CC BY
63
НОВЫЕ ПАРАДИГМЫ
АДИПОГЕНЕЗА
Анжела Витцель
доктор ветеринарной медицины, кандидат наук, дипломант ACVN
клинический адъюнкт-профессор отделения диетотерапии мелких домашних животных
Университет штата Теннеси, Колледж ветеринарной медицины, Кноксвилль, Теннеси, США
Ожирение достигло масштабов мировой эпидемии среди людей, та же тенденция наблюдается и в популяции домашних животных. Примерно 20% мировой популяции имеет лишний вес или страдает ожирением, 65% всех людей на Земле живет в странах, где от переедания погибает больше населения, чем от недоедания.
Для собак и кошек общее определение ожирения - это превышение идеальной массы тела на 15-20% за счет накопления жировой ткани. Исследования, проведенные за последние десять лет, показывают, что примерно 25-40% кошек и 30-40% собак имеют лишний вес или страдают ожирением. Кастрированные коты и стерилизованные суки среднего возраста подвергаются более высокому риску развития ожирения. Некоторые породы собак более предрасположены к развитию ожирения, к ним относятся шетландские овчарки, золотистые ретриверы, таксы, кокер-спаниели, лабрадоры ретриверы, далматинцы и ротвейлеры. Ожидаемо, что низкий уровень активности способствует набору веса, как у кошек, так и у собак; у кошек это вызвано содержанием исключительно в домашних условиях. Ожирение у собак ассоциировано с объемом корма и лакомств, скармливанием кусочков со стола или человеческой пищи и, как ни странно, с повышенным индексом массы тела у хозяина.
Патогенез
Хорошо известно, что распространенность ожирения крайне повысилась, одновременно с чем появилось множество различных теорий и гипотез относительно причины этого явления. Не подлежит сомнению тот факт, что современное общество (например, в США) имеет доступ к большему объему пищи и стало менее подвижным, чем когда-либо ранее. Но является ли это единственной причиной того, что более трети американцев страдает ожирением? Одной из распространенных теорий является теория о том, что большинство людей имеет «гены бережливости». Идея заключается в том, что естественный
отбор оказывает большее давление на более худых индивидуумов при голоде. Индивидуумы с более медленным метаболизмом и большей способностью удерживать жировую массу имели больше шансов выжить в жестких условиях прошлого времени. Альтернативная теория предполагает, что худые индивидуумы имели эволюционное преимущество, поскольку могли развивать большую скорость и избегать нападения хищников. По мере развития общества и появления более стабильных источников питания и уменьшением необходимости охотиться шансы на выживание получала более широкая популяция индивидуумов различного сложения. Такое ослабление действия естественного отбора привело к дрейфу генов и появлению фенотипов ожирения или «дрейфующих генов». Другие теории появления ожирения предполагают участие инфекционных агентов, таких как вирусы и бактерии, нарушение микрофлоры кишечника, эндокринные нарушения под воздействием факторов окружающей среды и психологический стресс.
Эпидемия ожирения среди домашних животных скорее всего является результатом действия тех же факторов, которые влияют на людей. Большинство наших питомцев проводит большую часть жизни дома, стерилизовано и имеет возможность потреблять избыточное количество пищи с высокой энергетической плотностью. С того момента, как ветеринарные врачи пришли к мнению, что стерилизация необходима для контроля популяции домашних животных, наша задача в лечении и профилактике ожирения должна заключаться в точном определении энергетических потребностей животного и увеличении его физической активности.
Патология жировой ткани
Адипоциты развиваются из мультипотентных стромаль-ных стволовых клеток (MSCs). Увеличение объема жировой ткани может являться результатом как гипертрофии адипоцитов, которые увеличиваются в размерах и на-
капливают больше триглицеридов, так и гиперплазии, при которой увеличивается количество адипоцитов. За исключением ряда экстремальных ситуаций, число адипоцитов во взрослом организме относительно стабильно. Однако у детей может легко происходить гиперплазия жировой ткани и увеличение числа жировых клеток на всю оставшуюся жизнь.
Каковы последствия ожирения? Один из хорошо известных побочных эффектов этого состояния - воспаление. Считается, что гипоксия в жировой ткани - это основной фактор, индуцирующий воспаление. Показано, что у людей и грызунов с ожирением снижается кровоток в жировой ткани. Кроме этого, кислород может диффундировать только через слой ткани толщиной не более 120 мкм, а адипоциты могут достигать размера 150 мкм. У мышей с ожирением также было отмечено ослабление ангиогенеза и сужение сосудов. Состояние хронического воспаления приводит к гиперпродукции активных форм кислорода (АФК) и системному оксидативному стрессу. Интенсивный оксидативный стресс, как считается, является основным связующим звеном между ожирением, сосудистыми нарушениями и повышенным риском атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей.
Эндокринология жировой ткани
Клетки жировой ткани генерируют множество разнообразных эндокринных, паракринных и аутокринных сигналов. Физически они передаются в виде адипоки-нов.
Термин адипокин в целом используют для обозначения любых белков, выделяемых жировой тканью вне зависимости от того, выделяются они адипоцитами или нежировыми клетками. Несмотря на то, что было открыто множество адипокинов, функции и физиологическая роль большинства не была установлена. Небольшая часть адипокинов интенсивно исследуется и, по видимому, оказывает положительное или отрицательное воздействие на чувствительность к инсулину. Метаболическая роль большинства адипокинов сложна и не до конца ясна. Лептин, адипонектин и ФНО-а - наиболее интенсивно изучаемые адипокины.
Лептин был идентифицирован первым и его основная функция заключается в регуляции запасов жиров в организме путем контроля аппетита и повышения энергетического метаболизма. При увеличении жировой массы в организме адипоциты начинают вырабатывать больше лептина. Лептин способен проникать через гематоэнце-фалический барьер и ингибировать действие нейромедиаторов, повышающих аппетит и снижающих расход энергии, и стимулирует нейроны, подавляющие аппетит и повышающие расход энергии. Хотя основная роль лептина - регуляция процесса запасания жиров в организме, он также влияет на иммунную, сердечнососудистую и репродуктивную функции.
Лептин может также усиливать сигнал от инсулина, улучшая потребление глюкозы клетками и снижая накопление липидов в периферических тканях. Дефицит лептина, обнаруженный у оЬ/оЬ грызунов, приводит к развитию ожирения, инсулинорезистентности и диабету.
Адипонектин - наиболее широко распространенный адипокин в системном кровотоке. Хотя за секрецию ади-понектина ответственны адипоциты, уровень гормона парадоксально снижается при увеличении жировой массы. Причина столь необычной закономерности не вполне ясна. Например, выдвинута гипотеза о том, что повышенные уровни других адипокинов, таких как ФНО-а , могут подавлять экспрессию адипонектина. Адипонектин имеет множество разнообразных метаболических функций. Возможно, наиболее значительна способность адипонектина служить сенсибилизатором к инсулину. Адипонектин тесно связан с чувствительностью к инсулину, вне зависимости от жировой массы. Проспективные и долговременные исследования у человека показали, что более низкий уровень адипонектина тесно связан с инсу-линорезистентностью и развитием сахарного диабета в будущем. Более высокий уровень адипонектина также тесно связан со снижением риска развития диабета 2 типа у здоровых взрослых животных. Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования связывают более низкий уровень адипонектина с хроническими воспалительными состояниями такими, как ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания печени.
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) - воспалительный цитокин, экспрессирующийся различными клетками, включая макрофаги, тучные клетки, нейроны, фибробласты и адипоциты. Связь между ФНО-а, ожирением и инсулинорезистентностью неясна. Поскольку ФНО-а может секретироваться как дифференцированными, так и недифференцированными адипоцитами, считается, что повышенный уровень ФНО-а, обнаруживаемый при ожирении, в основном связан с секрецией адипоцитами; однако клетки стромально-васкулярной фракции жировой ткани, включая макрофаги, продуцируют значительно больше ФНО-а, чем адипоциты. Секреция ФНО-а жировой тканью имеет ряд ключевых межвидовых отличий. У мышей ФНО-а высвобождается в системный кровоток. У человека большая часть ФНО-а из жировой ткани оказывает локальный паракринный и аутокринный эффект. У собак с ожирением отмечаются более высокие системные концентрации ФНО-а. Закономерности колебаний уровня ФНО-а, продуцируемого жировой тканью, в системном кровотоке у кошек не вполне ясны, но экспрессия мРНК в жировой ткани повышается при ожирении. Один из основных эффектов ФНО-а жировой ткани - индукция локальной инсулинорезистентности. ФНО-а подавляет экспрессию генов, ответственных за инсулино-зависимое потребление глюкозы клетками.
Помимо ингибиции транспорта глюкозы в клетку ФНО-а снижает захват адипоцитами свободных жирных кислот и стимулирует липолиз и высвобождение свободных жирных кислот в системный кровоток. В результате этого уровень свободных жирных кислот в системном кровотоке повышается, а чувствительность периферических тканей к инсулину снижается. Помимо непосредственного воздействия на чувствительность жировой ткани к инсулину ФНО-а может изменять секрецию других адипокинов, участвующих в метаболизме глюкозы. В частности, ФНО-а обратно коррелирует с адипонектином и может подавлять экспрессию его гена.
В целом ФНО-а, секретируемый жировой тканью, играет важную роль в метаболизме глюкозы и липидов, как на локальном, так и на системном уровне и является ключевым компонентом воспалительного процесса при ожирении.
Клинические проявления и ассоциированные заболевания
Ожирение у собак и кошек - серьезная проблема, которая сокращает продолжительность жизни и существенно повышает заболеваемость. Ожирение влияет на состояние здоровья в целом не только вследствие высвобождения жировой тканью адипокинов, но также и путем механической компрессии органов и избыточной нагрузки на суставы. У кошек с ожирением ассоциированы такие заболевания, как сахарный диабет, новообразования, болезни зубов, дерматологические заболевания и патология нижних отделов мочевыводящих путей. У собак ожирение взаимосвязано с инсулинорезистент-ностью, панкреатитом, разрывом крестовидной связки, заболеваниями мочевыводящих путей, ротовой полости, новообразованиями (опухоли молочной железы, переходноклеточная карцинома), отклонениями в профиле циркулирующих липидов, остеоартритом, гипертензией и нарушением функции почек.
Заключение
Следует ли классифицировать ожирение в ветеринарной практике как заболевание? Спорно. Однако ясно, что ожирение способствует развитию других заболеваний, снижается качество жизни и сокращается продолжительность жизни. Настоящая дискуссия затрагивает основные вопросы в отношении развития ожирения и его последствий в виде воспалительных процессов. Многое еще не ясно относительно ассоциированных с ожирением заболеваний и их взаимосвязи у животных. Будущие исследования, как можно надеяться, дадут ветеринарным специалистам и владельцам животных мотивацию и знания, которые позволят предотвращать развитие ожирения и уменьшить заболеваемость и страдания миллионов собак и кошек по всему миру.
Литература
1. Website WHO. Media centre: obesity and overweight. WHO, Jan www.who.int/mediacentre/factssheet/fs311/en/index.html.
2. Cave N, Allan F and Schokkenbroek S. A cross-sectional study to compare changes in the prevalence and risk factors for feline obesity between 1993-2007 in New Zealand. Pre Vet Med 2012.
3. Colliard L, Paragon B, Lemuet B, et al. Prevalence and risk factors for obesity in an urban population of healthy cats. J Feline Med Surg 2009; 11: 135-140.
4. Courcier EA, O'Higgins R, Mellor DJ, et al. Prevalence and risk factors for feline obesity in a first opinion practice in Glasgow, Scotland. J Feline Med Surg 2010; 12: 746-753.
5. Lund E, Armstrong P, Kirk C, et al. Prevalence and risk factors for obesity in adult cats from private US veterinary practices. Intern J Appl Res Vet Med 2005; 3: 88-96.
6. Courcier EA, Thomson RM, Mellor DJ, et al. An epidemiological study of environmental factors associated with canine obesity. J Small Anim Pract 2010; 51: 362-367.
7. McGreevy PD, Thomson PC, Pride C, et al. Prevalence of obesity in dogs examined by Australian veterinary practices and the risk factors involved. Vet Rec 2005; 156: 695-702.
8. Lund EM, Armstrong PJ, Kirk CA, et al. Prevalence and risk factors for obesity in adult dogs from private US veterinary practices. Intern J Appl Res Vet Med 2006; 4: 177-186.
9. Scarlett J and Donoghue S. Associations between body condition and disease in cats. J Am Vet Med Assoc 1998; 212: 1725-1731.
10. Robertson ID. The association of exercise, diet and other factors with owner-perceived obesity in privately owned dogs from metropolitan Perth, WA. Prevent Vet Med 2003; 58: 75-83.
11. Nijland ML, Stam F and Seidell JC. Overweight in dogs, but not in cats, is related to overweight in their owners. Public Health Nutrit 2010; 13: 102-106.
12. Chakravarthy MV and Booth FW. Eating, exercise, and ‘thrifty’ genotypes: connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Applied Physiol 2004; 96: 3-10.
13. Overweight and obesity fact sheet. www.cdc.gov/obesity/data/ facts.html: Centers for Disease Control and Prevention, 2013.
14. Zinn A. Unconvential wisdom about the obesity epidemic. Am J Medical Sci 2010; 340: 481-491.
15. Janesick A and Blumberg B. Endocrine disrupting chemicals and the developmental programming of adipogenesis and obesity. Birth Defects Research (part C) 2011; 93: 34-50.
16. Ye J and Gimble J. Regulation of stem cell different. in adipose tissue by chronic inflam. Clin Exp Pharm Physiol 2011; 38: 872-878.
17. Assim A, Sallam A and Sallam R. Reactive oxygen species in health and disease. J Biomed Biotechnol 2012; 2012
18. Fain JN, Tagele BM, Cheema P, et al. Release of 12 adipokines by adipose tissue, non-fat cells, and fat cells from obese women. Obesity 2010; 18: 890-896.
19. Zhang F, Chen Y, Heiman M, et al. Leptin: structure, function and biology. Vitamins and Hormones: Academic Press, 2005.
20. Oswal A and Yeo GSH. The leptin melanocortin pathway and the control of body weight: lessons from human and murine genetics. Obesity Reviews 2007; 8: 293-306.
21. Horvath TL. Synaptic plasticity in energy balance regulation. Obesity 2006; 14: 228S-233.
22. Ren J. Leptin and hyperleptinemia - from friend to foe for cardiovascular function. J Endocrinol 2004; 181: 1-10.
23. Munzberg H, Myers Jr MG. Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance. Nat Neurosci 2005; 8: 566570.
24. Park S, Hong SM, Sung SR, et al. Long-term effects of central leptin and resistin on body weight, insulin resistance, and {beta}-cell function and mass by the modulation of hypothalamic leptin and insulin signaling. Endocrinology 2007:en.2007-0754.
25. Sell H, Dietze-Schroeder D and Eckel J. The adipocytemyocyte axis in insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2006.
26. Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ, et al. Adiponectin - a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 264-280.
27. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophysical Res Comm 1999; 257: 79-83.
28. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930-1935.
29. Kantartzis K, Fritsche A, Tschritter O, et al. The association between plasma adiponectin and insulin sensitivity in humans depends on obesity. Obesity Res 2005; 13:1683-1691.
30. Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes 2003; 52: 239-243.
31. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360: 57-58.
32. Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived protein, predicts future insulin resistance: two-year follow-up study in Japanese population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 87-90.
33. Snehalatha C, Mukesh B, Simon M, et al. Plasma adiponectin is an independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians. Diabetes Care 2003; 26: 3226-3229.
34. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003; 361: 226228.
35. Greenberg AS and Obin MS. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism. Am J Clin Nutr 2006; 83: 461S-465.
36. Ouchi N, Walsh K. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clin Chim Acta 2007; 380: 24-30.
37. Weisberg SP MD, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL and Fer-rante AW. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.
38. Cawthorn WP and Sethi JK. TNF-[alpha] and adipocyte biology. FEBS Letters 2008;582:117-131.
39. Fain JN, Bahouth SW and Madan AK. TNF[alpha] release by the nonfat cells of human adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 616-622.
40. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91.
41. Ryden M and Arner P. Tumour necrosis factor-alpha in human adipose tissue - from signalling mechanisms to clinical implications. J Internal Med 2007; 262: 431-438.
42. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-{alpha}, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4196-4200.
43. German AJ, Hervera M, Hunter L, et al. Improvement in insulin resistance and reduction in plasma inflammatory adipokines after weight loss in obese dogs. Domestic Animal Endocrinology 2009; 37: 214-226.
44. Hoenig M, McGoldrick JB, deBeer M, et al. Activity and tissue-specific expression of lipases and tumor-necrosis factor [alpha] in lean and obese cats. Dom Anim Endocrinol 2006; 30: 333-344.
45. Stephens JM, Lee J, Pilch PF. Tumor necrosis factor-alpha -induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptormediated signal transduction. J Biol Chem 1997; 272: 971-976.
46. Qi C, Pekala PH. Tumor necrosis factor-alpha induced insulin resistance in adipocytes. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223 :128-135.
47. Peraldi P, Xu M, Spiegelman BM. Thiazolidinediones block tumor necrosis factor-alpha induced inhibition of insulin signaling. J Clin Invest 1997; 100: 1863-1869.
48. Memon RA, Feingold KR, Moser AH, et al. Regulation of fatty acid transport protein and fatty acid translocase mRNA levels by endotoxin and cytokines. Am J Physiol 1998; 274: E210-E217.
49. Kita A, Yamasaki H, Kuwahara H, et al. Identification of the promoter region required for human adiponectin gene transcription: Association with CCAAT/enhancer binding protein-[beta] and tumor necrosis factor-[alpha]. Biochem Biophys Res Commun 2005.
50. Kim K-y, Kim JK, Jeon JH, et al. c-Jun N-terminal kinase is involved in the suppression of adiponectin expression by TNF-[alpha] in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2005.
51. Kealy RD, Lawler DF, Ballam JM, et al. Effects of diet restriction on life span and age-related changes in dogs. J AmVet Med Assoc 2002; 220: 1315-1320.
52. Marshall WG, Bockstahler BA, Hulse D, et al. A review of osteoarthritis and obesity: current understanding of the relationship and benefit of obesity treatment and prevention in the dog. Vet Compar Orthopaed Traumatol 2009: 339-345.
53. Lund EM, Armstrong PJ, Kirk CA, et al. Prevalence and risk factors for obesity in adult dogs from private US veterinary practices. Intern J Applied Res Vet Med 2006; 4:177-186.
54. Perez Alenza MD, Pena L, Castillo Nd, et al. Factors influencing the incidence and prognosis of canine mammary tumours. J Small Anim Pract 2000; 41: 287-291.
55. German AJ, Holden SL, Wiseman-Orr ML, et al. Quality of life is reduced in obese dogs but improves after successful weight loss. Vet J 2012; 192: 428-434.
56. Lawler DF, Evans RH, Larson BT, et al. Influence of lifetime food restriction on causes, time, and predictors of death in dogs. J Am Vet Med Assoc 2005; 226: 225-231.
