CC BY
47
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616. 8 - 006. 6 - 053. 2 - 089. 8
НОВЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В НЕЙРООНКОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Е.В. Карпухин, В.И. Данилов, В.С.Иванов, А.Г.Алексеев, Б.Ю.Пашаев, Р.З.Шаммасов, Э.В.Кумирова, Е.И.Иизамутдинова, С.В.Петров, В.С.Сирина
Детская республиканская клиническая больница (главврач — канд. мед. наук Е.В.Карпухин) МЗ РТ, кафедра неврологии и нейрохирургии ФПДО (зав. — проф. В.И.Данилов) Казанского государственного медицинского университета, Республиканский клинический онкологический диспансер (главврач — докт. мед. наук Р.Ш.Хасанов) МЗ РТ, г. Казань
В лечении больных с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) основополагающими являются следующие принципы: 1) ранняя, на этапе клинической субкомпенсации, неинвазивная диагностика опухолевого процесса; 2) стремление к тотальному удалению опухоли с сохранением функций неповрежденных структур мозга, соблюдение принципа разумного радикализма для обеспечения последующего высокого качества жизни; 3) комплексное лечение опухолей ЦНС с использованием адью-вантной (в случае тотального удаления) или лечебной (при наличии опухолевой ткани) химио-лучевой терапии.
Гистологический тип опухоли не уточнялся у больных в случаях отказа родителей от операции или направления детей на хирургическое лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко (Москва).
У 86,6% больных были опухоли ней-роэпителиальной ткани. Из числа верифицированных гистологических типов чаще встречались астроцитомы низкой степени анаплазии (21,9%), медулло-бластомы (17,3%), краниофарингиомы (9,5%). У 58,2% больных опухоли головного мозга располагались субтенториаль-но, у 16,5% - в хиазмально-селлярной области, у 61,4% - вблизи от средней
Заболеваемость первичными опухолями ЦНС в РТ
Опухоли Опухоли Заболеваемость Численность детс-
Всего % головного спинного на 100 тыс. детского кого населения
мозга мозга населения
1995 19 14,5 19
1996 17 13,0 17
1997 18 13,7 18
1998 21 16,0 21
1999 23 18,3 21
2000 32 24,4 31
Итого 130 100,0 127
Реализация перечисленных выше принципов лечения нейроонкологичес-ких больных невозможна без использования новых медицинских технологий.
В настоящей работе обобщен опыт использования новых медицинских технологий в детской нейроонкологии. Проанализированы диагностика и лечение 130 пациентов с опухолями ЦНС, находившихся на лечении в ДРКБ МЗ РТ с 1996 г. по 2000 г. Все больные — жители Республики Татарстан.
Данные таблицы отражают тенденцию к росту заболеваемости первичными опухолями ЦНС среди детского населения РТ. Подавляющее большинство составляют больные с опухолями головного мозга.
0 2,23 853223
0 2,02 839848
0 2,18 823968
0 2,62 802891
2 2,96 776294
1 4,28 747661
3
линии мозга. Опухоли спинного мозга (у 3 девочек) локализовались интраме-дуллярно. В одном наблюдении гистологический тип опухоли не был установлен, у 2 других — выявлены анапласти-ческая астроцитома и глиобластома.
Таким образом, морфологические варианты, возрастная и половая структура пациентов существенно не отличались от литературных данных [1, 3, 4, 5].
Больные основной группы (88) поступили на стадии грубых клинических проявлений, 24 — на стадии клинической декомпенсации и лишь 18 — на стадии умеренных клинических проявлений.
Несмотря на доступность в Татарстане современных неинвазивных методов
исследования, подавляющее число больных было госпитализировано на стадиях декомпенсации с развернутой клинической картиной. Это свидетельствует о неверном представлении о вариантах клинического течения опухолей мозга и недостаточной онкологической настороженности неврологов, педиатров, эндокринологов и офтальмологов.
Для нейровизуализации были использованы рентгеновский компьютерный томограф "ХрееЬа Toshiba" (Япония), магнитно-резонансный томограф "MK1-Toshiba" (Япония) с напряженностью магнитного поля 0,5 Тесла. Обследование с их помощью позволяет провести как нозологическую, так и топическую диагностику. PKT и MPT дают характеристику перифокальных изменений (отек, его выраженность), наличие и величину дислокации мозга, что важно для выбора адекватной тактики лечения больного. При необходимости выполняется серийная ангиография. Возможности современных методов нейрорадиологии позволяют оптимально определить показания и противопоказания к хирургическим пособиям.
Было прооперировано 88 детей. В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН переведено 20 пациентов с опухолями ствола и краниофарингиомой с тампонадой III желудочка для хирургического лечения. В 19 наблюдениях родители отказались от операции. У 27 детей было выполнено тотальное удаление опухоли, у 23 — субтотальное, у 6 — частичное; одному больному произведена биопсия опухолевой ткани. Ликво-рошунтирующие операции проводились 31 ребенку. Следует отметить, что в первые годы работы опухоль задней черепной ямки в сочетании с окклюзионной гидроцефалией считали показаниями к шунтирующей операции с целью нормализации ликворного давления и улучшения общего состояния больного. Однако ряд грозных осложнений (верхне-тенториальное вклинение, интратумо-ральное кровоизлияние, опасность ме-тастазирования в случае злокачественной опухоли по шунту) побудили пересмотреть это положение.
В настоящее время резекцию опухоли выполняют в первые 24—72 часа после госпитализации больного и терапии дексаметазоном из расчета 20 мг/кгхут. При наличии или угрозе гипертензион-
но-гидроцефального криза проводится наружный вентрикулярный дренаж.
Дренирование осуществляют в течение первых суток на показателях ликворного давления от 250 до 300 мм водн. ст., затем при 170 — 200 мм водн. ст. При отсутствии необходимости в наружном дренаже при поступлении больных в клинику эта манипуляция выполняется в день операции. При умеренной гидроцефалии и наличии кисты опухоли наружное дренирование не проводят.
В послеоперационном периоде дренирование продолжают 72 часа для санации ликвора и мо-ниторирования внутричерепного давления (ВЧД). Затем дренажную трубку перекрывают на 48 часов и при отсутствии нарастания ВЧД удаляют. Однако при увеличении интракраниальной ги-пертензии эту манипуляцию продолжают еще 48 часов. Повышение ВЧД после окклюзии дренажной системы является показанием к вентрикуло-перитонеальному шунтированию.
Для удаления опухоли выбирают оптимальное положение больного с обязательной жесткой фиксацией головы с помощью скобы Майфилда. После вскрытия твердой и арахноидальной оболочек проводят цитологический анализ ликвора из большой цистерны. Опухоль удаляют используя операционный микроскоп (Karl Ziess) и микрохирургическую технику с целью уменьшения операционной травмы и достижения максимальной радикальности вмешательства.
Анестезиологическое пособие заключается в тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола — фентанила. Проводится интраопе-рационный мониторинг, включающий ЭКГ, не-инвазивное и инвазивное измерение АД с катетеризацией а.radialis, пульсоксиметрию, измерение базальной температуры, ЦВД и по показаниям мониторирование ВЧД, капнометрию. Применяются кровосберегающие технологии — ги-перволемическая делюция с использованием гид-роксиэтилкрахмала (инфукол).
В качестве метода, уменьшающего опасность развития венозной воздушной эмболии при нейрохирургических операциях в положении сидя, нами используются интраоперационная эхокар-диоскопия (ЭхоКС) и перемежающийся ручной турникет яремных вен. Интраоперационный кар-диомониторинг проводят на сканере "Capasee SSA-220A" фирмы "Toshiba" секторным датчиком 3,75 мГц в реальном масштабе времени (ß-режим) парастернальным, апикальным и субкостальным доступами.
На этапе удаления опухоли осуществляют гистологическую и цитологическую экспресс-диагностику ткани опухоли, содержимого опухолевой кисты, цереброспинальной жидкости. В конце первых суток после оперативного вмешательства для оценки радикальности удаления опухоли и выявления ранних послеоперационных осложнений всем пациентам выполняют нейро-визуализацию — РКТ и/или МРТ.
В зависимости от результатов гистологического исследования опухолевой ткани определяют дальнейшую тактику, обосновывают показания к хи-мио-лучевой терапии. Гистологическую и имму-
ногистохимическую диагностику осуществляют в Республиканском онкологическом диспансере. В затруднительных случаях консультируются в НИИ нейрохирургии им.акад. Н.Н.Бурденко (Москва).
На этапе химио-лучевого лечения исследуют вентрикулярный и люмбальный ликвор на ци-тоспине через 14 дней после операции и костный мозг для оценки распространенности опухолевого процесса. Выполняют МРТ головного и спинного мозга в процессе лечения, лекарственный мониторинг цитостатических препаратов, вводимых парентерально и интравентрикулярно через резервуар Оммайя, определяют опухолевые маркеры (хорионический гонад отропин, альфа-фе-топротеин) в крови и ликворе, позволяющие при секретирующих герминомах пинеальной области исключить оперативное удаление опухоли и начать полихимиотерапию (ПХТ).
В последние два десятилетия прогресс в детской онкологии связан, в первую очередь, с интервенционным использованием цитостических препаратов. С начала 90-х годов в отделении он-когематологии ДРКБ успешно проводилась интенсивная терапия гемобластозов и солидных опухолей. Накопленный опыт, современное оснащение больницы позволили использовать отработанные подходы комплексной интенсивной терапии в лечении детей с опухолями ЦНС. С 1996 г. в отделение онкогематологии были госпитализированы больные с опухолями ЦНС для последующих этапов комплексного лечения больных — химиотерапевтического и лучевого.
С 1996 по 2000 г. 50 больных с опухолями ЦНС получили комплексное лечение в условиях отделения онкогематологии. Общее состояние онкологического больного определяли по шкале Кар-новского. Для оценки эффекта химиотерапии использовали 4 градации, рекомендованные комитетом экспертов ВОЗ: полная регрессия — исчезновение всех поражений, частичная регрессия — большее или равное 25% уменьшение размеров опухоли, стабилизация болезни — отсутствие объективных изменений либо изменение размеров опухоли в пределах 25%, прогрессиро-вание болезни — увеличение объема опухоли на 25% и более.
Стадию заболевания медуллобластомы определяли в соответствии с классификацией Чанга. Для оценки излечения использовали показатель выживаемости. Учитывали опыт ведущих онкоге-матологических центров в лечении опухолей ЦНС, использовали стандартные отработанные режимы лучевой и химиотерапии.
Лучевую терапию осуществляет в Республиканском клиническом онкологическом диспансере на кобальтовом аппарате "Агат Р-1" и линейном ускорителе "8Ь 20" специально подготовленный лучевой терапевт. Известна эффективность химиотерапии в лечении медуллобластомы, при ее рецидивах у детей в возрасте до 3 лет (когда необходимо отсрочить проведение краниоспи-нального облучения), в группе детей с остаточной опухолью после операции или с мета-стазированием медуллобластомы в другие отделы нервной системы, при астроцитарных опухолях высокой степени злокачественности, глиоблас-томах, герминогенных опухолях, опухолях сосудистого сплетения.
В лечении медуллобластом использовали программу Н1Т (Kühl J. е1 а1., 89-91-2000). Протокол
предусматривает 2 основные ветви терапии в зависимости от группы риска (стадии заболевания, радикальности операции, возраста). Первая ветвь "Сэндвич-схема" включает высокодозную пред-лучевую химиотерапию, далее облучение по радикальной программе (краниоспинальное -— локально на очаг), вторая ветвь — это "поддерживающая схема": облучение по радикальной программе (краниоспинальное - локально на очаг) и далее постлучевая среднедозовая химиотерапия. "Сэндвич-схема" предусматривает последовательное цикловое применение прокарба-зина (Н1Т-88/89), вепезида (150 mg/м2 в 4—6-е дни), ифосфамида/месна (3 г/м2 в 1—3-и дни), высокие дозы метотрексата/СР N2 (5 г/м2), ци-тозара (400 mg/м2) и цисплатина (40 mg/м2 в 1 — 3-и дни) с повторением этого цикла через 2 недели. При наличии метастазирования, в соответствии с протоколом, на фоне интенсивной химиотерапии проводили дополнительное интравен-трикулярное введение метотрексата в резервуар Оммайя и гиперфракционированный режим облучения, позволяющий увеличивать дозу лучевой терапии на очаг до 72 Гй.
Для детей в возрасте до 3 лет использовали программу Н1Т-ЭКК'92 с введением метотрек-сата интравентрикулярно через резервуар Оммайя. Этот протокол исключает краниоспинальное облучение пациента.
Лечение глиом низкой степени злокачественности зависит от их локализации. Полушарные и мозжечковые опухоли часто удается резецировать тотально. Рецидивы после полного хирургического удаления редки. Поэтому химиотерапию использовали только при прогрессирующих дифференцированных глиомах или при невозможности проведения лучевой терапии у маленьких детей. Выживаемость пациентов при лечении глиом ствола мозга невысока. Имеющиеся данные не показывают выраженного эффекта ПХТ в этой ситуации [3, 5]. Больным этой группы назначали изолированную лучевую терапию на головной мозг и ложе опухоли в стандартных режимах.
Для лечения астроглиальных опухолей используется так называемая РСУ схема. Высокая эффективность этого режима, по данным литературы [3, 5, 6], зарегистрирована в 60—80% случаев у больных с олигодендроглиальными опухолями. В качестве второй линии терапии данных опухолей применяется препарат имозоломид (ти-модал), эффективный также при лечении ана-пластической астроцитомы. В рамках кооперированного исследования совместно с НИИ детской гематологии (Москва) по этим схемам лечили 2 больных.
Показатель пятилетней выживаемости больных с эпендимомами, перенесших только операции, составляет 5—21%. Послеоперационная лучевая терапия существенно улучшает результаты, при этом пятилетняя выживаемость достигает 40— 50%. Послеоперационное облучение использовалось при первичном лечении пациентов с ана-пластическими эпендимомами, за исключением детей самого раннего возраста. У больных данной возрастной категории для отсрочки лучевой терапии применяли поддерживающую схему химиотерапии по протоколу Н1Т в стандартном режиме.
Для лечения герминогенных опухолей используем 2 основных протокола: МАКЕ1, ЭЮР CNS
ССТ, которые предполагают начало ПХТ без нейрохирургического вмешательства при выявлении опухолевых маркеров в сыворотке крови и ликворе (ХГЧ и альфа-фетопротеин). В случае не-секретирующих опухолей диагноз герминогенной опухоли пинеальной области подтверждается гистологической верификацией с помощью сте-реотаксической или открытой биопсии опухоли. При негерминомных опухолях из зародышевых клеток добавление ПХТ с включением циспла-тина позволяет надеяться на улучшение результатов по сравнению с результатами одного облучения.
Для лечения опухолей сосудистого сплетения (папилломы, анапластическая папиллома, карцинома), которые встречаются достаточно редко и составляют 0,5% от всех опухолей ЦНС, также разработан протокол (СРТ-2000) с использованием химиотерапевтических агентов. Ранее терапевтическим стандартом при карциноме сосудистого сплетения являлась лучевая терапия после операции. Однако данный алгоритм лечения ограничен для детей в возрасте до 3 лет. Терапевтические подходы учитывают степень злокачественности опухоли сосудистого сплетения, степень радикальности оперативного вмешательства, ответ на химиотерапию, наличие метастазов на момент первичной диагностики. Данный протокол использован в лечении одного больного с анапластической хориоидпапилломой.
Пациентам с краниофарингиомами лучевую терапию назначали в случае остаточной опухоли после операции и/или при ее прогрессировании.
Побочные эффекты цитостатических препаратов и лучевой терапии являются серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия химиотерапии. Оценка токсичности эметической, гематологической, гепатоток-сичности, нефротоксичности, нейротоксичнос-ти выполняется в соответствии со стандартными критериями ВОЗ. При проведении ПХТ наблюдались следующие виды побочных эффектов и осложнений: лейкопения, анемия, тромбоцито-пения различной выраженности и длительности, тошнота и рвота, нефротоксические эффекты в виде снижения почечной функции, а также возможного развития геморрагического цистита, ге-патотоксические эффекты функционального характера, повышение уровня билирубина и сывороточных аминотрансфераз, кардиотоксические эффекты функционального характера вплоть до развития кардиомиопатии (оцененных с помощью ЭКГ и ЭХО-КГ), алопеции обратимой и необратимой, септические осложнения на фоне аграну-лоцитоза, инфицирование вирусами гепатита, геморрагический синдром на фоне тромбоцито-пении, нейротоксические эффекты (токсическая энцефалопатия, полинейропатия), а также поздние осложнения (вторичные опухоли, нарушения функции половых желез).
Для предупреждения и купирования токсичности противоопухолевых препаратов использованы группа антиэметиков — блокаторы серото-нина (навобан, зофран, латран, эмесет и др.), стимуляторы гемопоэза (нейпоген, граноцит, эритропоэтин), хемопротекторы (лейковорин, месна), антибиотики, различные средства симптоматической терапии, заместительная терапия по показаниям (компоненты крови).
По нашему мнению, условия многопрофильной больницы являются оптимальными для организации всесторонней помощи онкологическим больным. Лечение осуществляется координированной группой специалистов — терапевтов и хирургов, заинтересованных в клинической помощи пациентам с опухолями ЦНС. Необходимо отметить творческое сотрудничество врачей клиники с центральными институтами России. В лечении больных с опухолями ствола мозга, краниофарингиомами используется уникальный опыт НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко (Москва), куда детей с этими опухолями переводят для оперативного пособия. Посредством Интернета проводятся консультации больных, согласуется тактика лечения пациентов.
Использование современных технологий привело к тому, что дети с опухолями ЦНС получили адекватную медицинскую помощь с достижением оптимальных результатов лечения. Внедрение в практику новых эффективных технологий способствует существенному прогрессу в лечении детей с опухолями
ЦНС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зозуля Ю.А., Паико Я.В., Никифорова А.Н. // Вопр. нейрохир. -1998. -№ 3. - С.50-54.
2. Марченко С.В. Комплексное лечение злокачественных глиом головного мозга: Aaoidao.
aenn. ...eaia. iaa. iaoe. - СПб. , 2001.
3. Поддубная И.В. // Совр. онкол. - 2002.-№1. - С.12-15.
4. Ярцев В.В, Коршунов А.Г., Непомнящий В.П. // Вопр. нейрохир. -1997. -№2. -С.9-13.
5. Fernbach D.J., Vietti T.J. // Clin. ресЬа1г. oncol. -1991. -Vol.17.-P.1-10.
6. Hoffman H.J. et al. // J. Neurosurg. -1992. -Vol.76. -P.47-52.
Поступила 1 5. 1 2.02.
NEW MEDICAL TECHNOLOGIES IN PEDIATRIC NEUROONCOLOGY
R.V. Karpukhin, V.I. Danilov, VS. Ivanov, A.G. Alekseev, B.Yu. Pashaev, R.Z. Shammasov, R.V. Kumirova, E.I. Nizamutdinova, S.V. Petrov, V.S. Sirina
S u m m а r у
The experience of treatment of children with tumors of central nervous system in the Children Republic Clinical Hospital of Ministry of Health Tatarstan Republic for 1995—2000 is presented. The analysis of results of the diagnosis and treatment of 130 patients is carried out. The growth of disease incidence for the period under observation is revealed. It is concluded that the use of current technologies makes it possible to achieve optimal treatment results in such patients.
