CC BY
34
УДК: 618.14-006.6+616-008.9]-092
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Н.В. Юнусова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Л.В. Спирина
Томский НИИ онкологии, г Томск
Согласно мировой статистике, рак эндометрия является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей женской половой системы. В России рак эндометрия занимает третье ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин, аналогичные показатели отмечаются и в Томской области [5, 6, 10, 11, 12, 13].
Основными причинами роста заболеваемости раком эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, увеличение длительности репродуктивного периода, но и значительное увеличение частоты нейроэндо-кринных расстройств и «болезней цивилизации» [4, 14]. В настоящее время симптомокомплекс, включающий висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, или сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальную гипертензию и дис-липидемию, объединен понятием метаболический синдром (МС). МС является не только фактором риска развития рака эндометрия, но и вовлечен в патогенез данной опухоли посредством влияния на регуляцию ключевых функций, включая пролиферацию и клеточную подвижность опухолевых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез [16].
В качестве этиопатогенетических факторов рака эндометрия, а также других гормонозависимых опухолей женской репродуктивной системы рассматривают особенности рецепции и метаболизма эстрогенов, экспрессии транскрипционных и ростовых факторов, особенности функционирования важнейших протеолитических внутриклеточных систем и внеклеточных протеаз [2, 3, 7-10, 15, 17]. Молекулярные механизмы вовлеченности МС в процессы опухолевого роста и опухолевого про-грессирования изучены недостаточно. Влияние МС на опухолевые клетки опосредуется через активацию/инактивацию экспрессии ростовых и транскрипционных факторов, что в комплексе обусловливает активацию или ингибирование множества сигнальных путей, ответственных за процессы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, клеточную подвижность и адгезию, формирование инвазивного потенциала. Одним из путей влияния МС на опухолевые клетки может являться система инсулиноподобных факторов роста (система IGFs), включающая инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, ЮF-П), шесть связывающих инсулиноподобные факторы роста белков (IGFBPs) и тирозинкиназный рецептор инсулиноподобного
фактора роста IGF-RI [17]. При наличии МС формируется комплекс гормонально-метаболических нарушений, включающий гипергликемию, ги-пертриглицеридемию, гиперхолистеринемию, гиперинсулинемию, гиперлептинемию, снижение уровня сывороточного адипонектина и другие нарушения. Причем в отношении экспрессии ростовых факторов, в том числе и системы IGFs, по-видимому, наиболее значимы изменения сывороточного и тканевого уровней лептина и адипо-нектина и их рецепторов (ОЬ-Яа, ОЬ-ЯЬ, AdipoR1, AdipoR2) у больных с МС [16].
Молекулярные механизмы прогрессирования рака эндометрия изучены недостаточно. В этом аспекте особого внимания заслуживает изучение механизмов инвазивного роста и рецидивирования. Известно, что процесс опухолевой инвазии достаточно сложен, включает несколько событий, наиболее значимыми из которых являются разрыв или ослабление межклеточных контактов и увеличение клеточной подвижности. Эти изменения являются неотъемлемым компонентом опухолевого прогрес-сирования [1]. Ремоделирование актинового ци-тоскелета при участии актинсвязывающих белков (АгрЗ, фасцина, кофилина, гельзолина, тимозина Р-4) с формированием ламелиподий является центральным событием, обеспечивающим клеточную локомоцию. Регуляция экспрессии актинсвязываю-щих белков осуществляется с вовлечением многих сигнальных молекул: через рецептор адгезии CD44, через IGF-RI, через рецепторы транформирующего фактора роста (TGFbeta-RI, тGFbeta-RII), однако при раке эндометрия эти процессы практически не изучены.
Учитывая существенную распространенность МС в общей популяции, среди женщин в постменопаузе, а также продолжающийся рост показателей заболеваемости раком эндометрия как в Российской Федерации, так и в мире в целом, изучение отдельных аспектов патогенеза сочетания рака эндометрия и МС, выявление новых молекулярных факторов прогноза течения рака эндометрия представляются актуальными как с научной, так и с практической точек зрения.
При проведении комплекса исследований выявлена высокая частота МС у больных раком эндометрия (61,7 %). Выявлено, что уровень леп-тина сыворотки крови был выше у больных раком эндометрия с МС и глубокой инвазией опухоли в миометрий. При наличии цервикальной инвазии уровень лептина снижался. Уровень адипонектина,
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2015. Приложение № 2
63
МАТЕРИАЛЫ ^МИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»
наоборот, был выше у больных без МС, его уровень также коррелировал с наличием цервикальной инвазии. Уровень растворимого рецептора лепти-на (sOb-R) у больных с МС составил 2,64 (2,15— 3,01) нг/мл, без МС - 3,80 (2,83-4,85) нг/мл, p<0,05. Уровень рецепторов адипонектина AdipoRl и AdipoR2 не зависел от наличия у больных раком эндометрия МС. Уровень AdipoRl был связан с глубиной инвазии опухоли в миометрий: уровень экспрессии AdipoRl в опухолевой ткани при поверхностной инвазии или ее отсутствии составил 44,9 (31,1-59,0) нг/мг белка, при глубокой инвазии - 88,3 (64,3-102) нг/мг белка, p<0,05. Уровень адипокинов сыворотки крови и рецепторов адипокинов коррелировал со степенью дифференцировки опухолей. Минимальный уровень рецепторов AdipoR1 и AdipoR2 выявлен в высокодифференцированных опухолях. Выявлен различный спектр корреляционных взаимосвязей между уровнем адипокинов сыворотки крови, экспрессией рецепторов адипокинов и белков системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в подгруппах с МС и без МС. Выявлено снижение уровня ак-
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А. Роль актинсвя-зывающих белков в клеточном движении в норме и при опухолевом росте // Молекулярная медицина. 2011. № 6. С. 14-18.
2. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В. Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки: роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов // Вопросы онкологии. 2005. Т. 51, № 4. С. 427-433.
3. БочкареваН.В., КоломиецЛ.А., КондаковаИ.В., Стуканов С.Л., Старова А.Б., Агаркова Л.А. Ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 2. С. 202-204.
4. Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов С.Л. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Томск: Изд-во НТЛ, 2007. 188 с.
5. Писарева Л.Ф., Чойнзонов Е.Л., Турина Л.И., Одинцова И.Н., Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., Юдин С.В., Косых Н.Э. Онкоэпидемио-логические исследования в регионе Сибири и Дальнего Востока // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. № 1. С. 51-55.
6. ПисареваЛ.Ф., ЧойнзоновЕ.Л., Бояркина А.П., ОдинцоваИ.Н., Гольдин И.Н., МартыноваН.А., ТахауовР.М. Особенности онкологической заболеваемости населения Томской области (1990-2001 гг.) // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2, № 4. С. 86-95.
7. Середа Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2004. № 1. C. 35-43.
8. Спирина Л.В., Кондакова И.В. Роль внутриклеточного специфического протеолиза в онкогенезе // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54, № 6. С. 690-694.
9. Спирина Л.В., КондаковаИ.В., Коломиец Л.А., ЧернышоваА.Л., Асадчикова О.Н., Шарова Н.П., Коваль В.Д. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 4. С. 64-68.
тинсвязывающих белков кофилина-1, тимозина Р-4 и повышение экспрессии Arp3 при гиперплазии эндометрия в сравнении с их экспрессией в ткани рака эндометрия. Уровень экспрессии IGF-RI, TGFP-RI, кофилина-1 и тимозина Р-4 ассоциировался с глубиной инвазии опухоли в миометрий и наличием цервикальной инвазии. У больных раком эндометрия выявлены отрицательные взаимосвязи между экспрессией Arp3 и рецептором адипонектина AdipoR2 (r = -0,71 p<0,05), между экспрессией гельзолина и рецептором адипонектина AdipoR2 (r = -0,60 p<0,05), а также между экспрессией тимозина Р-4 и сывороточным адипонектином (r = -0,52 p<0,05), что позволяет предположить регуляцию экспрессии этих актинсвязывающих белков через гормон жировой ткани адипонектин и его рецептор.
Уровень sOb-R сыворотки крови у больных раком эндометрия с МС явился прогностически значимым показателем в отношении безрецидивной выживаемости. Полученные результаты позволили прояснить некоторые аспекты патогенеза рака эндометрия на фоне МС и выявить новые молекулярные факторы прогноза.
10. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Коломиец Л.А., Чойнзонов Е.Л., Мухамедов М.Р., Чернышова А.Л., Шарова Н.П. Активность протеасом в тканях злокачественных опухолей различных локализаций // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 5. С. 49-52.
11. Тахауов Р.М., Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Карпов А.Б., Одинцова И.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Томской области // Здравоохранение Российской Федерации. 2003. № 2. С. 30-32.
12. Чойнзонов Е.Л., Жуйкова Л.Д., Коломиец С.А., Тюкалов Ю.И. Популяционный раковый регистр Томской области: возможности и перспективы // Врач и информационные технологии. 2012. № 3. С. 16-24.
13. ЧойнзоновЕ.Л., ПисареваЛ.Ф., ОдинцоваИ.Н., Ананина О.А., Бояркина А.П. Состояние онкологической службы Сибири и на Дальнем Востоке // Здравоохранение Российской Федерации. 2014. Т. 58, № 3. С. 10-14.
14. Чойнзонов Е.Л., Балацкая Л.Н., Дубский С.В., Чижевская С.Ю., Куприянова И.Е., Красавина Е.А., Тузиков С.А., Поли-щук Т.В., Попов Д.Н., ЖогинаЖ.А., МусабаеваЛ.И., СлонимскаяЕ.М., Бехер О.А., Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Молчанов С.В., Жуйкова Л.Д. Качество жизни онкологических больных. Томск: Печатная мануфактура, 2011. 152 с.
15. Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущен-ко С.А. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 4. С. 42-45.
16. Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Афанасьев С.Г., Шатохи-на О.В., Ковалева Н.П., Фролова А.Е., Колегова Е.С. Адипокины сыворотки крови и рецепторы адипокинов у больных раком ободочной кишки на фоне метаболического синдрома // Сибирский онкологический журнал. 2014. № 5. С. 24-28.
17. Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Коваль В.Д., Недосеков В.В., Савенкова О.В. Связь экспрессии металлопротеиназы PAPP-A c экспрессией ростовых и транскрипционных факторов при раке эндометрия // Известия РАН. Серия биологическая. 2013. № 3. С. 284-291.
64
SIBERIAN JOURNAL OF ONCOLOGY. 2015. Prilojenie № 2
