CC BY
30
УДК: 617.51/53-006.61-033.2-036.65:577.2
НОВЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
Г.В. Какурина, С.Ю. Чижевская, Д.А. Шишкин, О.В. Черемисина
Томский НИИ онкологии, г Томск
К числу социально значимых онкологических заболеваний относятся злокачественные опухоли головы и шеи, которые в общей структуре онкологической заболеваемости занимают шестое ранговое место и составляют в среднем 16-18 % [9, 10, 16-18]. Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) характеризуется бессимптомным течением, поздним обращением больных в специализированные учреждения, ранним возникновением метастазов и рецидивов, высокой смертностью уже на первом году после постановки диагноза [20].
Среди большого количества биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе рака и выборе адекватной тактики лечения, особое место отводится поиску молекулярных маркеров, ассоциированных с развитием метастазов и рецидивов [1, 2]. Известно, что ключевую роль в формировании метастазов играют протеолитические процессы, которые могут наделять опухолевые клетки способностью к инвазии и метастазированию [6, 12]. Известно, что для инвазивного роста, экстра- и интраваза-ции при метастазировании опухолевые клетки разрушают барьеры в виде базальных мембран, экстраклеточного матрикса и тканевых структур с помощью протеолитических ферментов, в частности матриксных металлопротеиназ (ММП), которые в настоящее время претендует на роль прогностических факторов опухолевой прогрессии ПРГШ [6, 7].
При анализе содержания ММП было показано значительное повышение уровня ММП-9 в сыворотке крови больных с ПРГШ до 530,0 ± 37,2 нг/мл по сравнению с уровнем протеиназы в крови здоровых лиц, равном, в среднем, 358,3 ± 42,3 нг/мл (р<0,05).
При оценке 2-летней общей выживаемости был выявлен один статистически значимый критерий: уровень содержания ММП-9 в сыворотке крови. Так, общая выживаемость была достоверно выше у больных ПКГШ при уровне содержания ММП-9 в сыворотке крови менее 550 нг/мл, по сравнению с больными, у которых было более высокое содержание фермента (р=0,009; тест Gehan's Wilcoxon; р=0,016 тест Log-Rank; n=89). Таким образом, высокие концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови коррелируют с плохим прогнозом общей 2-летней выживаемости.
Учитывая, что прогрессирование опухолевого процесса у 30,4 % больных происходило за счет
развития рецидивов опухоли, было выявлено, что безрецидивная выживаемость достоверно выше у больных с содержаним ММП-9 в сыворотке крови ниже 550 нг/мл, по сравнению с больными с более высоким уровнем ММП-9 (р<0,05). Для определения времени безметастатической выживаемости была выявлена информативность исследования обоих маркеров в сыворотке крови. Безметастатическая выживаемость была достоверно выше у больных с уровнем содержания ММП-9 в сыворотке крови менее 550 нг/мл и с уровнем содержания ММП-2 менее 250 нг/мл, чем у больных с более высоким содержанием ферментов (р<0,01) [5].
Таким образом, анализ полученных результатов позволил сделать вывод о том, что высокий уровень содержания ММП-9 в сыворотке крови является признаком плохого прогноза 2-летней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости больных ПКГШ. Высокая вероятность возникновения метастазов у больных опухолями головы и шеи связана с высокими уровнями как ММП-2, так и ММП-9 в сыворотке крови, исследованной до начала лечения.
Из всего многообразия внутриклеточных проте-аз наиболее вероятными участниками метастазиро-вания представляются протеасомы, регулирующие большинство внутриклеточных процессов [8, 11, 15, 21, 22]. Полный специфический протеолиз происходит в 26S протеасоме, которая расщепляет белки, несущие специальные маркеры - убиквити-ны. В 20S протеасоме разрушаются аномальные и короткоживующие белки без присоединения убиквитинов [11]. Развитие и прогрессирование плоскоклеточного рака головы и шеи тесно связано с изменением состояния протеасомной системы [13, 14]. Вероятно, это обусловлено тем, что про-теасомы осуществляют эффективную регуляцию количества и функций многих белков в клетках этих злокачественных опухолей [23].
Была выявлена зависимость общей выживаемости от тотальной активности протеасом и активности 26S пула протеасом. Так, общая выживаемость больных значимо выше у больных с уровнями тотальной активности протеасом более 59,9-1000 Ед/мг белка и активности 26S пула протеасом более 20-1000 Ед/мг белка [19].
В настоящее время определенные надежды по поиску прогностических маркеров возлагаются на протеомные технологии, которые позволяют анализировать большой массив экспрессированных
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2015. Приложение № 2
27
МАТЕРИАЛЫ СЕМИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»
белков и осуществлять контроль над их посттрансляционной модификацией [3, 4]. Таким образом, благодаря техническому прогрессу открываются новые перспективы в области биомедицинских исследований. Особенно важной является возможность применения высоких технологий для
ЛИТЕРАТУРА
1. Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Постгеномные технологии в прогнозе метастазирования плоскоклеточных карцином головы и шеи // Российский биотерапевтический журнал. 2011. Т. 10, № 3. С. 31-36.
2. Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Прогнозирование метастазирования плоскоклеточных карцином головы и шеи // Вопросы онкологии. 2012. Т. 58, № 1. С. 26-32.
3. Какурина Г.В., КондаковаИ.В., Чойнзонов Е.Л. Характеристика протеома биологических жидкостей при плоскоклеточных карциномах головы и шеи // Молекулярная медицина. 2013. № 2. С. 33-37.
4. Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л., Шишкин Д.А., Черемисина О.В. Особенности протеома сыворотки крови больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 2. С. 62-66.
5. КлишоЕ.В., КондаковаИ.В., ЧойнзоновЕ.Л., Черемисина О.В., Чижевская С.Ю., Шишкин Д.А. Прогностическая значимость определения металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных плоскоклеточным раком головы и шеи // Онкохирургия. 2011. Т. 3, № 1. С. 17-22.
6. Кондакова И.В., Клишо Е.В., Савенкова О.В., Какурина Г.В., Чойнзонов Е.Л., Шишкин Д.А., Мухамедов М.Р. Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 и их тканевые ингибиторы как факторы метастазирования злокачественных новообразований головы и шеи // Биомедицинская химия. 2008. Т. 54, № 5. С. 555-560.
7. Кондакова И.В., Клишо Е.В., Савенкова О.В., Шишкин Д.А., Чойнзонов Е.Л. Патогенетическая значимость системы матриксных металлопротеиназ при плоскоклеточном раке головы и шеи // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 1. С. 29-33.
8. Кондакова И.В., Спирина Л.В., Коваль В.Д., Шашова Е.Е., Чойнзонов Е.Л., Иванова Э.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., СлонимскаяЕ.М., УсынинЕ.А., Афанасьев С.Г. Химотрипсинподобная активность и субъединичный состав протеасом в злокачественных опухолях человека // Молекулярная биология. 2014. Т. 48, № 3. С. 444.
9. ПисареваЛ.Ф., ЧойнзоновЕ.Л., Бояркина А.П., ОдинцоваИ.Н., Гольдин И.Н., Мартынова Н.А., Тахауов Р.М. Особенности онкологической заболеваемости населения Томской области (1990-2001 гг.) // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2, № 4. С. 86-95.
10. Писарева Л.Ф., Чойнзонов Е.Л., Турина Л.И., Одинцова И.Н., Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., Юдин С.В., Косых Н.Э. Онкоэпидемиологические исследования в регионе Сибири и Дальнего Востока // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. № 1. С. 51-55.
11. Спирина Л.В., Кондакова И.В. Роль внутриклеточного специфического протеолиза в онкогенезе // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54, № 6. С. 690-694.
12. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Коломиец Л.А., Чойнзонов Е.Л., Мухамедов М.Р., Чернышова А.Л., Шарова Н.П. Активность протеасом в тканях злокачественных опухолей различных локализаций // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 5. С. 49-52.
13. СпиринаЛ.В., КондаковаИ.В., ЧойнзоновЕ.Л., ШароваН.П., Чижевская С.Ю., Шишкин Д.А. Активность и субъединичный
поиска новых биологических маркеров заболевания, в частности неоплазий области головы и шеи, которые бы удовлетворяли высоким требованиям в плане ранней диагностики, прогнозу метастазирования и рецидивирования заболевания.
состав протеасом в плоскоклеточных карциномах головы и шеи II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Т. 149, № 1. С. 89-92.
14. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л., Шарова Н.П., Шишкин Д.А., Чижевская С.Ю. Активность протеасом в злокачественных карциномах головы и шеи: связь с клинико-морфологическими факторами II Молекулярная медицина. 2010. № 5. С. 18-20.
15. СпиринаЛ.В., КондаковаИ.В., Коломиец Л.А., ЧернышоваА.Л., Асадчикова О.Н., Шарова Н.П., Коваль В.Д. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия II Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 4. С. 64-68.
16. Тахауов Р.М., Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Карпов А.Б., ОдинцоваИ.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Томской области II Здравоохранение Российской Федерации. 2003. № 2. С. 30-32.
17. Чойнзонов Е.Л., Жуйкова Л.Д., Коломиец С.А., Тюкалов Ю.И. Популяционный раковый регистр Томской области: возможности и перспективы II Врач и информационные технологии. 2012. № 3. С. 16-24.
18. Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Бояркина А.П. Состояние онкологической службы Сибири и на Дальнем Востоке II Здравоохранение Российской Федерации. 2014. Т. 58, № 3. С. 10-14.
19. ЧойнзоновЕ.Л., СпиринаЛ.В., КондаковаИ.В., Чижевская С.Ю., Шишкин Д.А., Кульбакин Д.Е. Прогностическая значимость определения активности протеасом в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи II Сибирский научный медицинский журнал. 2014. Т. 34, № 4. С. 103-108.
20. ЧойнзоновЕ.Л., Балацкая Л.Н., Дубский С.В., Чижевская С.Ю., Куприянова И.Е., Красавина Е.А., Тузиков С.А., Полищук Т.В., Попов Д.Н., Жогина Ж.А., Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М., Бехер О.А., Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Молчанов С.В., Жуйкова Л.Д. Качество жизни онкологических больных. Томск: Печатная мануфактура, 2011. 152 с.
21. ШашоваЕ.Е, Астахова ТМ., Плеханова А. С., Богомягкова Ю.В., Люпина Ю.В., Сумеди И.Р., Слонимская Е.М., Ерохов П.А., Абрамова Е.Б., Родоман Г.В., Кузнецов Н.А., Кондакова И.В., Шарова Н.П., Чойнзонов Е.Л. Изменение химотрипсинподобной активности протеасом в развитии карцином молочной и щитовидной желез человека II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 156. № 8. С. 209-211.
22. Shashova E.E., Lyupina Y.V., Glushchenko S.A., Slonimskaya E.M., Savenkova O.V., Kulikov A.M., Gornostaev N.G., Kondakova I.V., Sha-rova N.P. Proteasome functioning in breast cancer: connection with clinical-pathological factors II PLoS ONE. 2014. Vol. 9 (10): e109933. doi: 10.1371ljournal.pone.0109933.
23. SpirinaL.V., KondakovaI.V., ChoynzonovE.L., ChigevskayaS.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HlF-1, NF-KB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpain activities II Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2012. Vol. 139 (4). P. 625-633. doi: 10.1007Is00432-012-1366-0.
28
SIBERIAN JOURNAL OF ONCOLOGY. 2015. Prilojenie № 2
