Atopic dermatitis in children and adolescents: evolution of views on the pathogenesis and therapeutic approaches]. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney [Russian Journal of Skin and Venereal Diseases], 2014, no. 6, pp. 50-59.
19. Khantimerova E. F., Nurtdinova G. M., Karunas A. S., Gimalova G. F. Kliniko-geneticheskaya kharakteris-tika bol'nykh atopicheskim dermatitom i krapivnitsey s mutatsiyami v gene filaggrina [Clinical and genetic characteristics of atopic dermatitis and urticaria patients with FLG gene mutations]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2014, no. 10-4, pp. 752-756.
20. Barker J. N., Palmer C. N., Zhao Y., Liao H., Hull P. R., Lee S. P., Allen M. H., Meggitt S. J., Reynolds N. J., Trembath R. C., McLean W. H. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood. Journal of Investigative Dermatology, 2007, vol. 127, no. 3, pp. 564-567.
21. Barnes K. C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010, vol. 125, no. 1, pp. 16-31.
22. Bisgaard H., Simpson A., Palmer C. N., Bonnelykke K., Mclean I., Mukhopadhyay S., Pipper C., Halkjaer L., Lipworth B., Hankinson J., Woodcock A., Custovic A. Gene-environment interaction in the onset of eczema in infancy: filaggrin loss-of-function mutations enhanced by neonatal cat exposure. Public Library of Science Medicine,
2008, vol. 5, no. 6, p. e131.
23. Brown S. J., Relton C. L., Liao H., Zhao Y., Sandilands A., Wilson I. J., Burn J., Reynolds N. J., McLean W. H., Cordell H. J. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: a populationbased case-control study. Allergy Clin. Immunol, 2008, vol. 121, no. 4, pp. 940-946.
24. Cork M. J., Danby S. G., Vasilopoulos Y., Hadgraf J., Lane M. E., Moustafa M., Guy R. H., Macgowan A. L., Tazi-Ahnini R., Ward S. J. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. Invest. Dermatol,
2009, vol. 129, no. 8, pp. 1892-908.
25. Cramer C., Link E., Horster M., Koletzko S., Bauer C. P., Berdel D., von Berg A., Lehmann I., Herbarth O., Borte M., Schaaf B., Behrendt H., Chen C. M., Sausenthaler S., Illig T., Wichmann H. E., Heinrich J., Krämer U. Elder siblings enhance the effect of filaggrin mutations on childhood eczema: results from the 2 birth cohort studies LISAplus and GINIplus. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010, vol. 125, no. 6, pp. 1254-1260.
26. Eigenmann P. A., Hauser C., Brüggen M. C. Skin barrier defects in atopic dermatitis: new treatments? Rev. Med. Suisse, 2011, vol. 7, no.321, pp. 2453-2456.
27. Gao P. S., Rafaels N. M., Hand T., Murray T., Boguniewicz M., Hata T. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum. J. Allergy Clin. Immunol, 2009, vol. 124, no. 3, pp. 507-513.
28. Gutowska-Owsiak D., Ogg G. S. Cytokine regulation of the epidermalbarrier. Clin. Exp. Allergy, 2013, vol. 43, no. 6, pp. 586-598.
29. Heimall J., Spergel J. M. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert. Rev. Clin. Immunol, 2012, vol. 8, no. 2, pp. 189-197.
30. Hubiche T., Ged C., Benard A. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLGgenotypes in a French atopic dermatitis cohort. Act. Derm. Venerol, 2007, vol. 87, no. 6, pp. 499-505.
31. Irvine A. D., McLean W. H., Leung D. Y., Engl N. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. J. Med, 2011, vol. 365, no. 14, pp. 1315-1327.
32. Kubo A., Nagao K., Amagai M. J. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J. Clin. Invest, 2012, vol. 122, no. 2, pp. 440-447.
33. Li M., Liu J. B., Liu Q., Yao M., Cheng R., Xue H., Yao Z. Interactions between FLG mutations and allergens in atopic dermatitis. Archives of dermatological research, 2012, vol. 304, no. 10, pp. 787-793.
34. McAleer M. A., Irvine A. D. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. Allergy Clin. Immunol., 2013, vol. 131, no. 2, pp. 280-291.
35. Morar N., Cookson W. O., Harper J. I., Moffatt M. F. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis. Invest. Dermatol, 2007, vol. 127, no. 7, pp. 1667-1672.
36. Osawa R., Akiyama M., Shimizu H. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders. Al-lergol. Int, 2011, vol. 60, no. 1, pp. 1-9.
37. Rodrigues E., Rodrigues E., Baurecht H., Herberich E., Wagenpfeil S., Brown S. J., Cordell H. J., Irvine A. D., Weidinger S. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease. Allergy Clin. Immunol., 2009, vol. 123, no. 6, pp. 1361-1370.
38. Sandilands A., Sutherland C., Irvine A. D., McLean W. H. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease. Cell Sci, 2009, vol. 122, no. 9, pp. 1285-1294.
