CC BY
4УДК 616-053.3-056.7-007.2
А.А. Гусина, Н.Б. Гусина, И.В. Наумчик, Н.В. Румянцева, В.Д. Кулак, И.Н. Мoтюк, Е.С. Будейко,
С.О. Мясников, К.А. Криницкая, А.С. Сталыбко
НОВЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ GNPTAB ПРИ МУКОЛИПИДОЗЕ II АЛЬФА/БЕТА У ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя» Республика Беларусь, 220053, Минск, ул. Орловская, 66, корп. 9 e-mail: asya.gusina@mail.ru
Муколипидоз II альфа/бета (МЛ IIA/В) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GNPTAB. В работе сообщается о новых, не описанных ранее в литературе, мутациях a1450_1451insT и c.1503_1521dup (NG_021243.1) в 12 экзоне гена GNPTAB, обнаруженных у пациентов с МЛ IIA/В в Республике Беларусь.
Ключевые слова: муколипидоз II-III типа, мутации в гене GNPTAB, неонатальный муколипидоз IIA/В.
Ведение
Муколипидозы II—III типов — заболевания, возникающие в результате мутаций генов GNPTAB и GNPTG [1, 2]. Эти гены кодируют синтез фермента UDP-GlcNAc 1-фосфотрансфе-разы (уридилдифосфат-Ы-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы), который представляет собой гексамерный комплекс, состоящий из двух альфа, двух бета и двух гамма субъединиц [3]. Субъединицы альфа и бета этого энзима кодирует ген GNPTAB [4], а субъединицу гамма — ген GNPTG [5]. Альфа и бета субъединицы синтезируются в виде единого неактивного предшественника. В аппарате Гольджи молекула-предшественник подвергается про-теолитическому расщеплению между остатками аминокислот 928 и 929 с образованием активных субъединиц фермента [6]. Дефицит активности UDP-GlcNAc 1-фосфотрансферазы приводит к нарушению формирования специфических сайтов, которые обеспечивают «узнавание» и транспорт лизосомных ферментов в лизосомы. В результате лизосомные гидролазы не проникают в лизосомы, а выделяются из клеток и обнаруживаются в различных биологических жидкостях, в частности, в плазме крови. При этом в лизосомах накапливаются нерас-щепленные субстраты этих ферментов, что и приводит к формированию фенотипа болезни накопления. Мутации в гене GNPTAB приводят к развитию муколипидоза II альфа/бета (МЛ IIA/В) или муколипидоза III альфа/бета (МЛ
ША/В), а повреждения гена GNPTG ассоциированы с муколипидозом III гамма. Ген GNPTAB картирован на длинном плече 12 хромосомы (12q23.3) и состоит из 21 экзона. В настоящее время в гене GNPTAB описано 169 мутаций [7]. Наиболее частым повреждением гена GNPTAB у пациентов в европейских странах, США и России является делеция двух нуклеотидов в 19 экзоне гена c.3503-3504delTC [7, 8, 9, 10]. В этой работе мы сообщаем о новых мутациях в гене GNPTAB, обнаруженных в семьях пациентов с МЛ ПА/В в Республике Беларусь.
Цель исследования — установить мутации в гене GNPTAB у пациентов с муколипидозом II типа и в их семьях.
Материалы и методы
Объект исследования — пациенты с подтвержденным диагнозом «муколипидоз» и их семьи.
В исследуемую группу включены 3 семьи, имеющие ребенка с подтвержденным диагнозом «муколипидоз II тип» (3 пробанда: 1 девочка, 2 мальчика, 3 родителя и 4 здоровых сибса).
Семья 1. Пробанд 1 родилась от второй беременности у молодых здоровых супругов, состоящих в неродственном браке. От первой беременности супруги имеют здорового ребенка мужского пола. Пробанд родилась в состоянии тяжелой асфиксии с оценкой по Апгар 6/2 и была переведена на искусственную вентиляцию легких. Масса ребенка при рождении
2660 г, длина тела 50 см, окружность головы 33 см, окружность грудной клетки 29 см. У девочки отметили черепно-лицевые дисморфии (капиллярную гемангиому на лбу, высокий лоб, плоские надбровья, дуговые брови, плоское запавшее переносье, малый курносый нос, микрогению), узкую грудную клетку, укорочение и деформацию конечностей, контрактуры в крупных суставах, аномалии ногтевых пластинок пальцев кистей и стоп, плоско-вальгус-ную позицию стоп, внутриутробные переломы длинных трубчатых костей, кардиомегалию. В связи с наличием переломов длинных трубчатых костей пациентке первоначально был выставлен диагноз несовершенного остеогенеза. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) головного мозга установлено выраженное усиление эхогенности перивентрикулярных зон. При УЗИ органов брюшной полости патологии не было обнаружено. Лабораторное исследование выявило увеличение активности лизосомных ферментов, хитотриозидазы, а также кислой и щелочной фосфатазы при нормальных значениях концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови, что представлено в табл. 1.
На основании повышения активности нескольких лизосомных ферментов в плазме крови у девочки был диагностирован МЛ II типа.
Более подробные сведения об этой пациентке, включая данные патологоанатомического за-
ключения, содержатся в статье Румянцевой Н.В. и соавторов [11].
В последующем семья дважды обращалась в РНПЦ «Мать и дитя» для проведения пре-натальной диагностики. Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 2. Беременности завершились рождением здоровых детей мужского пола.
Семья 2. Пробанд 2 впервые был осмотрен врачом-генетиком в возрасте 1 года 6 месяцев в связи с задержкой психомоторного развития и контрактурами суставов. При анализе родословной установлено, что родители мальчика молодые и здоровые, брак неродственный, однако оба супруга родом из одного населенного пункта. Первая беременность в этой семье завершилась мертворождением плода мужского пола массой 2100 г с врожденными пороками развития. Пробанд родился от второй беременности в сроке 40 недель, с массой 2700 г и длиной тела 49 см. Течение беременности осложнилось токсикозом первой половины и угрозой самопроизвольного прерывания во втором триместре, потребовавшей стационарного лечения.
В возрасте шести месяцев в связи задержкой моторного развития и тугоподвижностью суставов проведена консультация ортопеда и невролога. В возрасте 1 года и 1 месяца ребенок находился на стационарном лечении с диагнозом детский церебральный паралич,
Таблица1
Активность лизосомных ферментов, хитотриозидазы, кислой и щелочной фосфатазы в
плазме крови пациентки
Показатель Пробанд 1 Область нормальных значений
Бета-галактозидаза, нмоль/ч/мл 103 5-50
Альфа-маннозидаза, нмоль/ч/мл 2484 15-45
Альфа-фукозидоза, нмоль/ч/мл 6552 540-1200
Арилсульфатаза А, нмоль/ч/мл 210 <22
Бета-гексозаминидаза общая, нмоль/ч/мл 12834 500-1500
Бета-глюкуронидаза, нмоль/ч/мл 2803 80-360
Щелочная фосфатаза, нмоль/ч/мл 1823,1 <600
Кислая фосфатаза, Ед/л 8,36 <6,5
Хитотриозидаза, нмоль/ч/мл 238 4-32
Таблица 2
Активность лизосомных ферментов в амниотической жидкости и амниоцитах плодов
Фермент Активность в амниотической жидкости, нмоль/ч/мл; активность в амниоцитах, нмоль/ч/мг белка
Плод 1/ контроль 1/ контроль 2/ амниоциты плода Плод 2/ контроль 1/ контроль 2/ амниоциты плода
Бета-глюкуронидаза 70/40/91/- 7,9/11,5/17,3/221
Бета-галактозидаза 626/426/814/3,8 10,0/9,3/8,5/1039
Альфа-маннозидаза 61/44/131/7,62 7,6/10,2/11,3/377
Бета-гексозаминидаза А 5496/3619/5835/457 571/213/398/3526
Арилсульфатаза А 35/22/63,8/5,3 7,1/6,8/7,3/66
Бета-маннозидаза - 25,8/19/20,3/-
двойная спастическая диплегия 2-3 степени, задержка речевого развития. Отмечены задержка психомоторного развития (отсутствие навыков самостоятельной ходьбы, речи), контрактуры коленных, локтевых, голеностопных суставов. В биохимическом анализе крови выявлено увеличение активности щелочной фосфатазы до 617,5 ЕД/л (норма менее 350 ЕД/л) при нормальных значениях концентрации кальция — 2,7 ммоль/л и фосфора — 1,27 ммоль/л. При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлена поли-микрогирия с выраженной внутренней гидроцефалией. При осмотре офтальмологом констатирована гипопигментация сетчатки. При цитогенетическом исследовании установлен нормальный мужской кариотип — 46 ХУ. По результатам селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ уровень экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) с мочой соответствует возрастной норме, однако при двумерном электрофорезе ГАГ мочи выявлены патологические ГАГ: гепарансуль-фат — 15%, дерматансульфат — 3%. Проба на олигосахариды в моче оказалась положительной. При осмотре пробанда врачом-генетиком в возрасте 1 года 6 месяцев установлена задержка физического развития: масса тела ребенка 9 кг (менее 3-го перцентиля), рост 73 см (менее 3-го перцентиля). Окружность головы 47,5 см (25 перцентиль). Отмечена задержка психомоторного развития: ребенок не может самостоятельно стоять, ходить, не говорит, однако знает родителей. При осмо-
тре у мальчика выявлены черепно-лицевые дисморфии (долихоцефалия, выпуклый лоб, широкое, несколько запавшее переносье, вздернутый нос, грубые черты лица), короткая шея, «бочкообразная» грудная клетка, широкие кисти, брахидактилия, тугоподвиж-ность межфаланговых суставов, вальгусные стопы. При рентгенографии кистей отмечено, что пястные кости укорочены, широкие с деформированными эпифизами, фаланги укорочены, конической формы. При аускуль-тации сердца выслушивался систолический шум. Печень и селезенка не были увеличены. Определялся диастаз мышц живота, двусторонняя оперированная паховая грыжа. При УЗИ органов брюшной полости патологии не выявлено. При лабораторном исследовании установлено увеличение активности арил-сульфатазы А в плазме крови до 600 Ед (норма 11-33), щелочной фосфатазы 1520 ЕД/л (норма до 670) при нормальных значениях показателей минерального обмена: кальций 2,41 ммоль/л, фосфор 1,78 ммоль/л. Экскреция свободных и связанных сиаловых кислот с мочой оказалась повышенной: 6,23 и 12,0 ммоль/г креатинина при норме 0,837 ± 0,430 и 1,287 ± 0,689 ммоль/г креатинина соответственно. Активность лизосомных ферментов в плазме крови пациента была значительно увеличена (табл. 3), что позволило диагностировать МЛ II типа.
Продолжительность жизни пробанда составила 4 года 7 месяцев. Аутопсия не проводилась по настоянию семьи.
После установления диагноза аутосомно-ре-цессивного заболевания семья дважды обращалась за проведением пренатальной диагностики. Результаты этих исследований представлены в табл. 4. В первом случае у плода был установлен муколипидоз II типа, и беременность была прервана. Следующая беременность завершилась рождением здоровой девочки.
Семья 3. Пробанд 3 впервые проконсультирован врачом-генетиком в возрасте 1 года. При осмотре отмечены: брахицефалия, уплощеный затылок, низко расположенные ушные раковины, широкая спинка носа, гипертрофия десен, сухая кожа с элементами распространенного дерматита, кифоз, воронкообразная грудная клетка, утолщения на ребрах, напоминающие
«рахитические четки», контрактуры межфалан-говых суставов, диастаз прямых мышц живота, гепато- и спленомегалия. При лабораторном исследовании выявлено увеличение активности лизосомных ферментов в сыворотке крови, что позволило установить диагноз МЛ II типа. К сожалению, дальнейшее наблюдение за этим пациентом оказалось невозможным, поскольку после окончания стационарного лечения семья на контрольный осмотр к врачу-генетику не явилась и на последующие приглашения на медико-генетическую консультацию не ответила.
Молекулярно-генетические исследования для поиска мутаций в гене ОЫРТЛБ были выполнены обоим родителям и сибсам пробанда 1, матери и сестре пробанда 2, а также пробанду 3.
Таблица 3
Активность лизосомных ферментов в плазме крови пациента 2
Фермент Активность в плазме крови, нмоль/ч на мл
Пробанд 2 Область нормальных значений
Бета-галактозидаза 32 6-36
Альфа-маннозидаза 3335 22-10
^ацетиглюкозминидаза 214 11,18-42
Арилсульфатаза А 585 6-12
Бета-глюкуронидаза 4665 10-66
Фермент Активность в амниотической жидкости, нмоль/ч на мл
Плод 1/ контроль 1/ контроль 2/ контроль 3 Плод 2/ контроль 1/ контроль 2/ контроль 3
Бета-глюкуронидаза 448/60/63/47 29/19/25/32
Бета-галактозидаза 20/-/-/9,0 5,8/3,4/4,6/4,9
Альфа-маннозидаза 801/32/32/26 10,3/8,5/9,3/14
Бета-маннозидаза 382/66/114/106 25/33/30/38
Альфа-фукозидаза 935/122/124/244 -
Бета-гексозаминидаза А 11561/1891/2222/1451 542/523/817/1928
Арилсульфатаза А 29/3,6/5,7/3,0 3,3/3,0/3,1/5,6
Таблица 4
Активность лизосомных ферментов в амниотической жидкости и амниоцитах
В качестве материала для исследования использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов методом солевой экстракции [12].
Анализ нуклеотидной последовательности гена GNPTAB проведен методом прямого сек-венирования на автоматическом анализаторе ABI 3500 (Applied Biosystems). Амплификация экзонов гена проводилась с помощью олиго-
нуклеотидных праймеров, предложенных Сигу и соавторами [10]. Результаты секвенирования представлены на рис. 1, 2, 5, 6.
Результаты и обсуждение
В результате секвенирования экзонов гена ОЫРТЛБ у отца и старшего брата пробанда 1 была выявлена мутация р^738Х в 13 экзоне
Рис. 1. Мутация р.8738Х в 13 экзоне гена ОЫРТЛБ в гетерозиготном состоянии у отца и старшего брата
пробанда 1
Рис. 2. Мутация с.1450_145НшТ в 12 экзоне гена GNPTAB в гетерозиготном состоянии у матери пробанда 1
гена ОЫРТЛБ, что представлено на рис. 1. У матери и двух младших братьев пробанда 1 была обнаружена инсерция одного нуклеоти-да в 12 экзоне гена Ш_021243.1 ^№ТАВ_ v001):c.1450_1451insT, что отражено на рис. 2.
Родословная семьи 1 представлена на рис. 3.
Очевидно, пробанд 1 являлась компаунд-ным гетерозиготным носителем нонсенс-мутации в 13 экзоне и мутации со сдвигом рамки считывания в 12 экзоне гена ОЫРТЛБ. Мутация с.1451_1452^Т в гетерозиготном состоянии была выявлена также у матери про-банда 2. У ее дочери мутации в гене ОЫРТЛБ
не обнаружены. При изучении семейного анамнеза выяснилось, что матери пробандов 1 и 2 и их родители происходят из одного района Беларуси. Отец пробанда 2 также родился в этом районе, что позволяет предположить, что он также был носителем мутации с.1451_1452^Т, и развитие заболевания у пробанда 2 было обусловлено гомозиготным носительством этой мутации. К сожалению, отец пробанда 2 и его родители умерли, и мы не смогли проверить правильность этого суждения. Родословная семьи 2 представлена на рис. 4.
Рис. 3. Родословная семьи 1 1 т — возраст пробанда 1 на момент смерти — 1 месяц, Е1 — исследование активности лизосомных ферментов, Е2 — секвенирование гена ОЫРТЛБ, * — исследование документально подтверждено, 11.2 — МЛ ПА/В,
11.3, 11.4 — пренатальная диагностика
Рис. 4. Родословная семьи 2 SB — мертворождение, 4у.7т — возраст пробанда 2 на момент смерти 4 года 7 месяцев, Е1 — исследование активности лизосомных ферментов, Е2 — секвенирование гена ОЫРТЛБ, * — исследование документально подтверждено, 11.1 — пороки развития у плода, 11.2 — МЛ ПА/В, 11.3, 11.4 — пренатальная диагностика
У пробанда 3 выявлено компаундное гетерозиготное носительство мутации p.Arg375X в 10 экзоне и дупликации 19 пар оснований в 12 экзоне гена GNPTAB 1503_1521dup (NG_021243.1), что представлено на рис. 5 и 6.
Мутация p.S738X была впервые описана А.Н. Семячкиной и соавторами в 2017 г. у пациентов с муколипидозом II—III типов жителей России. Действительно, отец пробанда 1 — русский. Мутация p.S738X является вторым после мутации c.3503-3504del TC частым повреждением гена GNPTAB в России — на ее долю приходится 21% мутантных аллелей [7]. Согласно наблюдениям А.Н. Семячкиной и соавторов, эта мутация в гомозиготном состоянии или в сочетании с другой нонсенс-мутацией, или мутацией со сдвигом рамки считывания ассоциирована с тяжелой формой заболевания — МЛ IIA/В, для которой характерны манифестация
с рождения, прогрессирующее течение и летальный исход на первом десятилетии жизни вследствие поражения бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем. Сочетание p.S738X с миссенс-мутациями может приводить к развитию более мягкого фенотипа — МЛ III А/В. Первые симптомы при этой форме муколипи-доза появляются в среднем в возрасте трех лет, заболевание прогрессирует медленно, патологический процесс затрагивает преимущественно скелет и сердечно-сосудистую систему. Интеллект большинства пациентов сохранен, а прогноз для жизни благоприятный.
Мутация с.1451_1452^Т приводит к замещению остатка треонина в позиции 484 на изолейцин и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 506. Мутация является новой, не описанной ранее в литературе. Очевидно, что наличие этой мутации также
Рис. 5. Мутация р.А^375Х в 10 экзоне гена ОЫРТЛБ в гетерозиготном состоянии (отмечена стрелкой) у
пробанда 3
Рис. 6. Мутация с.1503_152Ыир в гетерозиготном состоянии у пробанда 3 (нижняя дорожка). Стрелками показан дуплицированный фрагмент. Реакция секвенирования с реверсным праймером
сопряжено с развитием МЛ IIA/В. У пробанда 1 заболевание манифестировало с рождения и привело к летальному исходу в возрасте 1 месяца, что однозначно позволяет классифицировать этот случай как МЛ IIA/В. У пробанда 2 первые признаки заболевания были замечены на втором полугодии жизни. В этом возрасте может манифестировать МЛ III А/В с тяжелым течением, однако выраженная задержка физического и психомоторного развития и летальный исход в возрасте 4 лет 7 месяцев свидетельствуют в пользу МЛ IIA/В.
Мутация p.Arg375X была впервые описана Tappino и соавторами в 2009 г. у двух пациентов итальянского происхождения с фенотипом муколипидоза III альфа/бета с тяжелым течением [13]. По данным российских исследователей p.Arg375X является частым повреждением гена GNPTAB у пациентов с муколипидозом в России — на ее долю приходится 18,6% му-тантных аллелей [6]. В европейских странах и США эта мутация встречается, по-видимому, редко [8, 10]. Из нашего опыта известно, что мутация p.Arg375X является самой частой у пациентов с МЛ II-III в Беларуси — на ее долю приходится 50% мутантных аллелей гена.
Мутация с.1503_152Ыир приводит к замене остатка глутаминовой кислоты в позиции
508 на остаток цистеина и образованию преждевременного стоп кодона в позиции 513. Мутация является новой, не описанной ранее в литературе, и, по-видимому, ассоциирована с развитием МЛ II типа. Случай пациента 3 с учетом ранней манифестации и наличия ге-патоспленомегалии также классифицирован нами как МЛ 11А/В.
По данным многочисленных исследователей, гомозиготное и компаундное гетерозиготное носительство нонсенс-мутаций и мутаций со сдвигом рамки считывания приводит к развитию МЛ 11А/В или МЛ ША/В с манифестацией на первом году жизни, тяжелым течением и гибелью пациентов на первой декаде жизни [7-10], что подтверждают и описываемые наблюдения.
В исследованиях последних лет было показано, что мутации со сдвигом рамки считывания и нонсенс мутации в гене ОЫРТАБ приводят к тому, что синтезированный белок-предшественник альфа- и бета-субъединиц не попадает из эндоплазматической сети в аппарат Гольджи и, соответственно, не подвергается протеолитиче-ской активации. В результате ферментативная активность иОР^1с№Ас 1-фосфотрансферазы полностью утрачивается и развивается тяжелая форма заболевания [7, 14].
Заключение
МЛ ПА/В — редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене GNPTAB. Нам удалось обнаружить у пациентов с МЛ IIA/В жителей Республики Беларусь две новые, не описанные ранее в литературе, мутации в 12 экзоне гена GNPTAB: c1450_1451insT и c.1503_1521dup (NG_021243.1).
Список литературы
1. Leroy, J.G. (2012) Mucolipidosis II [Electronic resource] / GeneReviews. — Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1828. — Date of access: 6.04.2018.
2. Leroy, J.G. (2012) Mucolipidosis III Alpha/Beta [Electronic resource] / GeneReviews. — Mode of access: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK1875/. — Date of access: 6.04.2018.
3. Bao, M., Booth, J.L., Elmendorf, B.J., Can-field, W.M. Bovine UDP-N-acetylglucosamine: lysosomal-enzyme N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase. I. Purification and subunit structure. — J Biol Chem, 1996. — Vol. 271, № 49. — P. 31437-31445. — doi: 10.1074/ jbc.271.49.31437.
4. Kudo, M., Bao, M., D'Souza, A., Ying, F., Pan, H., Roe, B.A., Canfield, W.M. The a-and ß-subunits of the human UDP-N-acetyl-glucosamine: lysosomal enzyme N-acetyl-1-phosphotransferase are encoded by a single cDNA. — J. Biol. Chem., 2005. — Vol. 280. — P. 36141-36149.
5. Cathey, S.S., Kudo, M., Tiede, S., RaasRothschild, A., Braulke, T., Beck, M., Taylor, H.A., Canfield, W.M., Leroy, J.G., Neufeld, E.F., McKusick, V.A. Molecular order in mucolipidosis II and III nomenclature. — Am J Med Genet Part A, 2008. — Vol. 146A. — P. 512-513.
6. Velho, RV, De Pace, R, Klünder, S. Analyses of disease-related GNPTAB mutations define a novel GlcNAc-1-phosphotransferase interaction domain and an alternative site-1 protease cleavage site. — Hum Mol Genet., 2015. — Vol. 24, № 12. — P. 3497-3505.
7. Семячкина, А.Н., Воскобоева, Е.Ю., Букина, Т.М., Букина, А.Н., Николаева, Е.А., Данцев, И.С., Харабадзе, М.Н., Давыдова, Ю.И. Клинико-генетическая характеристика муколипидоза II и IIIA типов у детей. —
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2017. — Т. 62, № 3. — С.71-78.
8. Cathey, S, Leroy, J.G, Wood, T. Pheno-type and genotype in mucolipidoses II and III alpha/beta: a study of 61 probands. — Med. Genet., 2010. — Vol. 47, № 1. — P. 38-48. — doi:10.1136/jmg.2009.067736.
9. Encarna9äo, M., Lacerda, L., Costa, R., Prata, M.J., Coutinho, M.F., Ribeiro, H., Lopes, L., Pineda, M., Ignatius, J., Galvez, H., Mustonen, A., Vieira, P., Lima, M.R., Alves, S. Molecular analysis of the GNPTAB and GNPTG genes in 13 patients with mucolipidosis type II or type III — identification of eight novel mutations. — Clin. Genet., 2009. — Vol. 76. — P. 76-84.
10. Cury, G.K., Matte, U., Artigalas, O., Alegra, T., Velho, R.V., Sperb, F., Burin, M.G., Ribeiro, E.M., Louren9o, C.M., Kim, C.A., Valadares, E.R., Galera, M.F., Acosta, A.X., Schwartz, I.V. Mucolipidosis II and III alpha/ beta in Brazil: analysis of the GNPTAB gene. — Gene, 2013. — Vol. 524. — P. 59-64. — doi: 10.1016/j.gene.2013.03.105.
11. Румянцева, Н. В., Наумчик, И.В., Гусина, Н.Б., Будейко, Е.С., Кулак, В.Д., Савенко, Л.А., Качан, Ю.П., Солнцева, А. В., Клецкий, С.К., Бойцко, М.Ю. Муколипидозы: клинико-генетические характеристики, медико-генетическое консультирование, профилактика. — Ars medica, 2012. — Vol. 7. — P. 86-93.
12. Aljanabi, S.M, Martinez, I. Universal and rapid salt-extraction of high quality genomic DNA for PCR-based techniques. — Nucleic Acids Res., 1997. — Vol. 25, № 22. — P. 4692-4693.
13. Tappino, B, Chuzhanova, NA, Regis, S., Dardis, A., Corsolini, F., Stroppiano, M., Tono-li, E., Beccari, T., Rosano, C., Mucha, J., Blanco, M., Szlago, M., Di Rocco, M., Cooper, D.N., Filocamo, M. Molecular characterization of 22 novel UDP-N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase alpha- and beta-subunit (GNPTAB) gene mutations causing mucolipidosis types IIalpha/beta and IIIalpha/beta in 46 patients. — Hum Mutat, 2009. — Vol. 30. — P. 956-973. — doi: 10.1002/humu.21099.
14. De Pace, R., Coutinho, M.F., Koch-Nolte, F., Haag, F., Prata, M.J., Alves, S., Braulke, T., Pohl, S. Mucolipidosis II-related mutations inhibit the exit from the endoplasmic reticulum and
proteolytic cleavage of GlcNAc-1-phosphotrans- Mutat, 2014. — Vol. 35, № 3. — P. 368-376. — ferase precursor protein (GNPTAB). — Hum doi: 10.1002/humu.22502.
A.A. Gusina, N.B. Gusina, V.D. Kulak, I.V. Naumchik, N.V. Rumyantseva, I.N. Motyuk, A.S. Budzeika,
S.O. Miasnikov, K.A. Krinitskaya, A.S. Stalybko
NOVEL GNPTAB GENE MUTATIONS IN CASES OF TYPE II MUCOLIPIDOSIS A/B IN THE CITIZENS OF BELARUS
Republican Scientific and Practical Centre "Mother and Child" Minsk, 220053, the Republic of Belarus
Type II mucolipidosis A/B is a rare autosomal-recessive disease caused by GNPTAB gene mutations. The work reports on novel and previously not described in the literature mutations c.1450_1451insT and c.1503_1521dup (NG_021243.1) in the 12th exon of the GNPTAB gene found in patients with type II mucolipidosis A/B from Belarus.
Key words: type II mucolipidosis A/B, GNPTAB gene mutations, neonatal mucolipidosis II A/B.
Дата поступления статьи: 30 января 2019 г.
