CC BY
826. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar [etal.]//J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. N 7. P. 16671672.
27. Hamid Q. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis / Q. Hamid, M. Boguniewicz, D. Y. Leung// J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94. N 2. P. 870.
28. Jablonka E. The changing concept of epigenetics / E. Jablonka, M. J. Lamb // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. Vol. 981. P. 82-96.
29. Schultz Larsen. F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. Vol. 28. N 5 (Pt. 1). P. 719-723.
30. Strickland F. M. Epigenetics in human autoimmunity: epigenetics in autoimmunity — DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond / F. M. Strickland, B. C. Richardson // Autoimmunity. 2008. Vol. 41. N 4. P. 278.
31. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in a Swedish population / M. Bradley [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11. N 13. P. 1539-1548.
32. The genetics of atopic dermatitis / N. Morar [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. N1. P. 24-36.
33. Wollenberg A. Atopic dermatitis from the genes to skin lesions / A. Wollenberg, T. Bieber// Allergy. 2000. Vol. 55. N 3. P. 205-213. ■
Новые перспективы терапии атопического дерматита
Ю. Н. Перламутров, В. Ю. Пестова, К. Б. Ольховская
Atopic Dermatitis: New Prospective Therapeutic Approaches
Yu. N. Perlamutrov, V. Yu. Pestova, K. B. Olkhovskaya
А топический дерматит — воспалительное зудящее, хронически протекающее заболевание кожи с семейной предрасположенностью к атопии [7]. Несмотря на появление современных лекарственных препаратов, распространенность этого дерматоза остается высокой: он регистрируется почти у 20% детей и 1-3% взрослых в большинстве стран [18]. Актуальность поиска новых методов терапии данного заболевания также обусловлена тем, что оно является первой ступенью в развитии атопического марша с последующим возникновением аллергического ринита и бронхиальной астмы [16].
Согласно современным представлениям, реализация генетической предрасположенности при атопическом дерматите осуществляется как иммунными так и неиммунными механизмами [2]. Хотя патогенез дерматоза многогранен, а преобладание того или иного механизма у каждого больного индивидуально, клинические проявления заболевания однотипны и чаще определяются прежде всего возрастом пациентов [12].
Известно, что у 80-95% пациентов, страдающих ато-пическим дерматитом, высевается токсинопродуцирующий Staphylococcus aureus [9]. Штаммы S. aureus в 75% случаев образуют энтеротоксины, которые играют роль суперантигенов, ингибируют апоптоз клеток воспалительного инфильтрата, обуславливая хронизацию воспалительного процесса. В одном из исследований было показано, что условно-патогенные виды микроорганизмов участвуют в патогенезе тяжело протекающих форм атопического дерматита значительно чаще, чем это предполагалось ранее [5].
Высокая контаминация кожи бактериальной и грибковой биотой обусловлена недостаточностью эпидермального барьера в результате генетически обусловленного дефекта в синтезе цементирующей субстанции корнеоцитов и нарушения целостности водно-липидной мантии [3].
В последнее время ученые склонились к мнению, что в нарушении барьерной функции кожи важную роль играет дефицит антимикробных пептидов — своего рода эндогенных антибиотиков. Наиболее изученными из них являются две группы: кателицидины (в частности LL-37) и бета-дефензины,
которые проявляют синергичную антимикробную активность против S. aureus и грибов рода Malassezia. В здоровой коже эти пептиды экспрессируются в очень малом количестве, но могут накапливаться при воспалении и травме [8], в то же время при атопическом дерматите способность к усилению синтеза антимикробных пептидов снижена [11].
Данные вещества играют важную роль в активации иммунной системы [14]. Проведенные исследования гена, ответственного за синтез кателицидина, продемонстрировали, что он содержит в своем промоторе элемент ответа на витамин D, снижая риск развития контаминации кожи бактериальной флорой [10, 17]. В исследовании J. Schauber и R. L. Gallo (2007) было показано, что при добавлении к культивированным кера-тиноцитам витамина D3 обнаруживается повышение синтеза антимикробных пептидов и в частности кателицидина [15].
Вышеизложенное определяет актуальность изучения клинического значения дефицита витамина D при атопическом дерматите для обоснования новых подходов к лечению данного заболевания.
Цель исследования — определение особенностей течения атопического дерматита и путей оптимизации его лечения на фоне дефицита витамина D.
Материал и методы
Под наблюдением на кафедре кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова находились 67 пациентов (21 женщина и 46 мужчин) в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст составил 26,38 ± 7,18 года) с диагнозом атопический дерматит.
Провели клинико-лабораторное обследование всех больных, которое включало дерматологический осмотр с оценкой индекса SCORAD, определение концентрации 25-гидроксиви-тамина D при помощи ИФА, выявление уровня специфических антител к S. aureus при помощи RAST, исследование концентрации общего кальция в крови колориметрическим методом.
Анализ уровня концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови больных показал, что его снижение менее 75 нМоль/л было зарегистрировано у 32 (47,76 %) пациентов
46
№ 4 (82) — 2013 год
¡Ьжсffy
при средних значениях 42,92 ± 2,87 нМоль/л. На основании этого больные были разделены на 2 группы. Первую составили 35 пациентов с атопическим дерматитом без дефицита 25-гидроксивитамина D, которые получали традиционную (местная терапия с использованием ГКС и увлажняющих средств), а также системно-неспецифическую противовоспалительную терапию (антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, витамины). Во вторую группу вошли 32 больных атопическим дерматитом с выявленным дефицитом витамина D, которым было проведено комплексное лечение с использованием традиционной терапии и препарата альфакальцидол (Альфа Д3-ТЕВА) по 0,5 мкг 2 раза в день. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила 3 недели.
Альфакальцидол (Альфа Д3-ТЕВА) является препаратом активной формы витамина D, который уже более 20 лет широко применяется для профилактики и лечения различных типов и форм первичного и вторичного остеопороза. Кроме того, он оказывает плеотропное влияние на обменные процессы в различных органах и тканях. Его преимуществом является то, что он превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(0H)2D3, и в отличие от препаратов нативного витамина D не нуждается в почечном гидроксилировании, что не снижает его действия и у пациентов со сниженной функцией и заболеваниями почек.
Препараты активного метаболита витамина D (альфакаль-цидола) показаны как при 1-м, так и 2-м типе D-дефицита, тогда как прием препаратов нативного витамина D целесообразен, главным образом, при 1-м типе D-дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых рецепторов витамина D [1, 4, 6].
Кроме того, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) имеет высокий профиль безопасности. Так, по данным H. Orimo (1994), при применении данного препарата в течение 6 лет у 13 550 больных остеопорозом в дозе 0,5-1,0 мкг/сут суммарная частота развития побочных эффектов составила 1,1%, а ги-перкальциемия наблюдалась лишь в 0,22% случаев [13]. Таким образом, безопасность и уникальные фармакокине-тические свойства альфакальцидола обусловили его применение у больных атопическим дерматитом с дефицитом витамина D.
Полученные результаты обработали статистическими методами вариационного анализа с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки Excel 7 и Statistica 17.0. В малых выборках клинические и лабораторные данные обрабатывали с использованием среднеарифметических значений и их ошибок по таблице Стьюдента. Для определения статистической значимости различий между выборками использовали критерий Стьюдента
для несвязанных совокупностей и непараметрический критерий Манна — Уитни, для статистической значимости динамики показателей — парный критерий t и непараметрический критерий Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Для выявления особенностей течения атопического дерматита при сниженной концентрации 25-гидроксивитамина D был проведен сравнительный анализ анамнестических данных пациентов (табл. 1, 2).
Из таблицы 1 видно, что у пациентов первой группы основными триггерами обострений служили алиментарный фактор (28,57%), бытовые аэроаллергены (25,71%), прием медикаментов (14,29%). У 17,15% больных данной группы причинно-следственные факторы не установлены. Во второй группе почти у трети пациентов (28,13%) прослеживалась взаимосвязь возникновения рецидивов со стрессовыми ситуациями, реже — с бактериальными и вирусными заболеваниями (21,88 и 18,75% соответственно). Рассмотрение факторов, провоцирующих обострения атопического дерматита, показало четкую зависимость причин рецидивов дерматоза от уровня концентрации витамина D в сыворотке крови.
Анализ характеристики обострений показал различия между группами. Так, при нормальных значениях концентрации витамина D в крови рецидивы атопического дерматита отмечались преимущественно в осенне-зимний период (54,29%), однако они наблюдались и в весенне-летний период, и вне сезона — у 20 и 25,71% больных соответственно. При этом обострения чаще двух раз в год выявлены только у 11,43% пациентов. При дефиците 25-гидроксивитамина Р у 90,63% больных констатирована взаимосвязь обострений атопического дерматита с холодным временем года, у 84,38% рецидивы заболевания случались чаще двух раз в год. Таким образом, при исследовании анамнестических данных больных двух групп зарегистрировано более тяжелое течение атопического дерматита при недостатке витамина Р.
Клиническое обследование пациентов показало, что у больных первой группы преобладали эритематозно-сква-мозная и эритематозная формы заболевания (45,71 и 35,43% соответственно), при наличии легкой степени течения —
Таблица 1 Причины обострения атопического дерматита, %
Провоцирующий фактор Группа I Группа II
Алиментарный, нарушение диеты 28,57 12,50
Контакт с бытовыми аллергенами 25,71 9,37
Нервно-эмоциональные перегрузки 5,71 28,13
ОРВИ, переохлаждение 5,71 18,75
Острые инфекционные заболевания 2,86 21,88
Прием медикаментов 14,29 6,25
Причина не установлена 17,15 3,12
Характеристика обострений атопического дерматита, абс. (%) Таблица 2
Группа Время года Количество обострений в год
осенне-зим- весенне-лет- внесезонные чаще 2 раз 1-2 раза менее 1 раза
ний период ний период обострения в год в год в год
Группа I 19 (54,29) 7 (20,00) 9 (25,71) 4 (11,43) 24 (68,57) 7 (20,00)
Группа II 29 (90,63) 0 (0,00) 3 (9,37) 27 (84,38) 2 (6,25) 3 (9,37)
Таблица 3
Динамика SCORAD в ходе лечения
у 31,43% человек, средне-тяжелой — у 51,43% и тяжелой — у 17,14%. Средние значения индекса SCORAD в этой группе составили 19,27 ± 2,07. При выявленном недостатке витамина D у больных атопическим дерматитом (вторая группа) преобладали экссудативная (37,5%), лихеноидная (28,13%) и эритематозно-сквамозная (21,87%) формы заболевания. Оценка тяжести течения данного дерматоза в этой группе показала наличие тяжелой степени у 43,75% больных, средне-тяжелой — у 37,5%. Значения индекса SCORAD составили 36,41 ± 5,69 (p < 0,05).
При лабораторном обследовании пациентов в первой группе средний уровень специфических антител к S. aureus составил 24,47 ± 2,76 kUA/L (II класс по RAST), а во второй группе — 57,62 ± 3,02 kUA/L (III класс по RAST) (p < 0,05), что свидетельствовало о существенном влиянии содержания витамина D на бактериальную резистентность организма у больных атопическим дерматитом.
В ходе лечения в двух группах была произведена оценка динамики индекса SCORAD (табл. 3).
Из таблицы 3 видно, что в результате проведенной терапии были получены хорошие клинические результаты, что выражалось в снижении показателей индекса SCORAD через 21 день в первой группе на 86,56% и во второй — на 93,63% с формированием клинической ремиссии более чем у 75% больных обеих групп.
Пациентам второй группы проводили исследование динамики показателей концентрации 25-гидроксивитамина D и кальция в сыворотке крови в результате применения альфа-кальцидола (рис.).
При ИФА было констатировано, что применение альфакаль-цидола в комплексной терапии атопического дерматита способствовало нормализации показателей концентрации витамина D, что соответствовало динамике клинических признаков данного заболевания. Необходимо отметить, что повышение уровня кальция с 1,97 ± 0,4 нМоль/л до 2,21 ± 0,8 нМоль/л не привело к развитию гиперкальциемии.
Период Группа I Группа II
До лечения 19,27 ± 2,07 36,41 ± 5,69
1-я неделя 16,28 ± 2,21* 27,98 ± 3,44*
2-я неделя 8,92 ± 1,06* 9,13 ± 1,52*
3-я неделя 2,59 ± 0,23* 2,32 ± 0,11*
* Различия с показателями до лечения статистически значимы: p < 0,05.
ао --
ао
70,ге
Е.............
к:-::-::-::-::-: :■: :■: :■: :■: :■: :■: :■
хххххх-:■: :■: :■: :■: :■: :■: :■
хххххх-:■: :■: :■: :■: :■: :■: :■
Ixxxxxxx
Др Ик'йНИгё
4*:!рё:.:; 21 день
Рис. Динамика концентрации 25-гидроксивитамина D у пациентов второй группы
Заключение
В ходе исследования установлено более тяжелое и осложненное течение атопического дерматита при дефиците витамина D. Кроме того, выявлено повышение специфической сенсибилизации к Staphylococcus aureus при атопическом дерматите на фоне снижения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Применение в комплексной терапии данного заболевания препарата альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) способствует выраженному клиническому эффекту, нормализации концентрации 25-гидроксивитамина D без развития нежелательных явлений.
Резюме
Цель исследования — определение особенностей течения атопического дерматита и путей оптимизации его лечения на фоне дефицита витамина D.
Дизайн исследования — сравнительное наблюдательное открытое исследование.
Материал и методы. Под наблюдением находилось 67 человек с диагнозом атопический дерматит. Пациенты были разделены на 2 группы: первую составили 35 больных атопическим дерматитом без дефицита 25-гидроксивитамина D, которые получали традиционные методы терапии, вторую группу — 32 больных атопическим дерматитом с выявленным дефицитом витамина D, которым было проведено комплексное лечение с использованием традиционной терапии и препарата альфакальцидол (Альфа Д3-ТЕВА).
Результаты. Применение в комплексной терапии атопического дерматита альфакальцидола способствовало снижению индекса SCORAD на 93,63%, что характеризует выраженный клинический эффект проводимого лечения.
Заключение. Дефицит витамина D3 обуславливает тяжелое и осложненное течение атопического дерматита, что диктует необходимость определения концентрации данного витамина с последующей коррекцией его недостатка с использованием в комплексной терапии препарата альфакальцидол.
Ключевые слова: атопический дерматит, дефицит витамина D, тяжелое течение, комплексная терапия, альфакальцидол, выраженный клинический эффект.
Summary
Study Objective: To identify the specific features of atopic dermatitis in vitamin D-deficient patients and to optimize therapeutic options available to this patient population.
Study Design: This was an open-label, comparative, observational study.
Materials and Methods: Overall, 67 patients with atopic dermatitis were evaluated in this study. All patients were assigned to two groups. Group I consisted of 35 patients with atopic dermatitis who had normal levels of 25-hydroxyvitamin D. Group II included 32 patients with atopic dermatitis associated with vitamin D deficiency. In Group I, patients received conventional therapies, while in Group II, a combination-treatment approach was used. The latter combined conventional therapies and Alfacalcidol (Alfa D3, Teva).
Results: Alfacalcidol, used as part of a combination-treatment regimen for patients with atopic dermatitis, allowed for a 93.63% reduction in the SCORAD score. This is seen as a significant clinical effect of the treatment provided.
Conclusion: In atopic dermatitis, vitamin D3 deficiency is associated with a severe and complicated course of the disease. This explains the need to measure the levels of vitamin D3 in these patients and to administer appropriate treatment, including Alfacalcidol, to bring D3 levels back to normal. Keywords: atopic dermatitis, vitamin D deficiency, severe course, combination therapy, Alfacalcidol, significant clinical effect.
48
№ 4 (82) — 2013 год
¡Wmfhfy
Литература
1. Альфакальцидол (Альфа-Д3) в профилактике и лечении осте-опороза: методические рекомендации / Е. И. Марова [и др.]. М., 1998. 35 с.
2. Баранов А. А. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров/ А. А. Баранов, Р. М. Хаитов. М.: Союз педиатров России, 2011. 248 с.
3. Белоусова Т. А. Современные представления о структуре и функции кожного барьера и терапевтические возможности коррекции его нарушений / Т. А. Белоусова, М. В. Горячкина // Рус. мед. журн. 2004. № 18. С. 14-18.
4. Дамбахер М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову/М.А. Дамбахер, Е. Шахт. Basel: Eular Publishers, 1996. 139 с.
5. Файзуллина Е. В. Такролимус при лечении атопического дерматита / Е. В. Файзуллина, В. А. Файзуллин, Я. В. Файзуллин // Клин. дерматология и венерология. 2012. № 3. С. 56-60.
6. Шварц Г. Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.
7. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S. O. Johansson [et al.] // Allergy. 2001. Vol. 56. N 9. P. 813-824.
8. Bieber T. Mechanisms of disease: atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. N 14. P. 1483-1494.
9. Influence of Staphylococcus aureus skin colonization on degree of sensitization in atopic dermatitis children / E. Machura [et al.] // Pol. Merkur. Lekarski. 2008. Vol. 25. N145. P. 51-56.
10. Injury enhances TLR2 function and cathelicidin expression through a vitamin D dependent mechanism / J. Schauber [et al.] // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. N 3. P. 803-811.
11. Melnik B. Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2006. Vol. 4. N 2. P. 114-123.
12. Novak N. Atopic dermatitis: From new pathophysiologic insights to individualized therapy/N. Novak, D. Simon// Allergy. 2011. Vol. 66. N 7. P. 830-839.
13. Orimo H. Clinical Application of 1a(OH)D3 in Japan // Akt. Rheumatol. 1994. Vol. 19. Suppl. P. S27-30.
14. Schauber J. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system / J. Schauber, R. L. Gallo // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 122. N 2. P. 261-266.
15. Schauber J. Expanding the roles of antimicrobial peptides in skin: alarming and arming keratinocytes / J. Schauber, R. L. Gallo // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. N 3. P. 510-512.
16. Schultz-Larsen F. Epidemiology of atopic dermatitis / F. Schultz-Larsen, J. M. Hanifin // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2002.
Vol. 22. N 1. P. 1-24.
17. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response / P. T. Liu [et al.] // Science. 2006. Vol. 311. N 5768. P. 1770-1773.
18. Williams H. C. Epidemiology of atopic dermatitis // Clin. Exp. Dermatol. 2000. Vol. 25. N 7. P. 522-529. ■
Оценка эффективности применения антимикотических препаратов при микогенной сенсибилизации у пациентов с атопическим дерматитом
А. Ю. Лоншакова-Медведева
Effectiveness of Terbinafine in Atopic Dermatitis Patients Sensitized to Fungal Allergens
A. Yu. Lonshakova-Medvedeva
Дрожжеподобный липофильный гриб Malassezia furfur (M. furfur) является представителем нормальной микрофлоры человека [14, 25]. У здоровых людей он обнаруживается в 25-75% случаев, у больных атопическим дерматитом — в 40-90% [7, 19, 23].
M. furfur преимущественно колонизирует участки кожи, которые характеризуются повышенной активностью сальных желез (грудь, спина, волосистая часть головы) [3, 4, 15, 21-23]. По мнению M. Kiefer, данный гриб выбирает эти места благодаря липофильности, так как он не способен самостоятельно синтезировать липиды и ему необходим экзогенный источник жирных кислот, играющих важную роль в мембранном синтезе [19].
В настоящее время описано большинство антигенов M. furfur, исследованы их биохимическая структура, способность к индукции IgE-антител в крови больных атопическим дерматитом, а также получены основные рекомбинантные аллергены [9, 20].
Установлено, что белки-аллергены M. furfur способны индуцировать выработку специфических IgE у больных атопическим дерматитом, что в итоге приводит к усилению вос-
палительной реакции со стороны кожи [12, 16, 18, 20, 24]. Специфические IgE выявляются у 49% пациентов с данным дерматозом и коррелируют с уровнем общего IgE и степенью тяжести кожного процесса [17, 21].
Таким образом, липофильный дрожжеподобный гриб M. furfur, постоянно обитающий на коже человека, у больных атопическим дерматитом начинает играть роль сильнейшего антигенного стимула. Если заселение поверхности кожи грибами происходит в первые годы жизни человека, то при наличии атопической предрасположенности эти грибы являются одними из первых аллергенов, вызывающих немедленный тип аллергической реакции [5].
По результатам исследований, включение в комплексную терапию больных атопическим дерматитом антимикотических препаратов дает выраженный положительный клинический эффект, а также снижает уровень общего и специфического IgE к M. furfur [1, 2, 6, 8, 10, 11, 13].
Цели исследования: определение частоты сенсибилизации к M. furfur у пациентов с атопическим дерматитом; оценка переносимости и терапевтического эффекта тербинафи-на при лечении больных данным дерматозом с выявленны-
