CC BY
40
Новые подходы к терапии классических Ph-негативных : миелопролиферативных новообразований: Ц
опыт раннего применения цепэгинтерферона альфа-2Ь §
А.С. Поляков, Я.А. Носков, В.В. Тыренко, А.С. Лапшова, А.В. Ковалев es
Кафедра факультетской терапии ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России; -J
Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6а |_
■st
Контакты: Поляков Алексей Сергеевич [email protected] Е
ш
Введение. Даже спустя 100лет после первых попыток внедрения в практику химиотерапевтических подходов (1918 г.) и несмо- ^ тря на окончательно сформировавшиеся представления о миелопролиферативных заболеваниях как о группе злокачественных 2 новообразований, в отношении большинства пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями (МПН) в допускается, по сути, симптоматический подход к терапии — воздействие на показатели периферической крови и неспецифи- п ческая тромбопрофилактика. Ограничения классической циторедукции и современной таргетной терапии, а также убежденность большинства специалистов в невозможности адекватного сдерживания прогрессирования заболевания остаются основными о факторами, удерживающими врачей от раннего назначения патогенетической терапии.
со
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности цепэгинтерферона альфа-2Ь (цеПЭГ-ИФНa-2b) в ранней (не риск-адаптированной) терапии классических Ph-негативных МПН при инициальном назначении и при переходе с терапии другими пегилированными интерферонами.
Материалы и методы. Пациентам (n = 27) с истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией без учета риска назначен цеПЭГ-ИФНa-2b: инициально или после 6либо 12 мес терапии другими пегилированными интерферонами в дозе 200мкг в неделю со снижением до 100 мкг в неделю при развитии гематологической токсичности II степени. Оценивали гематологический и молекулярный ответ. Время наблюдения — от 20 до 46мес.
Результаты. Во всех группах достигнут сопоставимый по глубине и динамике гематологический ответ со стойкой нормализацией показателей, а также молекулярный ответ в виде устойчивого снижения уровня аллельной нагрузки JAK2V617F. Влияние на результаты фактора переключения на терапию цеПЭГ-ИФН a-2b отсутствовало. ЦеПЭГ-ИФН a-2b показал меньшую до-золимитирующую токсичность по нейтропении и лучшую фармакоэкономическую целесообразность.
Обсуждение. Новые данные о механизмах антипролиферативного действия препаратов интерферона а позволяют говорить о фармакологических преимуществах цеПЭГ-ИФНа-2Ь по фармакокинетическим показателям; отмечены наличие одного позиционного изомера, чистота лекарственной субстанции, удобство самостоятельного применения.
Заключение. Раннее назначение эффективной патогенетической терапии является самостоятельной превентивной мерой в профилактике развития осложнений МПН. Внедрение цеПЭГ-ИФН а-2Ь может способствовать совершенствованию помощи пациентам с МПН.
Ключевые слова: миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, пегилированный интерферон а, цепэгинтерферон альфа-2Ь
Для цитирования: Поляков А. С., Носков Я.А., Тыренко В.В. и др. Новые подходы к терапии классических Ph-негативных миелопролиферативных новообразований: опыт раннего применения цепэгинтерферона альфа-2Ь. Онкогематология 2018;13(1):29—44.
cv
DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-29-44
New approaches to therapy of classical Ph-negative myeloproliferative diseases: the experience of early therapy with cepeginterferon alpha-2b
A.S. Polyakov, Y.A. Noskov, V.V. Tyrenko, A.S. Lapshova, A. V. Kovalev
S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation; Department of Faculty Therapy; 6a Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia
Background. Even 100 years after the first attempts to introduce the chemotherapeutic approaches (in 1918) and despite the completely formed notions of myeloproliferative diseases as a group of malignant neoplasms, in the majority of patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasms (MPN), a symptomatic, in fact, therapy approach — the impact on peripheral blood indices and nonspecific thromboprophylaxis — is allowed. The limitations of classical cytoreduction and current targeted therapy, as well as the conviction of most specialists in the impossibility of adequately containment of disease progression, continue to be the main factors that keep physicians from the early start of pathogenetic therapy.
Objective: to study the efficacy and safety of cepeginterferon alpha-2b (cePEG-IFN alpha-2b) in early (non-risk-adjusted) therapy of classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms in initial use and after therapy with other pegylated interferons (PEG-IFN).
cv
ев
Materials and methods. Twenty seven patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia, without considering risk, received cePEG-IFN alpha-2b: initially, or after 6 or 12 months of otherpegylated interferon therapy, in a dosage of200^gper week, with a decrease to 100^gper week if 2 degree hematological toxicity developed. Hematological and molecular responses were assessed. Follow-up — from 20 to 46 months.
Results. In all groups, a hematologic response comparable in depth and dynamics, as well as a molecular re.spon.se as a steady decrease in the JAK2V617F allelic load, was achieved. There was no effect on the results of change to therapy with cePEG-IFN alpha-2b. CePEG-IFN alpha-2b showed less dose-limiting toxicity for neutropenia and better pharmacoeconomic feasibility.
Discussion. New data about mechanisms of antiproliferative effects of interferon alfa preparations are given. The pharmacological advantages of cePEG-IFN alpha-2b are discussed: superiority in pharmacokinetic parameters, the presence of one position isomer purity of the drug substance, the convenience of self-application.
Conclusion. Early administration of an effective pathogenic therapy is an independent preventive measure to prevent the MPN progression and complications development. The use of cePEG-IFN alpha-2b may help to improve the care of MPN patients.
Key words: myeloproliferative neoplasms, MPN, polycythemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis, pegylated interferon alpha, cepeginterferon alpha-2b
For citation: Polyakov A.S., Noskov Y.A., Tyrenko V.V. et al. New approaches to therapy of classical Ph-negative myeloproliferative diseases: the experience of early therapy with cepeginterferon alpha-2b. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(1):29—44.
cv
Введение
Еще в 1951 г. Уильям Дамешек объединил в особую группу ряд заболеваний со сходными морфологическими изменениями в костном мозге и склонностью к прогрессированию в миелофиброз (МФ). К хроническим миелопролиферативным заболеваниям (МПЗ) он отнес истинную полицитемию (ИП), эссенциаль-ную тромбоцитемию (ЭТ), первичный МФ, хронический миелолейкоз и острый эритролейкоз [1]. Наиболее значимое событие в борьбе с МПЗ последовало ровно через 50 лет, в 2001 г., когда разработка антити-розинкиназной терапии позволила на несколько порядков снизить значимость наиболее прогностически неблагоприятной формы МПЗ — хронического мие-лоидного лейкоза [2].
В настоящее время наибольшей среди МПЗ значимостью по распространенности, частоте и тяжести осложнений, склонности к прогрессированию и трансформации в острый миелоидный лейкоз, а также ограниченным возможностям специфической терапии обладает группа так называемых классических Р^негативных миелопролиферативных новообразований (МПН), или неоплазий, включающая 3 нозологии: ИП, ЭТ и первичный МФ [3, 4].
Идентификация ряда соматических мутаций при МПН (в генах 1АК2, MPL, CALR и др.) позволила доказать клональную природу этих заболеваний [5—14] и объяснить наличие свойственных и другим злокачественным новообразованиям черт: неконтролируемую пролиферацию, нестабильность генома, клональную экспансию и эволюцию, резистентность к терапии, склонность к своеобразному «метастазированию» с развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, печени, легких и в других органах [15, 16], повышенный риск тромбогеморрагических осложнений и развития других опухолей [17]. Позже были описаны дополнительные эпигенетические или бо-лезньмодифицирующие мутации [7], появление новых
хромосомных аберраций при прогрессировании заболевания [13], а также прогностическое значение уровня аллельной нагрузки мутации V617F в гене 1АК2 в отношении прогрессирования в МФ [4, 18, 19]. Основную роль в прогрессировании МФ и клональной эволюции заболевания играют выделение различных цитокинов, поддержание хронического воспаления и оксидатив-ный стресс [20—32]. При экзомном секвенировании показана зависимость трансформации в острый мие-лоидный лейкоз от динамики накопления соматических и эпигенетических мутаций [33]. Увеличение числа генетических и фенотипических изменений в миело-идных клетках и микроокружении объясняет непрерывную эволюцию заболевания. Полученные за последние 2 десятилетия данные позволили сформулировать концепцию биологического континуума от ранних стадий заболевания (ИП, ЭТ, дофибротическая стадия первичного МФ) к продвинутым формам: вторичному МФ, фибротической стадии первичного МФ и острому миелоидному лейкозу) [4, 34—36].
Уже 100 лет минуло с момента первых попыток «циторедуктивного» лечения ИП рентгеновским облучением в 1917 г. и ацетилфенилгидразином в 1918 г. [37]. За эти годы определенную эффективность при различных МПН показали: арсенит калия (1933), радиоактивный фосфор (32Р) (1942), ацетат свинца (1942), пирит (1950), триэтиленгликольдиметакрилат мелами-на (1952), пиреметамин (1954), бусульфан (1958), 6-мер-каптопурин (1962), пипоброман (1962), хлорамбуцил (1965), дапсон (1966), гидроксимочевина (1967) и многие другие миелотоксичные агенты [37, 38].
Упоминание в начале статьи У. Дамешека не случайно. Сформировавшееся в 1951 г. принципиально новое понимание природы МПН уже давно должно было кардинально изменить наши представления о подходах к терапии. Но, несмотря на понимание злокачественной природы МПН, а также расширение возможностей диагностического и прогностического
инструментария, подходы к терапии Р^негативных МПН остаются практически неизменными. Врачебное сообщество, международные согласительные документы (LeukemiaNet, NCCN), национальные руководства, даже лидеры мнений в данной области и на современном этапе находят оправданным, по сути, симптоматический подход к терапии — назначение лечения только по конкретным показаниям [39—42].
Созерцательный подход к ведению пациентов без существенных отклонений показателей периферической крови отчасти объясняется ограниченным набором доступных терапевтических опций. До сих пор наиболее используемыми циторедуктивными агентами остаются гидроксимочевина, меркаптопурин, ци-тарабин, бусульфан, анагрелид и даже 32Р [39, 43]. Возложенные на внедрение таргетных ингибиторов JAK1/ JAK2- и JAK2/FLT3-киназ надежды (по аналогии с успехами терапии ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе) не оправдались, и в настоящее время руксолитиниб и перспективные препараты занимают лишь узкую терапевтическую нишу и недостаточно распространены [3, 44, 45].
Убежденность большинства специалистов в невозможности адекватного сдерживания прогрессирования заболевания продолжает оставаться основным фактором, определяющим незыблемость общепринятых показаний к инициации терапии: клинически значимые отклонения показателей крови, обусловливающие симптоматику и высокий риск тромбогеморрагиче-ских осложнений, а также запоздалая вторичная профилактика сосудистых катастроф [39, 42]. При этом невмешательство и стороннее наблюдение за неуклонно прогрессирующим и эволюционирующим заболеванием, временный или даже в ряде случаев отрицательный эффект гемоэксфузий или афереза (перераспределение депонированных клеток, стимулирование пролиферации, дисбаланс гемостаза, вторичный железодефицит), низкая эффективность неспецифической тромбопро-филактики, собственно, и замыкают патологический круг, способствуя развитию жизнеугрожающих и ин-валидизирующих осложнений задолго до определения общепринятых показаний к инициации специфической терапии [3, 46, 47].
По нашему мнению, на современном этапе накоплено уже достаточное количество данных для обоснования возможно более раннего назначения специфической терапии при злокачественных по своей сути МПН [3, 48—50]. Для принятия этого тезиса необходимо наличие терапевтического агента, мишенью которого был бы преимущественно злокачественный клон, а целью терапии — предотвращение прогрессирования и клональной эволюции заболевания задолго до того, как оно приобретет гетерогенный характер и произойдут неизбежные изменения в костномозговом окружении [3, 51]. Такая терапия должна способствовать эффективному предотвращению осложнений, приводящих к нарушению функций органов и систем орга-
CS
низма и инвалидизации, а также служить превентив- -ной мерой в развитии ассоциированных с наличием £ хронического воспаления состояний, таких как ускоренный атеросклероз, вторичная артериальная гипер-тензия, сердечные и мозговые сосудистые катастрофы, cv инфекции, аутоиммунные заболевания, новые опухоли и т. д. [52—54].
Препараты рекомбинантного интерферона альфа (ИФН-а) были опробованы и показали высокую эф- q фективность при МПН еще в конце 1980-х гг. [55]. При этом их широкому внедрению препятствовали неудоб- S ство применения и худшая переносимость пациентами, эмпирический подход к терапии, обусловленный недо - ® статочным пониманием механизмов противоопухоле- z вого и иммуномодулирующего воздействия, и, следовательно, рассмотрение интерферонотерапии только с позиций одного из направлений классической цито- Е редукции. Кроме того, сдерживающими факторами 2 популяризации интерферонотерапии оказались: отно- со сительная дороговизна биологических препаратов о в сравнении с синтетическими лекарственными субстанциями, а также неопределенная для производителей рентабельность разработки, совершенствования ™ и регистрационных исследований препаратов для лечения редких заболеваний, определяющая необходи- ^ мость назначения гематологами лечения off-label, т. е. ^ препаратами, разработанными и разрешенными для ^ применения при совершенно иных показаниях (ви- ш русные инфекции). Все эти факторы привели к фор- q мированию суррогатных принципов интерфероноте- * рапии МПН, таких как терапия «только для молодых е пациентов» или даже терапия «не для всех».
Накопленный несколькими поколениями гематологов кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии опыт применения препаратов рекомбинантного ИФН-а при разнообразной онко-гематологической патологии и в различных возрастных группах, в том числе уникальный опыт применения высоких доз ИФН (до 36—39 млн МЕ в неделю) при МПН, иногда с достижением многолетних гематологических ремиссий, а также опыт ранней инициации терапии (до развития выраженных гематологических изменений и анамнеза осложнений), предопределил наш интерес к возможности внедрения в гематологическую практику новых лекарственных форм.
Создание в 1990-х гг. методики пегилирования, т. е. внедрения белковых лекарственных субстанций в «клубок» полиэтиленгликоля (ПЭГ), не осталось без внимания производителей рекомбинантного ИФН и уже к началу 2000-х гг. привело к выходу на рынок (только в качестве противовирусных агентов) 2 препаратов пегилированного ИФН (ПЭГ-ИФН) альфа - ПЭГ-ИФН а-2а и ПЭГ-ИФН а-2Ь. Эффективность и безопасность этих препаратов при МПН изучена только в нескольких локальных исследованиях. Согласно их результатам пегилированные формы обладали рядом преимуществ: удобством применения (от 1 подкожной
es
" инъекции в 5—10 дней), лучшей субъективной пере-^ носимостью пациентами, быстрым достижением гематологического ответа [56—62]. Именно при изучении 1- эффективности ПЭГ-ИФН впервые была показана ej возможность редукции опухолевого клона и достижения молекулярной ремиссии заболевания (по признаку снижения уровня аллельной нагрузки мутации JAK2V617F) [58-62]. о Принципиальным отличием наших собственных
5 исследований новых форм ИФН, стартовавших еще S в 2013 г., стало расширение показаний к началу спе-jjj цифической терапии. У большинства пациентов тера-® пию назначали сразу по факту подтверждения диагно-z за МПН (преимущественно ИП и ЭТ) вне зависимости от выраженности клинико-лабораторных изменений п и стратификации риска. Такой подход оказался оправЕ данным: ни у одного из пациентов с ответом на терапию не зафиксировано тромбогеморрагических осложне-со ний, включая лиц с отягощенным тромбоэмболиче-о ским анамнезом уже к моменту диагностики (инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, перифери-2Е ческие артериальные, периферические и висцеральные венозные тромбозы и др.), а динамика достижения ^ гематологического и молекулярного ответа, а также 2 профиль безопасности терапии в целом соответствовали мировому опыту применения при развернутых ш стадиях МПН. Кроме того, нами было показано пре-о имущество ПЭГ-ИФН по скорости достижения гема-* тологического ответа в сравнении с получавшими те-о рапию обычными рекомбинантными ИФН а-2а и a-2b [3, 48, 49].
Появление в 2013 г. на фармацевтическом рынке нового оригинального препарата ПЭГ-ИФН - цепэг-интерферона a-2b (цеПЭГ-ИФН a-2b) российского производства и первый опыт его применения у ограниченного числа пациентов клиники (в 2014 г.), показавший сравнимую переносимость и эффективность при переходе с других форм ПЭГ-ИФН, стало стимулом к продолжению исследований [3, 50].
Цели исследования: 1) изучение эффективности и безопасности цеПЭГ-ИФН a-2b в ранней (не рискадапти-рованной) терапии классических Ph-негативных МПН; 2) оценка эффективности и безопасности цеПЭГ-ИФН a-2b при переходе с других видов интерферонотерапии.
Материалы и методы
Характеристика пациентов и групп исследования
Исследование выполнено на базе гематологического отделения клиники факультетской терапии им. С.П. Боткина ВМА им. С.М. Кирова в рамках одобренной локальным этическим комитетом инициативной научно-исследовательской работы с ноября 2015 г. по октябрь 2017 г. Подписываемое пациентами информированное добровольное согласие содержало полную информацию о целях и прогнозируемых осложнениях проводимой терапии.
Были включены 27 пациентов обоих полов с критериально обоснованным (ВОЗ, 2016) диагнозом ИП или ЭТ, вне зависимости от наличия мутации V617F в гене JAK2, а также факта и вида проводимой ранее симптоматической или патогенетической терапии (табл. 1).
При статистической обработке были учтены данные 25 пациентов, так как 2 из них прекратили терапию в течение 1 мес по причине негематологической токсичности (см. результаты).
Для достижения 2-й цели работы при обработке результатов пациенты были подразделены на группы в зависимости от наличия и сроков предшествующей интерферонотерапии (табл. 2).
Проводимое лечение
ЦеПЭГ-ИФН a-2b во всех группах назначали в унифицированной начальной дозе 200 мкг 1 раз в неделю подкожно. При переходе с другого ПЭГ-ИФН (2-я и 3-я группы) отмывание не проводили, цеПЭГ-ИФН a-2b вводили через 1 нед после последней инъекции отмененного препарата.
В дальнейшем титрование дозировки проводили индивидуально, по результатам оценки показателей гемограмм (1-й месяц терапии — еженедельно, далее — ежемесячно). Показанием к снижению еженедельной дозы препарата считалась гематологическая токсичность II степени по шкале NCI CTC (лейкоциты <3 х 109/л, тромбоциты <75 х 109/л, гемоглобин <100 г/л). В этом случае дозу препарата снижали до ~ 100 мкг (1/2 шприца 200 мкг) 1 раз в неделю, а при повторном развитии токсичности—до ~ 66,7 мкг (1/3 шприца 200 мкг). Временная отмена терапии не предусматривалась.
Продолжалась назначенная ранее по имеющимся показаниям антиагрегантная (ацетилсалициловая кислота или клопидогрел) и антикоагулянтная (варфарин или ривароксабан) терапия. Всем пациентам без предшествующей антитромботической терапии был назначен препарат ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут.
Коррекция другой плановой терапии по поводу конкурирующей и сопутствующей патологии не проводилась.
Оценка эффективности проводимой терапии
Ответ на проводимую терапию оценивали по результатам оценки в динамике показателей гемограмм (еженедельно в течение 1-го месяца, далее — через 2 мес после начала терапии, в дальнейшем — каждые 3 мес) и уровня аллельной нагрузки мутации JAK2V617F (перед началом терапии, затем каждые 3 мес). В качестве критериев гематологического ответа была установлена нормализация уровня лейкоцитов (<10 х 109/л), тромбоцитов (<400 х 109/л), а также уровня эритроцитов (<5,5 х 1012/л) при отсутствии гемоэксфузионной терапии. В качестве критерия молекулярного ответа расценивалась устойчивая тенденция к снижению уровня аллельной нагрузки JAK2V617F.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов Table 1. Patient characteristics
Возраст Медиана Среднее
Gender (number) Age ledu Mean
Мужчины (n = 16) Male 27-78 59 56,2
Женщины (n = 11) Female 27-80 60 57,2
Характеристики по нозологическим формам
Нозологические формы Nosology Истинная полицитемия Polycythemia vera (n = 12) Эссенциальная тромбоцитемия Essential thrombocythemia (n = 15)
Тромбогеморрагические осложнения в анамнезе History of thrombohemorrhagic complications 3 2
Предшествующая терапия: Prior therapy: 11 7
антиагреганты antiplatelet agents 9 13
антикоагулянты anticoagulants 2 1
гемоэксфузии/аферез hemoexfusion/apheresis 6 1
гидроксимочевина hydroxyurea 3 3
анагрелид anagrelide - 1
пегилированный интерферон pegylated interferon 9 7
Получали исследуемую терапию менее 3 мес Received experimental therapy less than 3 months 1 1
cv
CS
cv
Таблица 2. Характеристика групп Table 2. Characteristics of groups
Терапия Therapy 1-я группа (n = 9) 2-я группа (n = 8) 2nd group 3-я группа (n = 8) 3rd group
Время начала терапии цеПЭГ-ИФН a-2b The time of start therapy with cePEG-IFN alpha-2b Инициально Initially С 6-го по 11-й месяц From 6th to 11th months С 12-го месяца и далее From 12th month and after
Предшествующая терапия ПЭГ-ИФН Prior therapy with PEG-IFN Не проводилась No 0—11 мес 0—11 months От 12-го месяца More 12 months
Характеристика групп пациентов по оцениваемым параметрам на момент начала исследования представлена в табл. 3.
Оценка безопасности проводимой терапии
Регистрировали и оценивали все симптомы и нежелательные явления. Критерием непереносимости терапии было установлено развитие любой токсичности Ш-ГУ-й степени по шкале NCI CTC.
Фармакоэкономический анализ
Экономическую целесообразность оценивали по методике модельного фармакоэкономического анализа в сравнении с зарегистрированными в Российской Федерации импортными препаратами ПЭГ-ИФН. Были оценены стоимость терапии в неделю в максимальной начальной эквивалентной (200 мкг для ПЭГ-ИФН а-2Ь и 180 мкг для ПЭГ-ИФН а-2а) дозе и стоимость терапии в год исходя из расчетной средней дозы
Таблица 3. Характеристика групп на момент включения Table 3. Characteristic ofgroups at the time of enrollment
cv
ев
Показатель Все пациенты (n = 25) 1-я группа (n = 9) 2-я группа (n = 8) 2nd group 3-я руппа (n = 8) 3rd group р*
Эритроциты, х1012/л
Медиана Median 5,34 5,27 4,905 5,38
Н. квартиль L. quartile 4,67 4,22 4,63 5,20 0,523
В. квартиль U. quartile 5,5 5,99 5,47 5,49
Лейкоциты, х109/л
Медиана Median 7,70 9,00 5,50 8,35
Н. квартиль L. quartile 5,30 5,30 2,60 7,40 0,1875*
В. квартиль U. quartile 10,60 11,03 7,50 10,60
Тромбоциты, х109/л
Медиана Median 545,00 673,00 499,00 500,00
Н. квартиль L. quartile 343,00 343,00 144,00 428,00 0,2813*
В. квартиль U. quartile 677,00 747,00 607,00 615,00
Аллельная нагрузка JAK2, %
Медиана Median 42,00 42,00 30,15 43,93
Н. квартиль L. quartile 12,88 0,00 10,12 37,30 0,5499*
В. квартиль U. quartile 59,97 64,20 45,17 54,20
cv
*Значение р — сравнение показателей в 3 группах терапии, критерий Краскелла—Уоллиса. *p value — comparison between three treatment groups, Kruskal—Wallis test.
■
■
препарата за первые 12 мес терапии (для оценки потребности в препаратах сравнения были использованы собственные ретроспективные данные). Стоимость препарата оценивали исходя из данных Государственного реестра предельных отпускных цен [63].
Результаты
Оценка гематологического ответа и гематологическая токсичность Динамика уровня эритроцитов. Согласно результатам наблюдения, у всех пациентов с ИП была достигнута стойкая нормализация уровней гемоглобина, эритроцитов и гематокрита в периферической крови.
При этом за весь период терапии у больных и с ИП и с ЭТ не было зарегистрировано анемии даже I степени. Во всех группах (менее выраженно от 1-й к 3-й) при наличии эритроцитоза наблюдалось постепенное снижение уровня эритроцитов и гемоглобина с последующей стабилизацией в нормальном диапазоне значений (рис. 1).
При сравнении медиан исходного уровня эритроцитов со значениями через 6, 12 и 24 мес терапии в общей популяции и по группам значимые различия получены в общей популяции, а также в 1-й и 3-й группах, что свидетельствовало не только о достоверном снижении уровня эритроцитов во всех контрольных
& g
■с £
UU
^ 6
X
CP
26 24 8 22 J 20 18 16 14
<u
0
x 12 2 io
1 8
ш 6
4 2 0
Группа 1 / 1st group Группа 2 / 2nd group Группа 3 / 3rd group
g 1 2 3 о 12 Й 00 1 к О 3 о 1 ч-i g 1 2 3 о 12 Й 00 1 к О 3 о 2 3
с -с -с -с -с -с 1 2 2 2 3 3 3 3 с -с -с -с -с -с 1 2 2 2 3 3 3 3
£ -g -g -g -g -g -g -g -g -g -g -g -g -s; -s; -s; -s;
с с с с с с с с с с
o o o o o с с с с с с is с is с с с o o o o o t; t; is с t; t; is is is t; t; t; t; t;
s s s S s o o o o o o o o o o o o S S S S S o o o o o o o o o o o o o o
£ 5 5 § 5 5 5 § § 5 5 5 ii ii 5 ii § § ii ii ii
/ 1 2 3 6 / / / / / / / / / / / / / 1 2 3 6 / / / / / / / / / / / / / /
2 5 8 4 7 0 3 6 С* 5 2 5 8 4 7 0 3 6 2 3 4 5
I ££ 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 4 4 I ^ ^ 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4
и и и и и 3" 3" 3" ZS ZS 3" 3" 3" ZS 3" 3" 3" и и U и и 3" 3" 3" zs zs 3" 3" 3" zs zs 3" 3" 3" 3"
X <и <и <и <и <и гс сс сс ГС ГС сс сс сс ГС сс ГС ГС X <и <и <и <и <и ГС сс cc rc rc cc cc cc rc rc rc rc rc rc
р 5 5 5 5 5 и <и и Ф и ф и <и и <и U Ш U Ш и ф и <и U Ф и <и и <и р 5 5 5 5 5 и <и U Ш U Ш и <u и <u U Ш U Ш U Ф и <u и <u и <u и <u и <u и <u
и 5 5 5 5 5 5 и 5 S s 5 5 S S S 5 5 5 5 5 5
Рис. 1. Динамика уровня эритроцитов по группам Fig. 1. Erythrocytes dynamics by groups
Рис. 2. Динамика уровня лейкоцитов по группам Fig. 2. Leukocytes dynamics by groups
cv
ев
cv
Таблица 4. Динамика эритроцитов: значениеp в контрольных точках* Table 4. Erythrocytes dynamics: p value at control points*
Выборка 6 мес 12 мес 24 мес
Sample | 6 months 12 months 24 months
Все пациенты 0,0004 All patients 0,0002 0,0013
1руппа 1 0,0234 1st group 0,0312 -
Груша 2 0,1094 2nd group 0,1094 0,1094
Г]3уппа 3 0,0234 Jrd group 0,0078 0,0078
Таблица 5. Динамика лейкоцитов: значение p в контрольнъа точках* Table 5. Leukocytes dynamics: p value at control points*
Выборка 6 мес 12 мес 24 мес
Sample 6 months 12 months 24 months
Все пациенты All patients 0,0002 0 0,0008
1-я группа 1st group 0,0156 0,0156 -
2-я группа 2 2nd group 0,08 0,1094 0,1094
3-я группа 3 3rd group 0,0078 0,0078 0,0078
5
8
7
5
4
3
*Значение р — непараметрический парный тест Вилкоксона. *p value — nonparametric paired Wilcoxon test.
точках, но и об отсутствии влияния на динамику показателя фактора переключения на терапию цеПЭГ-ИФН а-2Ь в процессе лечения (табл. 4).
Динамика уровня лейкоцитов во всех группах в целом оказалась сопоставимой (рис. 2).
Как и в отношении эритроцитов, статистически значимыми оказались различия в общей популяции, в 1-й и 2-й группах (табл. 5).
Помимо быстрого купирования лейкоцитоза (при наличии), снижение уровня лейкоцитов — наиболее частое проявление гематологической токсичности ПЭГ-ИФН. Снижение начальной дозы препаратов вследствие развития лейкопении потребовалось 12 пациентам (44 % из всей выборки), 6 из них — по поводу применения других ПЭГ-ИФН до назначения цеПЭГ-ИФН а-2Ь, 6 — уже в период исследуемой терапии (4 пациента 1-й группы, 2 пациента 2-й группы).
*Значениер — непараметрический парный тест Вилкоксона. *p value — nonparametric paired Wilcoxon test.
Следует отметить, что снижение дозы цеПЭГ-ИФН а-2Ь вследствие нейтропении требовалось в среднем (медиана) только через 9 (2—18) мес, тогда как дозоли-митирующая токсичность других ПЭГ-ИФН регистрировалась уже через 2 (2—12) мес терапии. Косвенным подтверждением меньшей токсичности цеПЭГ-ИФН а-2Ь в отношении гранулопоэза может быть то, что доля пациентов без лейкоцитоза (<10*109/л в 1-й группе к 6-му и 12-му месяцам терапии увеличилась только с 66,67 до 77,78 %, тогда как во 2-й группе (исходно 75,0 %) и 3-й (исходно 62,5 %) достигла 100 %.
Динамика уровня тромбоцитов ожидаемо оказалась самым показательным эффектом проводимой терапии во всех группах пациентов, что в первую очередь было связано с преобладанием больных ЭТ (рис. 3).
При этом ни у одного из 3 (10,5 %) пациентов (1 - цеПЭГ-ИФН а-2Ь, 2 - другие ПЭГ-ИФН) с тром-
cv
ев
1400
1200
.а ^ 1000
X800
600
о 400 ,0.
200
Группа 1 / 1st group Группа 2 / 2nd group Группа 3 / 3rd group
100
тз
ur
-Q
60
£40 р
20
с
<
-20
i
Группа 1 / 1st group Группа 2 / 2nd group Группа 3 / 3rd group
■ g 1 2 3 12 Й 00 1 к о 3 2 g .с 3 12 Й 00 1 к о 3 № 2
-g -g -g -g -g 1 2 2 2 3 3 3 3 -Si -Si -Si 1 2 2 2 3 3 3 3
с -Si -с -с -с -с -с -с -с -g -с -с -с с -Si -с -с -с -с -с -с -с -Si -с -с -s:
с Si Si Si Si Si
^ o o o o o С и и с с U с и С с с с o o o с и и U U с U и С с с с
§ § § § § o o o o o o o o o o o o § § § o o o o o o o o o o o o
со и и § 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 5 VJ и § 5 5 5 5 5 5 5 § 5 5 5
^ / ,— CN СО vO сл / / / / / / / / / / / / / со vO сл / / / / / / / / / / / /
2 т 8 4 0 3 6 2 LO 2 т 8 4 0 3 6 2 т
Е I ^ ^ 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 4 4 I ^ ^ ^ 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 4 4
о s и и и и и 3" 3" 3" 3" 3" 3" 3" 3" 3" 3" zr r S и и и r r r r r r r r r r r r
1— X ф ф ф ф ф ГС гс СС ГС ГС ГС ГС сс ГС ГС ГС СС X ш ш ш ГС ГС сс ГС ГС ГС ГС СС ГС ГС ГС ГС
S и и U и и и и U и и и U S и и и и и и и U и и и и
р ш ш Ш ш ш ш ш Ш ш ш ш Ф р ш ш ф ш ш ш ш Ф ш ш ш ш
ео и 5 5 5 5 5 5 5 5 5 и 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
Рис. 3. Динамика уровня тромбоцитов по группам i— Fig. 3. Platelets dynamics by groups
S Таблица 6. Динамика тромбоцитов: значение p в контрольных ^Г точках*
^ Table 6. Platelets dynamics: p value at control points*
Выборка 6 мес 12 мес 24 мес
Samp|e 6 months 12 months 24 months
Все пациенты All patients 0 0 0,0002
1-я группа 1st group 0,0078 0,0156 -
2-я группа 2nd group 0,0078 0,0391 0,0391
3-я группа 3rd group 0,0078 0,0078 0,0078
*Значение р — непараметрический парный тест Вилкоксона. *p value — nonparametric paired Wilcoxon test.
Рис. 4. Динамика уровня аллельной нагрузки JAK2 по группам Fig. 4. JAK2 allele burden dynamics by groups
Таблица 7. Динамика уровня JAK2V617F: значение p в контрольных точках*
Table 7. JAK2V617F level dynamics: p value at control points*
Выборка 6 мес 1 6 months 12 мес 12 months 24 мес 24 months
Все пациенты All patients 0,0003 0,0001 0,0007
1-я группа 1st group 0,0591 0,0591 -
2-я группа 2nd group 0,0078 0,0078 0,0078
3-я группа 3rd group 0,0759 0,0225 0,0225
*Значениер — непараметрический парный тест Вилкоксона. *p value — nonparametric paired Wilcoxon test.
боцитопенией I степени снижение дозы не было обусловлено одновременно зарегистрированной лейкопенией II степени. Статистически значимые различия наблюдались в общей популяции и при анализе во всех группах. Значения р представлены в табл. 6.
Оценка молекулярного ответа
Уровень аллельной нагрузки 1АК2 во всех группах на фоне проводимой терапии демонстрировал устойчивое снижение (рис. 4).
Однако достоверное снижение медиан исходного уровня аллельной нагрузки со значениями через 6, 12 и 24 мес терапии было показано только для 2-й и 3-й групп, а также для всей популяции (табл. 7).
Отсутствие достоверного снижения уровня JAK2V617F в 1-й группе, вероятно, было обусловлено наименьшим
сроком наблюдения, а также наличием в ней сразу 2 пациентов, отрицательных по данной мутации. При этом в других группах смена терапии достоверно не повлияла на динамику снижения аллельной нагрузки.
Негематологическая токсичность
В целом проявления негематологической токсичности были сопоставимы с описанными в наших предыдущих работах [3, 48—50].
Частота прогнозируемого гриппоподобного синдрома (порядка 80 %) в течение 1 мес после инициации терапии всеми ПЭГ-ИФН достоверно не различалась. Двое пациентов из 1-й группы отказались от дальнейшего участия уже после 2-й инъекции препарата именно по причине плохой переносимости этого нежелательного явления. При этом необходимо отметить,
0
0
что при переходе на цеПЭГ-ИФН а-2Ь (2-я и 3-я группы) оно развилось только у 2 (12,5 %) пациентов: у 1 (из 2-й группы) — только после 1-й инъекции, у 2-го (из 3-й группы) — после 1-й и 2-й инъекций и далее не возникало.
В отличие от других ПЭГ-ИФН при применении цеПЭГ-ИФН а-2Ь местно раздражающего действия не было отмечено ни в одном из случаев, а аллергическая реакция в виде преходящего ограниченного дерматита в области введения (живот) развилась только у 1 пациента 3-й группы (4 % среди всех получавших исследуемый препарат). Системных аллергических реакций не выявлено.
Обоснование экономической
целесообразности
Немаловажным фактором выбора современной фармакотерапии является стоимость лечения. Длительное время наличие ограниченной возможности обеспечения гематологических больных препаратами реком-бинантных ИФН через медицинские учреждения или аптечную сеть вынуждало специалистов проводить своеобразный отбор пациентов по возрастным и социальным особенностям.
В 2018 г. стоимость еженедельной терапии в начальной эквивалентной дозе составляет: цеПЭГ-ИФН а-2Ь — 4400 руб., ПЭГ-ИФН а-2Ь — 4510 руб., ПЭГ-ИФН а-2а — 7508 руб. (включая НДС) [63]. При курсе терапии 1 раз в неделю в течение 48 нед при усредненной дозировке стоимость прямых медицинских затрат в первые 12 мес терапии в 2018 г. составляет: цеПЭГ-ИФН а-2Ь — 211 200 руб., ПЭГ-ИФН а-2Ь — 216 480 руб., ПЭГ-ИФН а-2а — 360 384 руб. Таким образом, при сравнимой эффективности и безопасности стоимость це-ПЭГ-ИФН а-2Ь оказывается на 2 % ниже ПЭГ-ИФН а-2Ь и на 41 % ниже ПЭГ-ИФН а-2а.
Обсуждение
В конце 2013 г. — начале 2014 г., спустя всего несколько месяцев с момента регистрации и вывода на рынок новой формы ПЭГ-ИФН-а — цеПЭГ-ИФН а-2Ь, нам удалось апробировать его на нескольких пациентах с ИП и ЭТ в качестве альтернативы импортным лекарственным препаратам. Удовлетворительная переносимость и быстрая положительная динамика по тромбоцитам у этих пациентов послужили стимулом к его дальнейшему изучению.
В сравнении с ранее применявшимися нами препаратами ПЭГ-ИФН цеПЭГ-ИФН а-2Ь обладал рядом особенностей.
1. Уникальная структура молекулы. В состав молекулы цеПЭГ-ИФН а-2Ь входит ПЭГ с молекулярной массой 20 кДа, имеющий устойчивую пептидную связь с молекулой ИФН, что обусловливает более длительную циркуляцию в крови цеПЭГ-ИФН а-2Ь по сравнению ПЭГ-ИФН а-2Ь, имеющим в составе молекулы ПЭГ с массой 12 кДа и нестабильную пептидную связь
ПЭГ с молекулой ИФН-а. Исследования фармако-кинетики показали, что достижение пика концентрации цеПЭГ-ИФН а-2Ь в плазме (Стах) сдвигается во времени и эффективная концентрация ИФН поддерживается в крови дольше по сравнению с ПЭГ-ИФН а-2Ь. Период полувыведения цеПЭГ-ИФН а-2Ь составляет 57,8 ± 8,4 ч, что больше, чем период полувыведения ПЭГ-ИФН а-2Ь — 30,7 (27—33) ч. Кроме того, наличие устойчивой пептидной связи между молекулой ПЭГ и ИФН определяет стабильность цеПЭГ-ИФН а-2Ь в водных растворах и отсутствие необходимости разведения перед инъекцией, в то время как ПЭГ-ИФН а-2Ь выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора непосредственно перед введением. Благодаря этому в нашем исследовании даже у пациентов преклонного возраста не возникало проблем с приверженностью терапии. Первое введение препарата выполнял медицинский персонал. Вторая инъекция проводилась самим пациентом в присутствии инструктирующего врача, а 3-я и последующие — самостоятельно.
2. Наличие 1 позиционного изомера. цеПЭГ-ИФН а-2Ь содержит 1 позиционный изомер, тогда как ПЭГ-ИФН а-2Ь представляет собой смесь из 13 изомеров, ПЭГ-ИФН а-2а — смесь из 6 изомеров. При этом известно, что каждый из изомеров в составе препарата имеет различную удельную противовирусную активность (важно, что все регистрационные клинические исследования ПЭГ-ИФН проводили только у испытуемых с вирусными гепатитами), и потенциально и различную противоопухолевую активность, а также переносимость и иммуногенность. Иначе говоря, цеПЭГ-ИФН а-2Ь благодаря отсутствию гетерогенности биологических свойств множества изомеров, вероятно, обладает более прогнозируемыми фармакологическими свойствами.
3. Чистота лекарственной субстанции цеПЭГ-ИФН а-2 составляет 95—97 %. В процессе синтеза молекулы цеПЭГ-ИФН а-2Ь пегилирование ИФН-а происходит по аминогруппе ^концевого метионина, и в препарате отсутствуют молекулы белка, содержащие Т-кон-цевой метионин, что соответствует международным требованиям.
4. Потенциально более низкая стоимость терапии препаратом отечественного производства.
Результаты проведенного исследования полностью оправдали наши ожидания в плане эффективности и переносимости цеПЭГ-ИФН а-2Ь у пациентов с МПН, как минимум сопоставимые с другими препаратами ПЭГ-ИФН [3, 48—50, 56—62]. При этом была подтверждена возможность не только достижения гематологического и молекулярного ответа на терапию при инициальном назначении, но и сохранения положительных тенденций при смене терапии другими ПЭГ-ИФН на цеПЭГ-ИФН а-2Ь.
Конечно, терапия ИФН не лишена недостатков и, по мнению многих специалистов, нередко приводит к прекращению лечения из-за плохой переносимости
см
ев
см
cv
ев
cv
[58, 64—66], хотя разнообразие и тяжесть неблагоприятных явлений при этом сопоставимы с таковыми и при других подходах к лечению [67—71], характеристики которых достаточно подробно рассмотрены в наших предыдущих работах [3, 48, 49].
Шсмотря на более чем 30-летнюю историю применения препаратов ИФH-a, до сих пор не сформировано единое понимание всех молекулярно-гене-тических механизмов, вовлеченных в реализацию эффектов различных видов ИФH на клетку. И именно это остается основным аргументом для рассмотрения данной группы препаратов лишь как одного из направлений классической циторедуктивной терапии [42]. При этом отмечается, что даже такой результат, как молекулярный ответ на терапию в виде снижения аллельной нагрузки JAK2V617F, может быть временно достигнут и при применении руксолитиниба, и при применении классической циторедукции, например бусульфана. Все это обусловливает необходимость дальнейшего изучения как патогенетических особенностей МП^ так и различных видов болезнь-специфичной терапии [42].
Известно значение эффекторного пути JAK-STAT в передаче сигнала от поверхностных интерфероновых рецепторов к генам [72], однако данных, объясняющих различия в реализации сигнала от ИФH I и III типа, а также активацию различных генов при передаче сигнала от рецепторов ИФH-a и ИФ^у, пока нет. Предполагаются наличие различных дополнительных путей проведения сигнала и их взаимодействие, однако на данный момент эти механизмы не изучены. Также требует дальнейшего изучения роль генов огромного семейства IFS (interferon-stimulated genes) [73].
В связи с отсутствием на данный момент единой теоретической модели молекулярно-генетического воздействия ИФH на клетку особый интерес представляют практические исследования, освещающие некоторые эффекты ИФH-a на отдельные клеточные популяции. Так, недавно была уточнена роль ИФH-a в регуляции мегакариоцитопоэза и тромбоцитообразования [74]. In vitro, а также in vivo (на модели с использованием химерных мышей) было показано, что ИФH a-2b, не уменьшая количество мегакариоцитов in vitro, значительно снижает количество тромбоцитов. Это объясняется подавлением поздних этапов дифференци-ровки мегакариоцитов, а не увеличением потребления или депонирования тромбоцитов. В одном из исследований разъяснены молекулярные механизмы, объясняющие замедление созревания мегакариоцитов: ИФH a-2b подавляет экспрессию гена GATA-1, а также угнетает образование белков p45NF-E2 и MafG [74]. Считается, что ген GATA-1 принимает непосредственное участие в дифференцировке мегакариоцитов [74, 75], а белки p45NF-E2 и MafG связаны с формированием гранул и процессом отшнуровывания тромбоцитов [76, 77]. Описанные механизмы согласуются с результатами наблюдений за динамикой уровня
тромбоцитов при применении ИФН-а у пациентов с МПН [48-50, 56, 60, 62, 78-80].
A. Duke и соавт. в исследовании на нокаутных мышах определили роль гена Statl в регуляции эритропо-эза. Было показано, что утрата гена Statl приводит к потенцированию активированного мутацией JAK2V617F эритропоэза, а также вызывает перераспределение эритропоэза из костного мозга в селезенку [81]. N. Au-Yeung и соавт. показали, что рецепторы к ИФН-а активируют тирозинкиназы JAK1 и TYK2, которые, в свою очередь, фосфорилируют транскрипционные факторы Statl и Stat2 [82]. Был выявлен и другой механизм угнетения эритропоэза ИФН-а: подавление размножения миелоидных и эритроидных предшественников в костном мозге при фосфорилировании адаптивного белка Crk [83]. Эти исследования частично объясняют влияние ИФН на эритропоэз, когда его подавление является одной из целей терапии (например, при ИП) [48-50, 56, 60, 78, 79, 84].
Регуляторный фактор ИФН 8 (IRF8) и кодируемый им белок Icsbp играют ключевую роль в регуляции гранулопоэза. Уровень экспрессии Icsbp в гемопоэти-ческих стволовых клетках коррелирует с активностью грануло- и монопоэза [85]. Гены-мишени Icsbp кодируют белки, вовлеченные в эффекторные функции гранулоцитов и моноцитов, такие как Toll-рецепторы, белки лизосом гранулоцитов и белки главного комплекса гистосовместимости 1-го класса [85-89]. При исследовании на нокаутных мышах было показано, что потеря гена IRF8 приводит к экспансии клеток-предшественников грануломонопоэза, нарушает диффе-ренцировку и способность к активации гранулоцитов и моноцитов, а также способность моноцитов к диф-ференцировке в антигенпрезентирующие клетки [88, 90-92]. В другой модели была показана способность Icsbp прерывать гранулоцитопоэз при реализации реакций врожденного иммунитета [93].
Приведенные новые данные лишь частично приближают нас к пониманию механизмов антимиело-пролиферативной активности препаратов ИФН-а и их способности индуцировать гематологическую ремиссию. Большинство работ, появившиеся после внедрения в терапию ПЭГ-ИФН, продемонстрировали их значительно большую активность в достижении клинико-лабораторного и молекулярного ответа. При этом следует отметить, что в эпоху терапии быстрорастворимыми рекомбинантными ИФН, т. е. фактически до открытия роли мутации в гене JAK2 и внедрения методик ее качественного (после 2006-2008 гг.) и количественного (после 2012 г.) определения, самого понятия молекулярного ответа не существовало. При введении ПЭГ-ИФН равномерное высвобождение ИФН из комплекса с сополимером позволяет в течение нескольких (4-10) дней поддерживать терапевтическую концентрацию в периферической крови, что обусловливает увеличение эффективности терапии и снижение числа и выраженности неблагоприятных явлений.
В последние годы одним из общепринятых прогностических показателей, а также стандартов контроля эффективности терапии ИФН стал считаться уровень аллельной нагрузки JAKV617F. Так, при ИП уровень аллельной нагрузки JAKV617F, превышающий 50 % [94] или 75 % [95] коррелирует с 3,56-кратным повышением риска гемодинамически значимых тромбозов или тромбоэмболических кардиоваскуляр-ных событий, а прогрессия по уровню JAKV617F демонстрирует взаимосвязь не только с выраженностью гематологических отклонений и спленомегалии, но и со степенью МФ [94, 96]. При ЭТ превышение только 25 % порога аллельной нагрузки уже сопряжено с нарастанием клинических признаков нарушений микроциркуляции и с 3-кратным увеличением риска артериальных тромбозов [97]. При этом в большинстве работ были подтверждены активность ПЭГ-ИФН в отношении контроля уровня аллельной нагрузки JAK2, а также наличие потенциальной возможности достижения молекулярного ответа, по сути достижения минимальной остаточной болезни у пациентов с МПН [48-50, 61, 62, 64-66, 78, 98].
Длительная терапия ИФН-а сопряжена не только с возможностью достижения гематологической и даже молекулярной ремиссии заболевания, но и вследствие незначительной в сравнении с другими циторедуктив-ными агентами миелотоксичности - со способностью снижения выраженности морфологических изменений в костном мозге и восстановлению относительно нормального гемопоэза, иногда сохраняющегося даже спустя несколько лет после прекращения лечения [62]. Положительная клинико-лабораторная динамика ассоциирована с уменьшением степени МФ, снижением количества и морфологических изменений мегакарио-цитов, регрессом спленомегалии [62, 99-102]. ИФН-а изменяет течение заболевания, обладая способностью подавления цитокиновых реакций, лежащих в основе механизмов прогрессирования [103]. Некоторые работы демонстрируют отсутствие появления новых мутаций на фоне терапии ИФН-а, т. е. остановку или, по крайней мере, задержку клональной эволюции МПН [62]. Данные эффекты реализуются за счет способности ИФН-а активировать естественные механизмы репарации ДНК и хромосом. Так, уже упоминавшийся регуляторный белок IRF8 активирует белки, участвующие в репарации ДНК — Fanconi C и F [104]. В другом исследовании было показано, что острый миелоидный лейкоз у нокаутных по гену Icsbp мышей развивался значительно чаще, чем у мышей с диким геномом [93]. Продемонстрирована также способность ИФН-а к активации белков, принимающих участие в процессе репарации ДНК, таких как XPA, XPB, XPC, XPE, XPD, XPF и XPG [105]. Эти процессы эволюционно обоснованы с позиций обеспечения защиты собственного генома от повреждений при наличии чужеродного генетического материала внутри клетки, инфицированной вирусом. Так, показано, что вирусное повре-
ждение ДНК способно запускать иммунный ответ, опосредованный интерферонами I типа [84].
Объяснение механизмов задержки клональной эволюции заболевания и участия в регуляции процессов репарации генетического материала может стать наиболее важным доказательством преимуществ ин-терферонотерапии перед терапией гидроксимочеви-ной и другими синтетическими циторедуктивными агентами. Ведь до сих пор мы можем оперировать только результатами популяционных наблюдений, например доказательствами превосходства терапии ИФН над терапией гидроксимочевиной в 5-летней беспрогрессивной выживаемости [106]. Однако благодаря уникальным свойствам современных препаратов ПЭГ-ИФН количество получающих их пациентов с МПН во всем мире неуклонно растет, даже несмотря на отсутствие зарегистрированных показаний к применению. Накопление новых данных, прежде всего в плане увеличения длительности наблюдений, несомненно, будет способствовать появлению новых выводов об эффективности и безопасности этого направления терапии.
Как бы то ни было, на современном этапе препараты на основе ИФН-а остаются единственной фармакологической группой, способной изменить естественное течение заболевания и способствовать восстановлению нормального поликлонального кроветворения у пациентов с МПН. Это справедливо не только для ИП и ЭТ, клинико-лабораторная картина которых на начальных этапах заболевания складывается преимущественно из неконтролируемой пролиферации различных звеньев миелопоэза, но и с учетом потенциальной возможности уменьшения степени костномозгового фиброза и частичного восстановления кроветворения в отношении даже фибротической стадии первичного МФ.
Приведенные факты мы считаем достаточным основанием для смены устоявшейся парадигмы длительного наблюдения за пациентами с МПН в ожидании возникновения общепринятых показаний к началу терапии в пользу возможно более ранней инициации специфического лечения для всех групп пациентов. Важной особенностью дизайна инициированного нами исследования было назначение терапии всем пациентам с подтвержденным диагнозом, вне зависимости от выраженности гематологических изменений, наличия симптомов и риска. Возможно, именно поэтому и при оценке результатов этого исследования, и при обобщении результатов нашего предыдущего опыта (всего обобщено более 50 случаев терапии ПЭГ-ИФН и более 40 — высокими дозами рекомбинантного ИФН при медиане возраста 62,5 года с соответствующим комор-бидным фоном) у пациентов, достигших устойчивого гематологического и/или молекулярного ответа в период терапии ИФН, даже в условиях отмены обычно назначаемой неспецифической антитромботической профилактики не было зафиксировано повышенного риска тромбогеморрагических осложнений.
CV
CS
CV
cv
es
Заключение
Исходя из современного уровня знаний о патогенезе и течении классических Р^негативных МПН, только раннее, не ориентированное на выраженность клинико-лабораторных изменений и стратификацию риска назначение эффективной патогенетической терапии может способствовать улучшению результатов лечения большинства пациентов с МПН, будучи при этом самостоятельной превентивной мерой профилактики прогрессирования и развития осложнений.
Сегодня лекарственные средства на основе ИФН-а остаются единственной потенциально доступной пациентам группой препаратов, которые могут изменить естественное течение заболевания и способствовать восстановлению нормального поликлонального кроветворения на всех этапах МПН. Как опубликованные другими авторами работы, так и наш собственный опыт
применения различных препаратов ИФН-а определяют необходимость внедрения в клиническую практику новых форм препаратов и разработки новых режимов их применения, прежде всего с позиций улучшения профиля безопасности терапии и удобства применения. Внедрение в практику нового отечественного препарата цеПЭГ-ИФН а-2Ь, обладающего рядом потенциальных преимуществ перед другими ПЭГ-ИФН, таких как превосходство по фармакокинетиче-ским показателям, наличие 1 позиционного изомера, чистота лекарственной субстанции, более низкая стоимость, показавшего в нашем локальном исследовании как минимум сопоставимые с другими ПЭГ-ИФН эффективность и переносимость и при инициализации терапии, и при переходе с других видов интерфе-ронотерапии, может стать новой вехой в совершенствовании помощи пациентам с МПЗ.
CV
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Dameshek W. Some speculations
on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951;6(4):372-5.
2. Goldman J.M. Chronic myeloid leukemia: reversing the chronic phase.
J Clin Oncol 2010;28(3):363-5. DOI: 10.1200/JC0.2009.26.5587. PMID: 20008612.
3. Поляков А.С., Тыренко В.В., Носков Я.А. Клинико-лабораторные особенности различных видов интер-феронотерапии классических Ph-нега-тивных миелопролиферативных нео-плазий. Гены и клетки 2016;11(3):153—61. [Polyakov A.S., Tyrenko V.V., Noskov Y.A. Clinical and laboratory features of different types
of interferon therapy classic Ph-negative myeloproliferative neoplasms. Geny i kletki = Genes and cells 2016;11(3): 153-61 (In Russ.)].
4. Larsen T.S., Pallisgaard N., Meller M.B., Hasselbalch H.C. The JAK2 V617F allele burden in essential thrombocythemia, polycythemia vera and primary myelofibrosis - impact on disease phenotype. Eur J Haematol 2007;79(6):508-15.
DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.00960.x. PMID: 17961178.
5. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365(9464):1054-61. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)71142-9. PMID: 15781101.
6. Campbell P.J., Green A.R. The myelo-proliferative disorders. N Engl J Med 2006;355(23):2452-66.
DOI: 10.1056/NEJMra063728. PMID: 17151367.
7. Cazzola M., Kralovics R. From Janus kinase 2 to calreticulin: the clinically relevant genomic landscape
of myeloproliferative neoplasms. Blood 2014;123(24):3714-9. DOI: 10.1182/blood-2014-03-530865. PMID: 24786775.
8. James C., Ugo V., Le Couédic J.P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes poly-cythaemia vera. Nature 2005;434(7037): 1144-8. DOI: 10.1038/nature03546. PMID: 15793561.
9. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al. Somatic mutations of calreticulin
in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379-90. DOI: 10.1056/NEJMoa1311347. PMID: 24325356.
10. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S.
et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352(17):1779-90. DOI: 10.1056/NEJMoa051113. PMID: 15858187.
11. Levine R.L., Pardanani A., Tefferi A., Gilliland D.G. Role of JAK2
in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer 2007;7(9):673-83. DOI: 10.1038/nrc2210. PMID: 17721432.
12. Levine R.L., Wadleigh M., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7(4):387-97.
DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.023. PMID: 15837627.
13. Lundberg P., Karow A., Nienhold R. et al. Clonal evolution and clinical correlates
of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood 2014;123(14):2220-8. DOI: 10.1182/blood-2013-11-537167. PMID: 24478400.
14. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013;369(25):2391-405. DOI: 10.1056/NEJMoa1312542. PMID: 24325359.
15. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell 2011;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013 PMID: 21376230.
16. Hanahan D., Weinberg R.A The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1):57-70. PMID: 10647931.
17. Frederiksen H., Farkas D.K., Christiansen C.F. et al. Chronic myeloproliferative neoplasms and subsequent cancer risk: a Danish population-based cohort study. Blood 2011;118(25):6515-20.
DOI: 10.1182/blood-2011-04-348755. PMID: 22039256.
18. Singdong R., Siriboonpiputtana T., Chareonsirisuthigul T. et al. Characterization and Prognosis Significance of JAK2 (V617F), MPL, and CALR Mutations in Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17(10):4647-53. DOI: 10.22034/APJCP.2016.17.10.4647. PMID: 27892678.
19. Passamonti F., Rumi E., Pietra D. et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia
2010;24(9):1574-9. DOI: 10.1038/ leu.2010.148. PMID: 20631743.
20. Bjern M.E., Hasselbalch H.C. The role of reactive oxygen species in myelofibrosis and related neoplasms. Mediators Inflamm 2015;2015:648090.
DOI: 10.1155/2015/648090. PMID: 26538833.
21. Hasselbalch H.C., Bjern M.E. MPNs as inflammatory diseases: the evidence, consequences, and perspectives. Mediators Inflamm 2015;2015:102476.
DOI: 10.1155/2015/102476. PMID: 26604428.
22. Hasselbalch H.C., Thomassen M., Riley C.H. et al. Whole blood transcriptional profiling reveals deregulation of oxidative and antioxidative defence genes in myelofibrosis and related neoplasms. Potential implications
of downregulation of Nrf2 for genomic instability and disease progression. PLoS One 2014;9(11):e112786. DOI: 10.1371/journal.pone.0112786. PMID: 25397683.
23. Hasselbalch H.C. A role of NF-E2 in chronic inflammation and clonal evolution in essential thrombocythemia, polycythemia vera and myelofibrosis. Leuk Res 2014;38(2):263-6.
24. DOI: 10.1016/j.leukres 2013.07.002. PMID: 23932394.
25. Hasselbalch H.C. Chronic inflammation as a promotor of mutagenesis in essential thrombocythemia, polycythemia vera and myelofibrosis. A human inflammation model for cancer development. Leuk Res 2013;37(2):214-20. DOI: 10.1016/ j.leukres.2012.10.020. PMID: 23174192.
26. Hasselbalch H.C. Perspectives on chronic inflammation in essential thrombocy-themia, polycythemia vera, and myelo-fibrosis: is chronic inflammation a trigger and driver of clonal evolution and development of accelerated atherosclerosis and second cancer. Blood 2012;119(14):3219-25.
DOI: 10.1182/blood-2011-11-394775. PMID: 22318201.
27. Hasselbalch H.C. The role of cytokines in the initiation and progression
of myelofibrosis. Cytokine Growth Factor Rev 2013;24(2):133-45. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2013.01.004. PMID: 23415024.
28. Hermouet S., Vilaine M. The JAK2 46/1 haplotype: a marker of inappropriate myelomonocytic response to cytokine stimulation, leading to increased risk
of inflammation, myeloid neoplasm, and impaired defense against infection? Haematologica 2011;96(11):1575-9. DOI: 10.3324/haematol.2011.055392. PMID: 22058280.
29. Kristinsson S.Y., Landgren O., Samuelsson J. et al. Autoimmunity and the risk of myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2010;95(7):1216-20.
DOI: 10.3324/haematol.2009.020412. PMID: 20053870.
30. Marty C., Lacout C., Droin N. et al.
A role for reactive oxygen species in JAK2 V617F myeloproliferative neoplasm progression. Leukemia 2013;27(11):2187-95. DOI: 10.1038/leu.2013.102. PMID: 23558526.
31. Skov V., Larsen T.S., Thomassen M. et al. Molecular profiling of peripheral blood cells from patients with polycythemia vera and related neoplasms: identification
of deregulated genes of significance for inflammation and immune surveillance. Leuk Res 2012;36(11):1387-92. DOI: 10.1016/j.leukres.2012.07.009. PMID: 22877729.
32. Skov V., Larsen T.S., Thomassen M. et al. Whole-blood transcriptional profiling
of interferon-inducible genes identifies highly upregulated IFI27 in primary myelofibrosis. Eur J Haematol 2011;87(1):54-60.
DOI: 10.im/j.1600-0609.20n.01618.x. PMID: 21447007.
33. Skov V., Thomassen M., Riley C.H. et al. Gene expression profiling with principal component analysis depicts the biological continuum from essential thrombo-cythemia over polycythemia vera
to myelofibrosis. Exp Hematol 2012;40(9):771-80. DOI: 10.1016/j.exphem.2012.05.011. PMID: 22659388.
34. Feenstra J.M., Rumi E., Pietra D. et al. Whole exome sequencing reveals clonal evolution of myeloproliferative neoplasms to acute myeloid leukemia. ASH abstr. Blood 2015;126(23):1626.
35. Barosi G., Rosti V., Bonetti E. et al. Evidence that prefibrotic myelofibrosis is aligned along a clinical and biological continuum featuring primary myelo-fibrosis. PLoS One 2012;7(4):e35631. DOI: 10.1371/journal.pone.0035631. PMID: 22536419.
36. Barosi G. Essential thrombocythemia vs. early/prefibrotic myelofibrosis: why does it matter. Best Pract Res Clin Haematol 2014;27(2):129-40.
DOI: 10.1016/j.beha.2014.07.004. PMID: 25189724.
37. Hasselbalch H.C. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: the advanced phase of an untreated disseminated hematological cancer. Leuk Res 2009;33(1):11-8. DOI: 10.1016/j. leukres.2008.06.002. PMID: 18632152.
38. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia 2008;22(1):3-13.
DOI: 10.1038/sj.leu.2404946. PMID: 17882283.
39. Berlin N.I. Prologue: polycythemia vera. The closing of the Wasserman-Poly-cythemia Vera Study Group era. Semin Hematol 1997;34(1):1-5. PMID: 9025156.
40. Абдулкадыров К.М., Шуваев В. А., Мартынкевич И.С. Миелопролифера-тивные новообразования.
М.: Литтерра, 2016. 190 с. [Abdulkadyrov K.M., Shrn^v V.A., Martynkevich I.S. Myeloproliferative neoplasms. Moscow: Litterra, 2016, 190 p. (In Russ.)].
41. Barosi G., Tefferi A., Besses G. et al. Clinical end points for drug treatment trials in BCR-ABL1-negativ classic myeloproliferative neoplasms: consensus statements from European LeukemiaNET (ELN) and Internation Working Group — Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT). Leukemia 2015;29(1):6-20.
DOI: 10.1038/leu.2014.250. PMID: 25151955.
42. Carlson R.W. The NCCN 22nd Annual Conference: Discussing Treatment Disparities, the Doctor — Patient Relationship, the Latest NCCN Guidelines Updates, and More. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(5S):653-4. PMID: 28515239.
43. Tefferi A., Vannucchi A., Barbui T. Polycythemia vera treatment algorithm 2018. Blood Cancer J 2018;8(1):3. DOI: 10.1038/s41408-017-0042-7. PMID: 29321547.
44. Mascarenhas J., Mesa R., Prchal J., Hoffman R. Optimal therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia can only be determined
by the completion of randomized clinical trials. Haematologica 2014;99(6):945-9. DOI: 10.3324/haematol.2014.106013. PMID: 24881037.
45. Wolfe L. Ruxolitinib in Myelofibrosis and Polycythemia Vera. J Adv Pract Oncol 2016;7(4):436-44. PMID: 29226001.
46. Mesa R.A., Vannucchi A.M., Mead A. et al. Pacritinib versus best available therapy for the treatment of myelofibrosis irrespective of baseline cytopenias (PERSIST-1): an international, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2017;4(5):225-36.
DOI: 10.1016/S2352-3026(17)30027-3. PMID: 28336242.
47. Поляков А.С., Тыренко В.В., Носков Я.А. Нарушения гемостаза при миелопролиферативных новообразованиях. Тромбы, кровоточивость
и болезни сосудов 2017;15(2):46—47. [Polyakov A.S., Tyrenko V.V., Noskov Y.A. Hemostasis disorders in myeloproliferative neoplasms. Tromby, krovotochivost i bolezni sosudov = Thrombi, bleeding and vascular disorders 2017;15(2):46—7. (In Russ.)].
48. Barbui T., De Stefano V. Management of venous thromboembolism
in myeloproliferative neoplasms. Curr Opin Hematol 2017;24(2):108-14. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000312. PMID: 27875375.
cv
CS
cv
cv
ев
cv
49. Тыренко В.В., Поляков А. С., Носков Я.А., Ковалев А.В. Совершенствование противоопухолевой иммунотерапии миелопролиферативных нео-плазий у спортсменов-ветеранов старшего возраста. Ученые записки университета имени П.Ф. Лесгафта 2016;6(136):158-62. [Tyrenko V.V., Polyakov A.S., Noskov Y.A., Kovalev A.V. Improving the antitumor immunotherapy of myeloproliferative neoplasms among veteran athletes. Uchenye zapiski universiteta imeni P.F. Lesgafta = Scientific notes of the P. F. Lesgaft University 2016;6(136):158-62
(In Russ.)].
50. Носков Я.А. Клинико-лабораторные особенности течения миелопролифера-тивных неоплазий на фоне различных видов интерферонотерапии: дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2016. 136 с. [Noskov Y.A. Clinical and laboratory features of myeloproliferative disorders during different types of interferon therapy. Dissertation. St. Petersburg, 2016.
(In Russ.)].
51. Поляков А.С., Носков Я.А., Петрова О.Р., Голубцов О.Ю. Перспективная интерферонотерапия Ph-нега-тивных миелопролиферативных новообразований: цепэгинтерферон a-2b (Альгерон®). Боткинские чтения. Санкт-Петербург, 2017. С. 213-215. [Polyakov A.S., Noskov Y.A.,
Petrova O.R., Golubtsov O.Yu. Perspective interferon therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms: cepeginterferon alfa-2b (Algeron®). Botkinskie chteniya (conference), 2017, St. Petersburg. P. 213-215 (In Russ).].
52. Le Bousse-Kerdiles M.C. Primary myelofibrosis and the "bad seeds in bad soil" concept. Fibrogenesis Tissue Repair 2012;5(Suppl 1):S20.
DOI: 10.1186/1755-1536-5-S1-S20. PMID: 23259918.
53. Christensen A.S., Meller J.B., Hasselbalch H.C. Chronic kidney disease in patients with the Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Leuk Res 2014;38(4):490-5.
DOI: 10.1016/j.leukres.2014.01.014. PMID: 24630365.
54. Farmer S., Horvath-Puho E., Vestergaard H. et al. Chronic myeloproliferative neoplasms and risk of osteoporotic fractures; a nationwide population-based cohort study.
Br J Haematol 2013;163(5):603-10. DOI: 10.1111/bjh.12581. PMID: 24111669.
55. Hasselbalch H.C. Perspectives
on the impact of JAK-inhibitor therapy upon inflammation-mediated comor-bidities in myelofibrosis and related neoplasms. Expert Rev Hematol 2014;7(2):203-16.
DOI: 10.1586/17474086.2013.876356. PMID: 24524202.
56. Silver R.T. A new treatment
for polycythemia vera: recombinant interferon alfa. Blood 1990;76(4):664-5. PMID: 2383649.
57. Gisslinger H., Zagrijtschuk O., Buxhofer-Ausch V. et al. Ropeginterferon alfa-2b,
a novel IFN a -2b, induces high response rates with low toxicity in patients with polycythemia vera. Blood 2015;126(15):1762-70. DOI: 10.1182/blood-2015-04-637280. PMID: 26261238.
58. Gowin K., Thapaliy P., Samuelson J. et al. Experience with pegylated interferon a-2a in advanced myeloproliferative neoplasms in an international cohort of 118 patients. Haematologica 2012;97(10):1570-3. DOI: 10.3324/haematol.2011.061390. PMID: 22419578.
59. Kiladjian J.J., Cassinat B., Chevret S.
et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008;112(8):3065-72. DOI: 10.1182/blood-2008-03-143537. PMID: 18650451.
60. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molecular analysis of patients with polycythemia vera
or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon a-2a. Blood 2013;122(6):893-901. DOI: 10.1182/blood-2012-07-442012. PMID: 23782935.
61. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Manshouri T. et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol 2009;27(32):5418-24.
DOI: 10.1200/JCO.2009.23.6075. PMID: 19826111.
62. Stauffer Larsen T., Iversen K.F., Hansen E. et al. Long term molecular responses
in a cohort of Danish patients with essential thrombocythemia, polycythemia vera and myelofibrosis treated with recombinant interferon alpha. Leuk Res 2013;37(9):1041-5. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.06.012. PMID: 23827351.
63. Utke Rank C., Weis Bjerrum O., Larsen T.S. et al. Minimal residual disease after long-term interferon-alpha2 treatment: a report on hematological, molecular and histomorphological response patterns in 10 patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Leuk Lymphoma 2015, Jun 18:1-7. [Epub ahead of print].
DOI: 10.3109/10428194.2015.1049171. PMID: 25956046.
64. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых
и важнейших лекарственных препара-
тов (ио состоянию на 01.02.2018). Доступно ио: https://grls.rosminzdrav.ru/ pricelims.aspx. [The state register of the maximum selling prices for medications included in the list of vital and essential medicines(as of 01.02.2018). Available from: https://grls.rosminzdrav. гu/pгicelims. aspx. (In Russ.)].
65. Hasselbalch H.C. A new era for IFN-a in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Expert Rev Hematol 2G11;4(6):637-55. DOI: M.1586/EHM.11.63.
PMID: 22G77528.
66. Kiladjian J.J., Giraudier S., Cassinat B. Interferon-alpha for the therapy of myeloproliferative neoplasms: targeting the malignant clone. Leukemia 2G16;3G(4):776-81. DOI: 10.1038/leu.2015.326.
PMID: 266G1783.
67. Silver R.T., Kiladjian J.J., Hasselbalch H.C. Interferon and the treatment of polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis. Expert Rev Hematol 2G13;6(1):49-58.
DOI: 1G.1586/ehm 12.69. PMID: 2337378G.
68. Birgegard G. Advances and challenges in the management of essential thrombocythemia. Ther Adv Hematol 2G15;6(3):142-56.
DOI: 10.1177/2040620715580068. PMID: 261372G5.
69. Latagliata R., Spadea A., Cedrone M. et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the Mister Hyde face of a safe drug. Cancer 2012;118(2):404-9.
DOI: 1G.1GG2/cncr.26194. PMID: 21692G6G. 7G. Massa M., Campanelli R., Fois G. et al. Reduced frequency of CD4+CD25+ +CD127low/- FOXp3+ regulatory T-cells in patients with primary myelofibrosis. ASH abstract. Blood 2G15;126(23):28G9.
71. Parampalli Yajnanarayana S., Stübig T., Cornez I. et al. JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms.
Br J Haematol 2G15;169(6):824-33. DOI: 1G.1111/bjh.13373. PMID: 25824483.
72. Spivak J.L., Hasselbalch H. Hydroxy-carbamide: a user's guide for chronic myeloproliferative disorders. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11(3):403—14. DOI: M.^/er^^M.
PMID: 21417854.
73. Bailey A.D., Gray L.T., Pavelitz T. et al. The conserved Cockayne syndrome B-piggyBac fusion protein (CSB-PGBD3) affects DNA repair and induces both interferon-like and innate antiviral responses in CSB-null cells. DNA Repair(Amst) 2012;11(5):488—501. DOI: 10.1016/j.dnarep.2012.02.004. PMID: 22483866.
74. Yamane A., Nakamura T., Suzuki H. et al. Interferon-alpha 2b-induced thrombocytopenia is caused by inhibition of platelet production but not proliferation and endomitosis in human megakaryocytes. Blood 2008;112(3):542-50.
DOI: 10.1182/blood-2007-12-125906. PMID: 18523149.
75. Shivdasani R.A., Fujuwara Y., McDevitt M.A., Orkin S.H. A lineage-selective knockout establishes the critical role
of transcription factor GATA-1 in megakaryocyte growth and platelet development. EMBO J 1997;16(13):3965-74. DOI: 10.1093/emboj/16.13.3965. PMID: 9233806.
76. Muntean A.G., Pang L., Poncz M. et al. Cyclin D-Cdk4 is regulated by GATA-1 and required for megakaryocyte growth and polyploidization. Blood 2007;109(12):5199-207.
DOI: 10.1182/blood-2006-11-059378. PMID: 17317855.
77. Igarashi K., Kataoka K., Itoh K. et al. Regulation of transcription by dimerization of erythroid factor NF-E2 p45 with small Maf proteins. Nature 1994;367(6463):568-72.
DOI: 10.1038/367568a0. PMID: 8107826.
78. Shivdasani R.A., Rosenblatt M.F., Zucker-Franklin D. et al. Transcription factor NF-E2 is required for platelet formation independent of the actions of thrombopoietin/MGDF
in megakaryocyte development. Cell 1995;81(5):695-704. PMID: 7774011.
79. Hasselbalch H.C., Kiladjian J.J.,
Silver R.T. Interferon alfa in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol 2011;29(18):e564-5. DOI: 10.1200/ JCO.2011.35.6238. PMID: 21576637.
80. Them N.C., Bagienski K., Berg T. et al. Molecular responses and chromosomal aberrations in patients with polycythemia vera treated with peg-proline-interferon alpha-2b. Am J Hematol 2015;90(4): 288-94. DOI: 10.1002/ajh.23928. PMID: 25545244.
81. Verger E., Cassinat B., Dosquet C. et al. Clinical and molecular response
to interferon-alfa therapy in essential thrombocythemia patients with CALR mutations. Blood 2015;126(24):2585-92. DOI: 10.1182/blood-2015-07-659060. PMID: 26486786.
82. Duek A., Lundberg P., Shimizu T. et al. Loss of Stat1 decreases megakaryopoiesis and favors erythropoiesis in a JAK2-V617F-drivenmouse model of MPNs. Blood 2014;123(25):3943-50.
DOI: 10.1182/blood-2013-07-514208. PMID: 24820309.
83. Au-Yeung N., Mandhana R., Horvath C.M. Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway. JAKSTAT 2013;2(3):e23931.
DOI: 10.4161/jkst.23931. PMID: 24069549.
84. Platanias L.C., Uddin S., Bruno E. et al. CrkL and CrkII participate
in the generation of the growth inhibitory effects of interferons on primary hematopoietic progenitors. Exp Hematol 1999;27(8):1315-21. PMID: 10428508.
85. Härtlova A., Erttmann S.F., Raffi F.A. et al. DNA damage primes the type I interferon system via the cytosolic DNA sensor STING to promote anti-microbial innate immunity. Immunity 2015;42(2):332-43.
DOI: 10.1016/j.immuni.2015.01.012. PMID: 25692705.
86. Scheller M., Foerster J., Heyworth C.M. et al. Altered development and cytokine responses of myeloid progenitors
in the absence of transcription factor, interferon consensus sequence binding protein. Blood 1999;94(11):3764-71. PMID: 10572090.
87. Eklund E.A., Kakar R. Recruitment of CBP by PU. 1, IRF1 and ICSBP
is necessary for gp91phox and p67phox expression. Immunol 1999;163(11): 6095-105. PMID: 10570299.
88. Eklund E.A., Jalava A., Kakar R. PU.1, interferon regulatory factor 1, and interferon consensus sequence binding protein cooperate to increase gp91phox expression. J Biol 1998;273(22):13957-65. PMID: 9593745.
89. Kurotaki D., Osato N., Nishiyama A. et al. Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation. Blood 2013;121(10):1839-49.
DOI: 10.1182/blood-2012-06-437863. PMID: 23319570
90. Rehli M., Poltorak A., Schwarzfischer L. et al. PU.1 and interferon consensus sequence-binding protein regulate
the myeloid expression of the human Toll-like receptor 4 gene. J Biol Chem 2000;275(13):9773-81. PMID: 10734131.
91. Huang W., Saberwal G., Horvath E. et al. Leukemia associated, constitutively active mutants of SHP2 protein tyrosine phosphatase inhibit NF1-transcriptional activation by the interferon consensus sequence binding protein. Mol Cell Biol 2006;26(17):6311-32.
DOI: 10.1128/MCB.00036-06. PMID: 16914719.
92. Kakar R., Kautz B., Eklund E.A. JAK2 is necessary and sufficient for interferon-induced transcription of the gene encoding gp91PHOX. J Leukoc Biol 2005;77(1):120-7.
DOI: 10.1189/jlb.0704429. PMID: 15496449.
93. Konieczna I., Horvath E., Wang H. et al. Constitutive activation of SHP2 cooperates with ICSBP-deficiency to accelerate progression to acute myeloid leukemia.
J Clin Invest 2008;118(3):853-67.
DOI: 10.1172/JCI33742. PMID: 18246201.
94. Hu L., Huang W., Hjort E.E. et al. The Interferon Consensus Sequence Binding Protein(Icsbp/Irf8) Is Required for Termination of Emergency Granulopoiesis. J Biol Chem 2016;291(8):4107-20.
DOI: 10.1074/jbc.M115.681361. PMID: 26683374.
95. Carobbio A., Finazzi G., Antonioli E. et al. JAK2V617F allele burden and thrombosis: a direct comparison
in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol 2009;37(9):1016-21. DOI: 10.1016/j.exphem.2009.06.006. PMID: 19559071.
96. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2 (V617F) allele burden. Leukemia 2007;21(9):1952-9. DOI: 10.1038/sj.leu.2404854.
PMID: 17625606.
97. Silver R.T., Vandris K., Wang Y.L. et al. JAK2(V617F) allele burden
in polycythemia vera correlates with grade of myelofibrosis, but is not substantially affected by therapy. Leuk Res 2011;35(2):177-82. DOI: 10.1016/j.leukres.2010.06.017. PMID: 20650526.
98. Antonioli E., Guglielmelli P., Poli G. et al. Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype in essential thrombocythemia. Haematologica 2008;93(1):41-8.
DOI: 10.3324/haematol.11653 PMID: 18166784.
99. Kiladjian J.J., Mesa R.A.,
Hoffman R. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood 2011;117(18):4706-15. DOI: 10.1182/blood-2010-08-258772. PMID: 21389325.
100. Hasselbalch H.C., Larsen T.S., Riley C.H. et al. Interferon-alpha in the treatment
of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Status and perspectives. Curr Drug Targets 2011;12(3):392—419. PMID: 21143149.
101. Hasselbalch H.C., Silver R.T. Interferon in polycythemia vera and related neoplasms. Can it become the treatment of choice without a randomized trial? Expert Rev Hematol 2015;8(4):439-45. DOI: 10.1586/17474086.2015.1045409. PMID: 25996953.
102. Pizzi M., Silver R.T., Barel A., Orazi A. Recombinant interferon-a in myelofibrosis reduces bone marrow fibrosis, improves its morphology and
is associated with clinical response. Mod Pathol 2015;28(10):1315-23. DOI: 10.1038/modpathol.2015.93. PMID: 26271725.
103. Silver R.T., Vandris K., Goldman J.J. Recombinant interferon-a may retard
cv
CS
cv
cv
es
progression of early primary myelofibrosis: a preliminary report. Blood 2011;117(24):6669-72. DOI: 10.1182/blood-2010-11-320069. PMID: 21518929.
104. Silver R.T. Long-term effects
of the treatment of polycythemia vera with recombinant interferon-a. Cancer 2006;107(3):451-8. DOI: 10.1002/ cncr.22026. PMID: 16804923.
105. Saberwal G., Horvath E., Hu L. et al. The interferon consensus sequence
binding protein (ICSBP/IRF8) activates transcription of the FANCF gene during myeloid differentiation. J Biol Chem 2009;284(48):33242-54. DOI: 10.1074/jbc.M109.010231. PMID: 19801548.
106. Bailey A.D., Gray L.T., Pavelitz T. et al. The conserved Cockayne syndrome B-piggyBac fusion protein (CSB-PGBD3) affects DNA repair and induces both interferon-like and innate antiviral responses in CSB-null
cells. DNA Repair (Amst) 2012;11(5):488—501. DOI: 10.1016/j.dnarep.2012.02.004. PMID: 22483866. 107. Huang B.T., Zeng Q.C., Zhao W.H. et al. Interferon a-2b gains high sustained response therapy for advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera with JAK2V617F positive mutation. Leuk Res 2014;38(10):1177-83. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.06.019. PMID: 25069759.
cv
Вклад авторов
A.С. Поляков: концепция, интерпретация данных, дизайн и написание статьи, сбор данных;
Я.А. Носков: концепция, интерпретация данных, проведение статистического анализа, дизайн и написание статьи, сбор данных;
B.В. Тыренко: концепция, окончательное одобрение рукописи;
А.С. Лапшова: проведение статистического анализа, участие в написании статьи; А.В. Ковалев: проведение статистического анализа, участие в написании статьи Authors' contributions
AS. Polyakov: concept, interpretation of data, design and article writing, data collection;
YA. Noskov: concept, interpretation of data, statistical analysis, design and article writing, data collection;
V.V. Tyrenko: concept, final approval of the article;
A.S. Lapshova: statistical analysis, article writing;
A.V. Kovalev: statistical analysis, article writing
ORCID авторов
А.С. Поляков: https://orcid.org/0000-0001-9238-8476 ORCID of authors
AS. Polyakov: https://orcid.org/0000-0001-9238-8476
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 15.02.2018. Принята к публикации: 15.03.2018 Article received: 15.02.2018. Accepted for publication: 15.03.2018
