CC BY
33
Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями
М.М. Танашян, Д.Ю. Бархатов, Ю.В. Родионова, Р.Н. Коновалов
Успехи медицинского сообщества, в том числе достижения в области нейронаук, способствовали увеличению числа лиц пожилого и старческого возраста, что, в свою очередь, привело к росту заболеваемости хроническими сосудистыми заболеваниями мозга.
Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются одной из наиболее частых причин развития приобретенных когнитивных нарушений, в значительной степени инвалидизирующих больных и снижающих качество их жизни [1, 2]. Патоморфологической основой неврологических, в том числе когнитивных, проявлений при ХЦВЗ являются диффузные и множественные лакунар-ные очаговые изменения в семиовальных центрах и подкорковом белом веществе головного мозга, связанные с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга.
По современным представлениям наиболее частые и типичные проявления когнитивных нарушений включают:
• дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке;
• снижение памяти, особенно на текущие события;
• замедленность мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе;
• сужение круга интересов [3].
Необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений не вызывает сомнений, так как своевременное проведение адекватной терапии именно на ранних стадиях заболевания наиболее эффективно и позволяет существенно улучшить прогноз [6]. В связи с этим в последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений [4, 7].
Научный центр неврологии РАМН, Москва. Маринэ Мовсесовна Танашян - докт. мед. наук, профессор, рук. I неврологического отделения. Дмитрий Юрьевич Бархатов - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. I неврологического отделения. Юлия Васильевна Родионова - мл. науч. сотр. III сосудистого отделения.
Родион Николаевич Коновалов - канд. мед. наук, науч. сотр. отделения лучевой диагностики.
Умеренными когнитивными нарушениями считают приобретенные нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах по сравнению с предшествующим более высоким уровнем в результате органического заболевания головного мозга, выходящие за рамки возрастной нормы, но не приводящие к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни. Распространенность умеренных когнитивных нарушений в старших возрастных группах велика и достигает 11-17% среди лиц старше 65 лет [5], причем в их развитии у пожилых сосудистое поражение мозга играет одну из ведущих ролей. В связи с этим проблема совершенствования фармакотерапии ХЦВЗ, в том числе в старшей возрастной группе, является весьма актуальной в современной неврологии.
Использование комплексного подхода, включающего количественное и качественное нейропсихологическое исследование с одновременной нейровизуализацией, позволяет не только более точно установить характер неврологического дефекта и состояние высших мозговых функций пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и своевременно начать адекватную терапию и оценить ее эффективность.
Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) - современная неинвазивная методика измерения и локализации специфичных функций человеческого мозга без воздействия ионизирующей радиации. Оценка функции мозга осуществляется непрямым путем, через определение местных гемодинамических изменений в капиллярах и дренирующих венах так называемых "функциональных зон" мозга в ответ на стимуляцию соответствующих нейро-нальных систем. При этом кроме "статического" определения функционально звучащих зон мозга фМРТ используется также для адекватного подбора и оценки проводимой консервативной терапии и реабилитационных мероприятий. По существу, в последние годы наиболее перспективным аспектом применения фМРТ является исследование действия фармакологических препаратов.
Поскольку одним из самых важных направлений лечения недементных когнитивных расстройств является ней-ропротективная терапия, с целью возможной коррекции когнитивных нарушений нами было проведено исследова-
Атм>сферА. Нервные болезни 2*2010 7 www. atmosphere- ph.ru
Клинический опыт
j _
ние эффективности и безопасности применения различных доз препарата Актовегин, обладающего комплексным универсальным нейрометаболическим действием, у пациентов с ХЦВЗ.
Материал и методы исследования
У 44 пациентов (31 женщина и 13 мужчин) в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст 63,4 ± 5,8 года), страдающих различными проявлениями ХЦВЗ, оценивались психоэмоциональное состояние (по шкалам депрессии и астениза-ции) и когнитивные функции по результатам: а) психометрических тестов; б) фМРТ головного мозга до и после 14-дневного курса внутривенного капельного лечения препаратом.
Все пациенты были разделены на две группы методом случайной выборки.
Пациенты I группы (п = 21; 8 мужчин, 13 женщин) получали Актовегин в дозе 1000 мг/сут, пациенты II группы (п = 23; 5 мужчин, 18 женщин) - в дозе 160 мг/сут. При необходимости больные получали базовую гипотензивную и кардиаль-ную терапию, антиагрегантные препараты. На протяжении всего курса лечения пациентам не назначались вазоактив-ные, ноотропные препараты.
Всем пациентам до и после всего курса лечения проводилось исследование: 1) соматического и неврологического статуса; 2) контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений; 3) ЭКГ по стандартной методике; 4) общего анализа крови; 5) основных биохимических показателей. Для оценки эффективности терапии до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений заболевания (головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти и настроения, эмоциональной лабильности), а также показателей неврологического статуса (вестибуломозжечковых, двигательных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбар-ных расстройств) с помощью балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (0 - симптом отсутствует, 1 - легкие проявления, 2 - умеренные проявления, 3 - значительные проявления, 4 - грубые проявления). Общая эффективность лечения оценивалась исследователем и пациентом по 5-ступенчатой шкале: 0 - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 - хорошо (заметное улучшение), 4 - отлично (исчезновение симптомов).
Критерием включения больных в группу исследования являлись соответствующие результаты выполнения ряда тестов, свидетельствующие об отсутствии деменции и наличии додементных стадий когнитивных нарушений:
• шкала ММЭЕ (не менее 24 баллов);
• ассоциативное воспроизведение рядов слов (фрагмент шкалы деменции Матисса);
• исследование кратковременной памяти (оперативной и непосредственной) (фрагмент теста Векслера);
• комплексное исследование объема слухоречевой памяти (фрагмент теста Арнольда-Кольмана) в зависимости от условий предъявления материала.
В специальной части исследования пациентам предлагалось выполнить ряд мнестических заданий, адресованных к зрительной памяти. Во время проведения этого исследования больным проводилась фМРТ с целью выявления очагов максимальной активности определенных зон головного мозга в зависимости от характера предъявляемого материала.
Больным предлагалось выполнить следующие задания:
• идентифицировать по полу (муж./жен.) предъявляемые лица - 24 карточки;
• узнать из 24 карточек 12 ранее предъявленных;
• определить правильность решения арифметических примеров (действия - сложение и вычитание).
При проведении фМРТ и для обработки данных использовался нижеследующий протокол до и после проведения курса терапии препаратом Актовегин.
1. Техническое оснащение: исследования проводились на аппаратах фирмы Siemens с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл (Magnetom Avanto и Magnetom Symphony); изображения выводились на прозрачный экран, установленный на столе томографа в ногах пациента, через проектор, монтированный в пультовой. На "головной" катушке устанавливалось зеркало, в которое испытуемый видел выводимые изображения. Перед исследованием пациент был подробно инструктирован о ходе исследования, настраивались размер, высота и резкость выводимого изображения для наибольшего комфорта пациента.
2. Режимы МРТ:
• рассматривались трехмерные (3D) анатомические данные головного мозга в режиме Т1-градиентное эхо;
• для каждой парадигмы обрабатывались пакеты функциональных данных из 64 аксиальных срезов в режиме Т2-эхопланарное градиентное эхо (TR = 3,75 с, TE = 47).
3. Парадигма: блоковая парадигма из четырех блоков. Каждый блок состоял из двух состояний: периода покоя (8 измерений) и периода активации (8 измерений), всего 64 измерения общей продолжительностью 4,05 мин. Было проведено 2 исследования: в 1-м исследовании пациенту во время периода активации были показаны фотографии людей и предлагалось определить, мужчина или женщина изображены на фотографии; в случае, если пациент считал, что это мужчина, он приподнимал правую ладонь, если женщина - то левую; период активации чередовался с периодом отдыха (черный экран с крестом). Во 2-м исследовании во время периода активации пациенту были показаны как фотографии людей из предыдущего исследования, так и новые лица и предлагалось определить, видел он уже данное лицо (приподнимание правой кисти) или это новая фотография (левая кисть); описанные выше периоды активации также чередовались с периодами покоя (черный экран с крестом).
N 8|
j 2*2010
www.atmosphere-ph.ru
Вегетативные симптомы
Чувствительные нарушения
Пирамидная симптоматика
Вестибулярно-мозжечковые нарушения
100
До лечения ■ После лечения
Рис. 1. Динамика неврологических симптомов в I группе (1000 мг/сут Актовегина).
Вегетативные симптомы
Чувствительные нарушения
Пирамидная симптоматика
Вестибулярно-мозжечковые нарушения
100
До лечения ■ После лечения
Рис. 2. Динамика неврологических симптомов во II группе (160 мг/сут Актовегина).
4. Дальнейшей обработке подверглись данные пациентов, удовлетворявшие следующим критериям:
• артефакты от движения - минимальные;
• качество изображений - хорошее;
• кооперация со стороны пациента - полная (не затруднена).
5. Обработка данных: пакет статистической обработки ЭРМ5.
Результаты
На фоне общего положительного эффекта препарата (в 76,2% случаев уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, головной боли, головокружения) наиболее благоприятное клиническое действие отмечено у пациентов
I группы (рис. 1, 2, табл. 1).
Следует подчеркнуть, что улучшение состояния (в виде уменьшения вестибулярно-мозжечковых и астеновегета-тивных симптомов) у пациентов I группы происходило несколько раньше (в среднем на 5-е сутки), чем у больных
II группы (в среднем на 8-е сутки).
При рассмотрении основных параметров общеклинического состояния (артериальное давление, частота пульса, ЭКГ) можно отметить, что, несмотря на наличие у большинства пациентов кардиальной патологии (артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца), применение Актовегина ни в одном случае не вызвало побочных реакций кардиального характера (аритмии, тахикардии), а в 80,7% случаев была отмечена стабилизация исходно повышенных цифр артериального давления (в том числе и с учетом проводимой гипотензивной терапии).
Нейропсихологическое исследование (табл. 2, 3) обнаружило, что в группе пациентов, получавших Актовегин в дозе 1000 мг/сут, несмотря на изначально худшие показатели, отмечено более выраженное и значимое улучшение основных исследуемых параметров. Так, при идентификации лиц по гендерному признаку количество верных ответов у них увеличилось с 19,5 до 22,0 баллов, в то время как во II группе этот прирост составил от 21,2 до 22,0 баллов. Аналогичная динамика до и после лечения отмечена и при выполнении задания с узнаванием ранее демонстрированных лиц (см. табл. 2, 3).
Таблица 1. Динамика клинических симптомов
I группа II группа
улучшение без динамики ухудшение улучшение без динамики ухудшение
19 (90,5%) 2 (9,5%) 0 14 (60,9%) 9 (39,1%) 0
Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов I группы (n = 12) (в баллах)
Узнавание лиц по полу Узнавание ранее демонстрируемых лиц
Период верные ответы неверные ответы игнорирование стимула верные ответы неверные ответы игнорирование стимула
До лечения После лечения 19,5 ± 4,4 22,0 ± 3,2 3,0 ± 2,7 1,9 ± 2,8 1,5 ± 4,0 0,3 ± 0,4 13,7 ± 4,2 17,7 ± 2,7 6,6 ± 4,0 4,4 ± 2,1 3.8 ± 4,4 1.9 ± 1,5
Таблица 3. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов II группы (n = 11) (в баллах)
Узнавание лиц по полу Узнавание ранее демонстрируемых лиц
Период верные ответы неверные ответы игнорирование стимула верные ответы неверные ответы игнорирование стимула
До лечения После лечения 21,2 ± 3,3 22,0 ± 2,5 2,9 ± 3,1 1,7 ± 2,5 0,3 ± 0,9 0,2 ± 0,4 17,0 ± 4,0 18,0 ± 2,0 4,2 ± 2,4 4,7 ± 1,8 2,3 ± 2,7 1,3 ± 1,1
Атм^сферА. Нервные болезни 2*2010 9 www. atmosphere- ph.ru
Рис. 3. фМРТ больного К., 65 лет, до лечения. Здесь и на рис. 4-8 стрелками указаны зоны нейрональной активации в мозге.
Рис. 4. фМРТ больного К., 65 лет, после курса внутривенных инъекций Актовегина.
т г ^ »
1 ш 1
1 вК ЯП
1
1ж
I
Рис. 5. Групповой анализ I группы (доза 1000 мг/сут) до лечения Актовегином.
Рис. 6. Групповой анализ I группы (доза 1000 мг/сут) после лечения Актовегином.
Таким образом, результаты проведенного обследования позволяют заключить, что Актовегин позитивно влияет на состояние высших психических функций, и прежде всего на когнитивно-мнестические процессы. Установлено стойкое влияние на функцию внимания как в звене усвоения информации, так и в звене перераспределения внимания между отдельными пунктами выполняемого за-
дания. Актовегин эффективно влияет на объем зрительного запечатления и увеличивает продуктивность мнестиче-ской деятельности. Высокие дозировки Актовегина достоверно улучшают суммарные показатели когнитивных функций.
Выявленная клиническая и нейропсихологическая до-зозависимость действия препарата побудила нас иссле-
10 А™'сферА. Нервные болезни www.atmosphere-ph.ru
f
[...... ...... ■ j......
i
>t L .....^
rix
■ jpf...... .„ .j.....Я ____ i
Л Г ■
Ld ■«ih 1
1 а- Wik* щ. ь.....
Ki—L -__
Рис. 7. Групповой анализ II группы (доза 160 мг/сут) до лечения Актовегином.
Рис. 8. Групповой анализ II группы (доза 160 мг/сут) после лечения Актовегином.
довать функциональные возможности головного мозга на фоне лечения. Проведенная по вышеописанному алгоритму фМРТ головного мозга до и после 2-недельного курса лечения Актовегином в целом по всей выборке пациентов выявила увеличение зон функциональной активности мозга после лечения Актовегином у превалирующего большинства обследованных пациентов с ХЦВЗ (рис. 3, 4). Как видно из рис. 3, 4, после лечения Актовегином происходит увеличение зон активации нейрональных структур мозга, улучшение метаболизма и микроциркуляции.
Детальный и суммарный анализ результатов фМРТ до и после курса внутривенных инфузий Актовегина в обеих группах пациентов выявил расширение соответствующих зон активации (рис. 5-8) и усиление их интенсивности. Из представленных в рамках рис. 5-8 графико-табличных данных наблюдается увеличение количества кластеров активации после лечения. Преимущественное увеличение активации гиппокампальных зон мозга ответственно за улучшение мнестических когнитивных функций. Подобное действие обусловлено улучшением метаболизма
и перфузии в этих областях мозга под действием комплексного полимодального, в том числе нейропротектив-ного, механизма Актовегина.
Увеличение зон активации происходит как при использовании дозы 160 мг/сут, так и при дозировке 1000 мг/сут, что свидетельствует об улучшении метаболизма нейронов и улучшении микроциркуляции. Однако следует особо подчеркнуть, что при дозе 1000 мг/сут наблюдается достоверно большее увеличение зон активации и силы сигнала, чем при дозе 160 мг/сут.
Обсуждение
Применение Актовегина у больных ХЦВЗ приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся объективных и субъективных клинических проявлений данной патологии - астенического синдрома, вегетативных и вестибулярно-моз-жечковых нарушений. Отсутствие влияния на кардиальную составляющую сердечно-сосудистых заболеваний позволяет рекомендовать Актовегин в качестве церебропротек-
www.atmosphere-ph.ru
Клинический опыт
j _
Области применения в составе комплексной терапии при лечении различных неврологических заболеваний
* Острый период инсульта, постгипоксической энцефалопатии, ЧМТ:
по 250-500 мл Ю-20% раствора в/в капельно 10-14 дней, далее по 400-800 мг (Ю-20 мл) в/в капельно 10 дней, не менее 3 недель
* Реабилитационный период:
по 400-800 мг (Ю-20 мл) в/в капельно 10-14 дней, далее по 1-2 таблетки 3 раза вдень, не менее 3 недель
* Дисциркуляторная энцефалопатия различного генеза:
по 400-800 мг (10-20 мл) в/в капельно 10-14 дней, далее по 1-2 таблетки 3 раза вдень, не менее 3 недель
w ww.acto veg in.ru www. nyco med.ru
ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэл.
119049 г. Москва, ул. Шаболовка, 10, корпус 2, 4 этаж
Телефон:+7 (4951 933 55 11. Факс: + 7 (495) 502 16 25
тивного средства у пациентов с ангио- и кардиохирургиче-скими операциями (аортокоронарное шунтирование, протезирование клапанов сердца).
В нашем исследовании подтверждены универсальные нейрометаболические, в том числе нейропротективные,
свойства Актовегина. Значительное улучшение когнитивных функций на фоне лечения препаратом, обусловленное расширением зон активации в веществе мозга, свидетельствует о возможном воздействии на нейропластичность. Значимое модулирующее действие на когнитивные параметры, улучшение функций памяти и внимания, верифицируемое изменениями при проведении фМРТ в виде увеличения зон активации нейрональной активности мозга, позволяет рекомендовать Акто-вегин пациентам с ХЦВЗ с преимущественными нарушениями указанных высших функций.
Отмечен значительный дозо-зависимый эффект Актовегина -при увеличении дозы препарата показаны достоверно более положительные результаты как в плане регресса вестибулярно-мозжеч-ковых и вегетативных нарушений, так и в плане улучшения когнитив-но-мнестических функций.
Таким образом, Актовегин обладает широким спектром фармакологического действия, позволяющим применять его при всех формах ишемических цере-броваскулярных заболеваний. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений заключаются в двойном мониторинге -функциональной и нейропсихо-логической активности мозга на фоне проведения нейрометабо-лической терапии, что поможет оптимизировать и индивидуализировать лечение.
Список литературы
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., 2003.
2. Кадыков А.С. и др. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). М., 2006.
Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. // Рус. мед. журн. 2008. Т. 16. № 26. С. 1722.
Яхно Н.Н. // Неврол. журн. 2006. Т. 11. Прилож. 1. С. 4. Яхно Н.Н. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2005. № 2. С. 13. Hoyer S., Betz K. // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. V. 9. P. 181. Ihl R. // Pharmacopsychiatry. 2003. V. 36. Suppl. 1. P. 38. 4
12 Ата¿сферА. Нервные болезни 2*2010 www.atmosphere-ph.ru
