CC BY
127
УДК 615.27:612.273.2
Лебедева С.А.1, Бабаниязова З.Х.1, Бабаниязов Х.Х.2, Радионов И.А.3
1НИИ Фармакологии РАМН, Москва 2ЗАО «Ацизол Фарма», Москва 3Группа компаний «STADA», Москва Е-mail: [email protected]
НОВЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
По результатам изучения фармакологических свойств металлокомплексов с производными алкенилимидазола предложен новый подход фармакологической коррекции гипоксических состояний. Показано, что металлокомплексы цинка, кобальта и железа с производными алкенилимидазола открывают перспективы в повышении эффективности фармакологической помощи не только при острой гипоксии, но и при других заболеванииях путем регуляции энергообмена.
Ключевые слова: гипоксия, Red-Ox потенциал, цинк, кобальт, железо, ацизол, алкенилими-дазол.
Проблема гипоксии является одним из острых и не решенных вопросов не только современной медицины и биологии, но и всей науки уже более 300 лет. Эта проблема связана с особенностями эволюции живой системы в атмосфере кислорода. В основе энергетики живых организмов лежат процессы с участием кислорода. В то же время, высокий и, самое главное, стабильный уровень кислорода в атмосфере Земли в течение миллиарда лет лишил высших организмов механизмов создания его запасов. Это привело к «рабской» зависимости высших организмов от поставки кислорода извне. Эволюция живых организмов в стабильной атмосфере кислорода пошла по пути тканевой организации и глубокой специализации клеток с сетевым характером перетекания обменных процессов для эффективного выполнения возложенных на них функций. Пластические, информационные и энергетические потоки, перестраиваясь, определяют постоянное обновление и воспроизведение структурных компонентов на всех уровнях организации: от клетки до организма в целом, потребляя при этом как в норме, так и при развитии патологи, большое количество энергии с участием кислорода.
В условиях кислородного голодания идет резкое снижение энергетического потенциала клеток. В результате этого клетки не только не могут выполнять свои сетевые функциональные обязанности в организме, но даже не могут обеспечивать собственную жизнедеятельность, что неумолимо ведет их к гибели.
Сами системы энергообеспечения клеток - митохондрии, в условиях гипоксии, также являются источником больших проблем для
самой клетки. Парадоксальность ситуации заключается в том, что активация процессов свободно-радикального окисления в условиях гипоксии связана с высокой степенью вос-становленности компонентов дыхательной цепи и систем микросомального окисления, которые становятся источниками генерации активных кислородных радикалов, переводя остатки кислорода в радикальные формы. Это несет непосредственную угрозу повреждения всем без исключения клеточным структурам и запускает один из механизмов деструкции мембранных структур клетки - перекисное свободно-радикальное окисление. Кроме того, в результате деэнергизации и утраты нативных градиентов, ионы кальция (Са+2), устремляясь в клетку, выступают в роли активаторов фосфолипазной деструкции мембранных структур клетки.
Таким образом, при нехватке кислорода нарушается весь каскад многомерной системы. Поэтому, если при острой гипоксии живая система обречена на гибель, то хроническое гипок-сическое состояние является этиопатогенетичес-кой причиной развития практически всех патологических состояний.
Существующие основные принципы коррекции гипоксических состояний заключаются в переводе организма на экономный режим потребления кислорода, назначения антиоксидантов, симптоматической терапии, ограничивая функциональные возможности организма и систему энергообеспечения. Главный же источник всех бед - высокий показатель восстановительного пула - из-за недостатка кислорода сохраняется. Отсюда - низкая эффективность совре-
менной медицины и высокий рост заболеваемости и смертности.
Кроме того, в поддержании баланса окисли-тельно-восстаноаительных потенциалов (RedOx потенциал) ведущую роль играет доноры и акцепторы электронов, которые переводят молекулярный кислород в его активные формы. Не сам молекулярный кислород, а только сбалансированные соотношения его активных форм, совместно с факторами лигандообразования, определяют условия гомеостаза метаболических процессов. В этом смысле, одинаковая роль, наряду с кислородом, отводятся микроэлементам, ферментам и витаминам - естественным участникам лигандообразования в биологической системе, направленной на сбалансирования RedOx потенциала. Поэтому, при вмешательстве в управлении метаболическими процессами в условиях гипоксии, необходимо учитывать не только оптимизацию режима кислородного обеспечения, но и способы регулирования соотношений его активных форм, а также активности участников лигандообразования. Основой функционирования ферментных систем являются также эссенциальные микроэлементы, и их недостаток, может отразиться негативно на сбалансированности Red-Ox потенциала, тем более, при гипоксических состояниях, когда наблюдается резкое повышения его восстановительного пула.
Материалы и методы
Объектом наших исследований были экспериментальное и клиническое изучения про-тивогипоксической активности и других фармакологических свойств металлокомплексов цинка, кобальта и железа с производными 1-алкенилимидазола, синтезированные в Иркутском институте химии СО РАН.
Соединения цинка: бис (1-винилимидазол) цинка диацетат (ацизол); бис(аллилимидазол) цинк ацетат (аллил); бис(1-алленилимидазол) цинка диацетат (аллим-1), 1-алленил-2-мети-лимидазол цинк диацетат (аллим-2); 1-изопро-пенилимидазол цинка диацетат (пилим-1); 1-изопропенил-2-метилимидазол цинка диацетат (пилим-2).
Соединения кобальта: тетравинилимида-зол кобальт дихлорид (кобазол); бис (аллили-мидазол) кобальт дихлорид (коалл).
Соединение железа: - тетравинилимидазол железо трихлорид (тетравим).
Исследования проводились в соответствии с «Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств», части 1, 3 (Официальное издание Фармакологического комитета, М., 1985) и «Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» (Лукьянова, 1990), одобренных Фармакологическим комитетом МЗ СССР
Результаты и обсуждение
Все исследованные соединения малотоксичные (отношение ЕДмин/ЛД50 в пределах 0,03-0,06 у мышей при внутрибрюшинном введении) и оказывают выраженные доза - зависимые про-тивогипоксические действия, повышают выживаемость животных от 15 до 350%, существенно превосходя по этим показателям препараты сравнения: этамерзол, мексидол, бемитил, ги-поксен и нооглютил.
Препараты кобальта и железа проявляют свой противогипоксический эффект при 4 видах гипоксии: острой гипобарической, гемичес-кой, гистотоксической и гипоксии с гиперкап-нией. Аллил, аллил-1, аллил-2, пилим-1 и пи-лим-2 в дозах 25-50 мг/кг оказывали выраженные противогипоксические действия при ги-побарической гипоксии, не оказывая существенного влияния на рабтоспособности мышей. В дозах близких к субтоксической (100 мг/кг), -повышали время выживаемости животных при гипоксии с гиперкапнией в 2-3 раза по сравнению с контролем, вводя животных в состояние гипобиоза. При этом отмечены обездвиженность животных, урежение ЧСС, снижение потребление кислорода и температуры тела на 1-3 градуса.
Испытанные соединения во всех использованных дозах, не вызывали патологических сдвигов биохимических показателей, а наоборот, способствовали нормализации липидного обмена. Отмечалось снижение уровня холестерина и ли-попротеидов низкой и очень низкой плотности, увеличение бактерицидной активности нейтро-филов и иммуномодулирующие действия. Не было отмечено негативного влияния на основные физиологические системы и внутренние органы (ЦНС, сердце, печени и почки), а по некоторым показателям, даже улучшали.
Наглядным примером является результаты экспериментальных и клинических исследований ацизола в медицинской практике. Аци-зол позволяет снизить степень повреждения центральной нервной системы токсическими продуктами горения, что выражается в улучшении процессов долговременной памяти, способности к обучению, нормализации спонтанной двигательной активности и эмоционального поведения. Отмечалась меньшая выраженность повреждения структур органов-мишеней на тканевом, клеточном уровнях. Получен также выраженный лечебный эффект препарата у больных токсикогипоксической энцефалопатией, обусловленной острым отравлением продуктами горения. Отмечено ускорение восстановления сознания, предотвращение тяжелых неврологических осложнений у 70% больных. На треть сократился риск развития психических нарушений. В 2,4 раза уменьшилась частота развития пневмоний, летальность уменьшилась в 2,75 раза, в 2 раза реже наблюдались инвали-дизирующие осложнения.
Исследуемые соединения цинка по гепатоп-ротекторной активности намного превосходили таких известных средств, как карсил, лега-лон и эссенциале форте. Оказывали выраженные кардиопротекторные, антиишемические и антиаритмические действия.
Ацизол оказывал выраженный лечебный эффект при экспериментальном катехоламино-вом миокардите, предотвращал уменьшение сократительной активности миокарда, уменьшал перегрузки правых отелов сердца, приводил к регрессии воспалительных изменений в кардио-миоцитах, уменьшал выраженность цитолиза и повышал интенсивность тканевого дыхания.
Экспериментальные и клинические исследования при лечении заболеваний пародонта (стоматиты, пародонтиты, пародонтоз) различной степени тяжести показали, что применение ацизола сопровождалось быстрым выздоровлением и стойкой ремиссией, как в эксперименте, так и в клинике. При этом у больных сахарным диабетом II типа, наблюдали снижение уровня глюкозы в крови на 20%.
Исследованные соединения цинка обладают мембранопротекторным действием, включая блокаду кальциевых каналов, а также способностью существенно снизить токсические эффекты солей тяжелых металлов. Так, профи-
лактические применение препарата ацизол при экспериментальном отравлении животных солями свинца и кадмия, полностью нивелировал их токсический эффект на сердечно-сосудистую систему, сохранял выделительную функцию почек и снижал степень их деструкции.
Курсовое применение препарата ацизол у военнослужащих в период прохождения курса молодого бойца в условиях смога 2010 года, подтвердил его свойство как адаптоген, а также привело к нормализации не только содержания цинка в организме, но и положительным сдвигам показателей кобальта и железа. Имели место тенденция к повышению содержания кальция и достоверное повышение содержания магния и селена. Это является доказательством уникальной способности цинка оказывать универсальное саногенетическое действие, проявляющееся в восстановлении элементного гомеостаза в тех группах обследованных, для которых был характерен изначальный дефицит цинка и разбалан-сированность элементного статуса.
Испытанные дозы препаратов не изменяли или повышали физической работоспособности животных по показателям бега в третбане. А натурные применения ацизола и кобазола повышали физической выносливости у спортсменов до 20%. При этом отмечали положительную гемодинамику в микроциркуляторном русле и сбалансированность показателей Иеё-Ох потенциала по показателям соотношений НАД+/НАДН и ФАД коферментов.
Соединения кобальта коалл и тетравим по показателям лазерной доплеровской флоумет-рии не только улучшали микроциркуляции, но и существенно повысили насыщенность крови эритроцитами.
Изучение противовирусной активности соединения железа тетравим в отношении респираторных вирусов человека (гриппа А(НШ1), А(Н3№), А(Н5№), А(Н5Ш), гриппа В, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа), вируса простого герпеса 1 типа, аденовируса и коронавируса человека показало, что препарат обладает двумя механизмами биологической активности на модели вирусных инфекций в культуре клеток - прямой противовирусной активностью и цитопротекторным эффектом, обеспечивающим выживание клеток даже при активной репликации в них вируса. При этом цитопротекторное действие проявляется
гических состояниях, в том числе и в качестве гипобиотических средств оказания помощи.
Применение ацизола не только оказывает положительный эффект при ряде патологий, но и поможет регулировать состояния элементного статуса и решить проблему железо, магний, кальций и собственно, цинк дефицитных состояний.
Установлено также выраженное противовирусное и цитопротекторное действие метал-локомплекса железа - тетравима.
Таким образом, предложенный нами подход открывает новые перспективы в повышении эффективности фармакологической коррекции гипоксических состояний и оказания медицинской помощи при широком круге заболеваний.
27.10.2011
Список литературы:
1. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, №9, С. 3-12.
2. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №9. - С.4-10
3. Шилов В.Н. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. М.: «Интерсигнал», 2006. 288 с.
4. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. М.: Медицина, 1991. 496 с.
5. Скальный А.В., Кудрин А.В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет (микроэлементы и антиоксиданты в восстановлении здоровья ликвидаторов аварии на ЧАЭС). М.: Лир Макет, 2000. 421с.
6. Taylor A. Therapeutic use of trace elements // Clin Endocrinol Metab. 1985, 14:703-724.
7. Бабаниязов Х.Х., Нечипоренко С.П., Зайцева М.А. и др. Коронароактивное, антиишемическое и антиаритмическое средство. Патент на изобретения №2290927, 2007.
8. Бабаниязов Х.Х., Нечипоренко С.П., Трофимов Б.А. и др. Применение Ацизола в качество гепатопротектора. Патент на изобретения №2260427, 2006.
9. Брин В.Б., Бабаниязов Х.Х., Кабисов О.Т. и др. Влияние Ацизола на показатели системной гемодинамики в условиях хронической свинцовой интоксикации // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т.5, №3. С.21.
10. Брин В.Б., Кокаев Р.И., Бабаниязов Х.Х., Пронина Н.В. Возможности профилактики токсических эффектов кадмия металлокомплексом соли цинка - ацизолом // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т.15, №4. С.213.
11. Некрасов М.С., Бабаниязов Х.Х., Бобр И.С. и др. Средство для лечения заболеваний пародонта. Патент на изобретения №2301062, 2007.
12. Отчет о клинических исследованиях лекарственного средства «Ацизол» при острых отравлениях оксидом углерода и другими продуктами термодеструкции органических материалов / Центр острых отравлений НИИ СП им. Н.В Склифо-совского. М., 2005. 40 с.
13. Отчет об экспериментальных доклинических исследований специфической активности и безопасности лекарственных форм Ацизола / ИТ ФМБА России, СПб, 2004. 260 с.
14. Отчет «Исследования эффективности применения препарата цинка «Ацизол» в целях повышения уровня функциональных резервов у военнослужащих в условиях экстремального физического и психо-эмоционального перенапряжения» / ИТ ФМБА России, СПб, АНО «Центр биотической медицины, Москва, 2011, 20 с.
Сведения об авторах:
Лебедева Светлана Анатольевна, кандидат биологических наук, докторант,
НИИ Фармакологии РАМН, Москва, Россия Бабаниязова Замира Хайруллаевна, научный сотрудник НИИ Фармакологии РАМН, Москва Бабаниязов Хайрулла Хайдарович, генеральный директор ЗАО «Ацизол Фарма», кандидат медицинских наук, Москва Радионов Игорь Алексеевич, врач-аспирант, Группа компаний «STADA», Москва
UDC 615.27:612.273.2
Lebedeva S.A.1, Babaniyazova Z.Kh.1, Babaniyazov Kh.Kh.2, Radionov I.A.3 NEW APPROACHES OF THE PHARMACOLOGICAL CORRECTION HYPOXIC STATES
The new approach of the pharmacological correction of hypoxic states is proposed based on the example of the study of the pharmacological properties of metales-complex with the derivatives of alkenylimidazole. It is shown that the metales-complex of zinc, cobalt and iron with the derivatives of alkenylimidazole open prospects in an increase in the effectiveness in the pharmacological aid not only with acute hypoxia, but also with other illnesses, via the regulation of the regime of oxygen guarantee with the simultaneous correction of the Red-Ox potential of cells and element status of organism.
Key words: hypoxia, Red-Ox potential, zinc, cobalt, iron, acizolum, alkenylimidazole.
при меньших концентрациях препарата, чем прямая противовирусная активность.
Все исследованные металлокомплексы с производными алкенилимидазола обладают выраженными противогипоксическими свойствами, улучшают режим кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, регулируют системы энергообеспечения путем сбалансирования Иеё-Ох потенциала клеток.
Результаты экспериментальных и клинических исследований металлокомплексов с производными алкенилимидазола показывают, что указанные соединения могут быть глубоко изучены с целью их применения в качестве эффективных средств патогенетической терапии не только при гипоксии, но и при других патоло-
