CC BY
97Система координат doi: 10.24411/2076-4189-2019-12172
Новые данные о кардиопротекторных эффектах дапаглифлозина у больных с сахарным диабетом 2-го типа и сердечной недостаточностью
Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина
У больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа отмечается высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сердечной недостаточности (СН). Первыми из сахароснижающих препаратов, продемонстрировавших свою способность снижать риск развития ССО, стали ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибиторы SGLT2 оказывают ряд дополнительных гемодинамических и метаболических эффектов на сердечно-сосудистую систему, способствующих снижению риска ССО и развития СН. Крупнейшее клиническое исследование по изучению влияния ингибиторов SGLT2 на риск ССО у больных СД 2-го типа (DECLARE-TIMI 58) завершилось в 2018 г. У больных СД 2-го типа, включая пациентов как с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), так и без ССЗ, но с множественными факторами риска ССО, терапия ингибитором SGLT2 дапаглифлозином была безопасной в отношении риска развития сСо. При этом в подгруппах наиболее тяжелых пациентов отмечалось благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы: снижение риска развития основных ССО у больных с постинфарктным кардиосклерозом, снижение смертности от ССЗ и от всех причин у больных с хронической СН со сниженной фракцией выброса. Наряду с этим терапия дапаглифлозином ассоциировалась с более низким риском госпитализации в связи с СН и более медленным прогрессированием почечной дисфункции. С учетом полученных данных о влиянии на прогноз у больных СД 2-го типа ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин, были обозначены в новых клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета в качестве препаратов первой линии в лечении больных СД 2-го типа.
Ключевые слова: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, SGLT2, дапаглифлозин, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые осложнения, сердечная недостаточность.
Сахарный диабет (СД) 2-го типа ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сердечной недостаточности (СН) [1, 2]. Риск развития ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД возрастает в 2 раза, а риск развития хронической СН (ХСН) - в 5 раз [1, 2]. В связи с этим важнейшим требованием к сахароснижающей терапии является безопасность противодиабетических препаратов в отношении риска развития ССО [3, 4]. Вместе с тем в ряде клинических исследований последних лет было отмечено благоприятное влияние некоторых новых сахароснижающих препаратов (ССП) на риск ССО [4-6]. Первой группой ССП, при применении которых было отмечено снижение риска ССО и сокращение числа госпитализаций по поводу СН, стали ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium-glucose cotransporters type 2, SGLT2) [4-6].
Ингибиторы SGLT2 относительно новый класс противо-диабетических препаратов [4, 7]. Основной точкой приложения их действия являются переносчики глюкозы - SGLT,
ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии.
Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-организационного отдела. Контактная информация: Шубина Анна Тимофеевна, [email protected]
осуществляющие реабсорбцию глюкозы и натрия в проксимальных извитых канальцах почек [4, 8]. Приблизительно 90% реабсорбции глюкозы в почках осуществляется посредством SGLT2 и примерно 10% - посредством SGLT1 [8]. Подавляя активность SGLT2, ингибиторы SGLT2 блокируют реабсорбцию глюкозы почками и увеличивают ее выведение с мочой [8]. Повышение экскреции глюкозы с мочой сопровождается выведением соответствующего количества жидкости (осмотическим диурезом) и небольшим увеличением натрийуреза [4, 7]. Сахароснижающее действие ингибиторов SGLT2 не связано с увеличением секреции инсулина и характеризуется низким риском развития гипогликемии [9]. Вместе с тем имеются данные, что ингибиторы SGLT2 могут оказывать ряд дополнительных эффектов на функцию сердечно-сосудистой системы и почек, способствующих снижению риска ССО [9, 10].
Первым представителем этого класса ССП - ингибиторов SGLT2 стал дапаглифлозин, одобренный к применению в европейских странах с 2012 г., а в Российской Федерации - с 2014 г. [11, 12]. Наиболее крупным и продолжительным клиническим исследованием по оценке влияния ингибиторов SGLT2 на риск ССО у больных СД 2-го типа на сегодняшний день является DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events-Thrombolysis In Myocardial Infarction 58), результаты которого были получены в 2018 г. [13].
Эффективность и безопасность дапаглифлозина в отношении риска ССО у больных СД 2-го типа по результатам исследования DECLARE-TIMI 58
DECLARE-TIMI 58 - международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование III фазы по оценке влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД 2-го типа [13]. Целью исследования было установить, является ли терапия дапаглифлозином безопасной в отношении ССО (т.е. не сопровождается ли она увеличением риска их развития), а также имеет ли терапия дапаглифлозином преимущество в сравнении с плацебо в предотвращении ССО у больных СД 2-го типа с ранее установленными ССЗ ате-росклеротического генеза и у пациентов без ССЗ, но с множественными факторами риска (МФР) ССО [10, 13].
Изначально в качестве первичных конечных точек исследования рассматривались основные ССО (смерть от ССЗ, инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт), число которых оценивалось как с позиции не худшей в сравнении с плацебо безопасности терапии дапаглифлозином (первичная конечная точка безопасности), так и с позиции возможного превосходства дапаглифлозина в сравнении с плацебо в снижении риска ССО (первичная конечная точка эффективности) [10]. Ключевой вторичной конечной точкой изначально было число госпитализаций в связи с СН [10]. Однако, учитывая данные завершившегося в 2015 г. исследования по изучению сердечно-сосудистой безопасности другого ингибитора SGLT2 - эмпаглифлозина (EMPA-REG OUTCOME), в котором было продемонстрировано снижение риска достижения комбинированной конечной точки, включавшей помимо основных ССО также число госпитализаций в связи с СН, было принято решение о введении в исследование DECLARE-TIMI 58 дополнительной комбинированной первичной конечной точки для оценки эффективности терапии дапаглифлозином, такой как смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с СН [6, 10]. Вторичные конечные точки эффективности включали смертность от всех причин и комбинированную конечную точку по оценке функции почек - снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) на 40% до <60 мл/мин/1,73 м2, развитие терминальной почечной недостаточности (диализ более 90 дней, или трансплантация почек, или устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) или смерть от причин, связанных с патологией почек или ССЗ [13].
В исследование вошло 17 160 пациентов, из которых у 10 186 (59,4%) имелись МФР ССЗ и у 6974 (40,6%) - ранее диагностированные ССЗ атеросклеротического генеза [13]. В подгруппу пациентов с СД 2-го типа и МФР были включены мужчины >55 лет и женщины >60 лет с >1 дополнительными факторами риска ССЗ, такими как дис-липидемия (уровень холестерина липопротеидов низкой плотности >3,36 ммоль/л или прием гиполипидемических
препаратов по поводу дислипидемии), артериальная гипертония (систолическое артериальное давление (АД) >140 мм рт. ст. на визите включения или прием антигипер-тензивных препаратов с целью снижения АД) или курение >5 сигарет в сутки в течение не менее 1 года до рандомизации. В подгруппу пациентов с СД 2-го типа и ССЗ включали лиц в возрасте >40 лет с ишемической болезнью сердца (перенесенные ранее ИМ, чрескожное коронарное вмешательство, шунтирование коронарных артерий или стенозирование не менее 2 коронарных артерий на >50%), или с цереброваскулярной болезнью (перенесенные ранее ишемический инсульт, стентирование сонных артерий или каротидная эндартерэктомия), или с заболеванием периферических артерий (стентирование или хирургическая реваскуляризация периферической артерии, ампутация нижних конечностей, обусловленная окклюзией периферических артерий, симптомы перемежающейся хромоты или документально подтвержденное снижение лодыжечно-плечевого индекса до <0,9 в последние 12 мес). Пациенты обеих групп могли иметь другие ССЗ, напрямую не связанные с атеросклерозом, включая нарушение ритма сердца и/или СН [14].
Критериями, исключающими участие пациентов в исследовании, являлись острое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие в течение 8 нед до рандомизации, уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) <6,5 или >12%, клиренс креатинина <60 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта), повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) в сыворотке крови более чем в 3 раза или уровня общего билирубина крови более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы, гематурия неясного происхождения, рак мочевого пузыря, рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей в анамнезе, злокачественные новообразования (кроме успешно излеченного немеланомного рака кожи) в предшествующие 5 лет, предшествующая терапия ингибиторами SGLT2, пиоглитазоном или росиглитазоном [14].
Среди включенных в исследование пациентов было 62,6% мужчин и 37,4% женщин, средний возраст больных составлял 63,8 ± 6,8 года, средний индекс массы тела -32,1 ± 6,0 кг/м2, средний уровень НЬА1с - 8,3 ± 1,2%. У половины пациентов продолжительность СД 2-го типа составляла более 10 лет [14].
В общей когорте пациентов, включенных в исследование, перенесенные ранее ИМ, чрескожное коронарное вмешательство и шунтирование коронарных артерий отмечались у 20,9; 21,3 и 9,8% соответственно, а в группе больных с установленным ранее ССЗ - у 51,4; 52,4 и 24,1% соответственно. Перенесенный ранее инсульт имел место у 6,5% из всех включенных в исследование пациентов, а в группе ССЗ - у 15,9% [14]. Сердечная недостаточность на момент включения в исследование была диагностирована
с
о
\о
<0
=1
>5 о
5 1- m
m
vo о
о 1-
о X
а)
о s
с j
и 03
s с
ZT
о
о
о
т—
га
X
30 25 20 15 10
22,6
24,2
14,7
ГСН ГСН или ССО
смерть от ССЗ
I Дапаглифлозин Плацебо
Число госпитализаций по поводу СН (ГСН), ГСН и смертей от ССЗ, а также основных ССО на 1000 пациентов в год в исследовании DECLARE-TIMI 58 (адаптировано из [15]). * ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,88; р = 0,0008. ** ОР 0,83; 95% ДИ 0,73-0,95; р = 0,005. *** ОР 0,93; 95% ДИ 0,84-1,03; р = 0,17.
у 10% пациентов, в том числе у 16,3% пациентов из группы ССЗ и у 5,5% из группы МФР [14].
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы терапии дапаглифлозином 10 мг/сут или плацебо. Терапия дапаглифлозином назначалась в дополнение к терапии другими ССП и в дальнейшем могла быть скорректирована при наличии клинической необходимости по усмотрению лечащих врачей [10]. Медиана длительности наблюдения по протоколу исследования составила 4,2 года [13].
В исследовании □ЕС1^Е-Т1М1 58 основные ССО (смерть от ССЗ, ИМ или ишемический инсульт) были отмечены в группе терапии дапаглифлозином у 8,8% больных, а в группе плацебо - у 9,4% [13]. Относительный риск (ОР) развития ССО на фоне терапии дапаглифлозином был на 7% ниже, чем в группе плацебо (ОР 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,84-1,03), однако эти различия не достигали статистической значимости, которая позволила бы продемонстрировать преимущества дапаглифлозина перед плацебо (р = 0,17) (рисунок) [13]. Однако безопасность дапаглифлозина в отношении ССО была подтверждена (р < 0,001 для проверки не худшей характеристики) [13]. По частоте смерти от ССЗ (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82-1,17) и смертности от всех причин (вторичная конечная точка, ОР 0,93; 95% ДИ 0,82-1,04) группы также статистически значимо не различались [13].
Необходимо учитывать, что включение в исследование ЭЕ^^Е-ТМ! 58 большого числа пациентов без ССЗ, имевших меньший риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с пациентами с уже имеющимися ССЗ, могло отразиться на результатах исследования в отношении риска ССО [8, 15]. Так, на момент включения в исследование ОЕС1^Е-Т1М1 58 у 59,4%
пациентов не было ССЗ и только у 40,6% пациентов имелись ранее установленные ССЗ атеросклеротического генеза, тогда как в других исследованиях по оценке сердечно-сосудистой безопасности и эффективности ингибиторов SGLT2 доля больных ССЗ была значительно больше [13, 15]. Так, в исследовании EMPA-REG OUTCOME (2015) у всех больных при включении в исследование имелись ССЗ, а в исследовании CANVAS (2018) больных ССЗ было больше (65,6%), чем в исследовании DECLARE-TIMI 58 (40,6%) [13, 15]. В соответствии с этим, в исследовании EMPA-REG OUTCOME было зарегистрировано максимальное абсолютное число ССО (в группе терапии эмпаглифлозином - 37,4 случая и в группе плацебо - 43,9 случая на 1000 пациентов в год), а в исследовании DECLARE-TIMI 58 - минимальное (в группе терапии дапаглифлозином - 22,6 случая и в группе плацебо -24,2 случая на 1000 пациентов в год) (см. рисунок) [15]. Следовательно, отсутствие значимых различий между группами терапии дапаглифлозином и плацебо по числу ССО в исследовании DECLARE-TIMI 58 может объясняться небольшим абсолютным числом ССО в обеих группах сравнения [15].
Кроме того, в исследовании DECLARE-TIMI 58 у пациентов исходно имела место более сохранная функция почек, чем в исследованиях EMPA-REG OUTCOME и CANVAS [15]. В исследование DECLARE-TIMI 58 включали только пациентов с рСКФ >60 мл/мин/1,73 м2 (по формуле Кокрофта-Голта), тогда как в исследования EMPA-REG OUTCOME и CANVAS могли быть включены пациенты с более выраженным нарушением функции почек (рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2). В результате средняя рСКФ в исследовании DECLARE-TIMI 58 оказалась примерно на 10 мл/мин/1,73 м2 выше, чем в двух других исследованиях [15]. Поскольку хроническая болезнь почек (ХБП) и рСКФ являются важными предикторами ССО и смертности, этими различиями также могут объясняться меньшее число неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и связанное с этим менее выраженное снижение ОР осложнений в исследовании DECLARE-TIMI 58, что не позволило продемонстрировать преимущество дапаглифлозина по влиянию на риск основных ССО в этом исследовании [15]. Таким образом, различия между ингибиторами SGLT2 по влиянию на риск развития основных ССО в большей степени могут объясняться различиями в выборке пациентов и в дизайне исследований, чем различиями в эффективности самих препаратов [15].
Вместе с тем, по данным субанализа исследования DECLARE-TIMI 58, в подгруппе пациентов с ранее перенесенным ИМ (n = 3584) на фоне терапии дапаглифло-зином отмечалось значимое снижение числа основных ССО в отличие от остальных участников исследования DECLARE-TIMI 58 без ИМ в анамнезе (n = 13 576) [16]. У больных с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) наблюдалось снижение ОР ССО на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,99; р = 0,039) и абсолютного риска ССО - на 2,6%
30
4*2019
(95% ДИ 0,1-5,0%): 15,2% случаев ССО в группе терапии дапаглифлозином против 17,8% в группе плацебо. Для предотвращения 1 ССО потребовалось лечение дапагли-флозином в течение 4 лет 39 пациентов. Снижение риска ССО у больных с ПИКС было в основном обусловлено уменьшением частоты развития повторного ИМ в течение периода наблюдения на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,95). Наряду с этим у пациентов с ПИКС на фоне терапии да-паглифлозином отмечалось снижение риска достижения комбинированной конечной точки, включавшей смертность от ишемической болезни сердца, нефатальный ИМ и внезапную смерть, на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,67-0,97). В то же время у больных без ИМ в анамнезе значимого снижения риска основных ССО не наблюдалось, как у пациентов с ранее установленным ССЗ атеросклеротической природы, но без ИМ в анамнезе, так и у пациентов с МФР [16].Таким образом, по результатам исследования DECLARE-TIMI 58, у больных СД 2-го типа с высоким и очень высоким риском ССО терапия дапаглифлозином была безопасной в отношении риска развития ССО, а у больных с ПИКС отмечалось значимое снижение ОР ССО (на 16%), главным образом за счет снижения риска развития повторного ИМ (на 22%) [13, 16]. Наряду с этим помимо снижения риска основных ССО, ассоциированных с атеросклерозом, в исследовании DECLARE-TIMI 58 была продемонстрирована эффективность дапаглифлозина в предотвращении развития симптомов СН [13].
Влияние дапаглифлозина на развитие симптомов СН у больных СД 2-го типа: результаты исследований DECLARE-TIMI 58 и DAPA-HF
Сердечная недостаточность наряду с ИМ, инсультом и другими осложнениями атеросклероза занимает важное место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных СД [17]. Сахарный диабет является одной из важнейших причин развития СН как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [18-20]. Если в общей популяции распространенность ХСН составляет 1-4%, то среди больных СД 2-го типа - 12% [18, 19]. В то же время СД выявляется у 25-40% больных с ХСН, независимо от того, имеют ли они сниженную или сохраненную ФВ [17]. При этом СД ухудшает функциональный статус и прогноз у больных с ХСН [21, 22].
Основными показателями, характеризующими прогноз, у больных с СН являются смертность и число госпитализаций по поводу СН [17]. По результатам исследования DECLARE-TIMI 58, терапия дапаглифлозином в сравнении с плацебо сопровождалась значимо более низкой частотой достижения комбинированной первичной конечной точки -госпитализации в связи с СН или смерти от ССЗ. В группе терапии дапаглифлозином наступление событий первичной конечной точки отмечалось у 4,9% пациентов, а в груп-
пе плацебо - у 5,8% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73-0,95; р = 0,005) [13]. Преимущество дапаглифлозина в отношении снижения риска госпитализации в связи с СН или смерти от ССЗ было выявлено как у больных с установленными ССЗ атеро-склеротического генеза, так и у пациентов с МФР [13]. Снижение частоты событий комбинированной конечной точки определялось в первую очередь снижением частоты госпитализаций в связи с СН. За период наблюдения госпитализации в связи с СН были зарегистрированы у 212 пациентов (2,5%) в группе терапии дапаглифлозином и у 286 (3,3%) в группе плацебо. Относительный риск госпитализации в связи с СН на фоне терапии дапаглифлозином снизился на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,88; р = 0,0008) (см. рисунок) [13, 15]. В исследовании DECLARE-TIMI 58 снижение числа госпитализаций в связи с СН было отмечено в широкой популяции больных, как с ССЗ, так и без ССЗ, а также у пациентов с СН и без СН на старте терапии. Поскольку у большинства пациентов (90%) на старте исследования не было СН, результаты исследования DECLARE-TIMI 58 указывают на способность дапаглифлозина предотвращать развитие СН у больных СД 2-го типа [13].
Кроме того, было проанализировано влияние дапа-глифлозина на течение СН у больных СД 2-го типа, включенных в исследование DECLARE-TIMI 58, в зависимости от исходной ФВ ЛЖ [23]. Из 17 160 пациентов, рандомизированных в исследование DECLARE-TIMI 58, на момент начала исследования у 671 пациента (3,9%) имела место ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНснФВ), у 1316 (7,7%) - ХСН без снижения ФВ ЛЖ и у 15 173 пациентов (88,4%) не было СН. Было выявлено, что дапаглифлозин в большей степени снижал риск развития событий комбинированной конечной точки, включавшей смертность от ССЗ и госпитализации в связи с СН, у больных с ХСНснФВ - на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45-0,86) в сравнении с больными без ХСНснФВ - на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,76-1,02), различия между подгруппами были статистически значимыми (р = 0,046) [23]. Эффективность терапии дапаглифлозином в отношении этой комбинированной конечной точки у больных с СН без снижения ФВ (ОР 0,88; 95% ДИ 0,66-1,17) и у больных, не имевших СН на момент начала лечения (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74-1,03), значимо не различалась. Прием дапаглифлозина способствовал статистически значимому снижению числа госпитализаций в связи с СН как у больных с ХСНснФВ (на 36%; ОР 0,64; 95% ДИ 0,43-0,95), так и у больных без ХСНснФВ (на 24%; ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,92) [23]. Однако только у больных с ХСНснФВ отмечалось статистически значимое снижение смертности от ССЗ и от всех причин в сравнении с группой плацебо. Смертность от ССЗ у больных с ХСНснФВ снизилась на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,34-0,90), тогда как у больных без ХСНснФВ снижения смертности от ССЗ не отмечалось (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89-0,31), различия между этими двумя подгруппами были статистически значимыми (р = 0,012). Смертность от всех причин у
с
больных с ХСНснФВ на фоне терапии дапаглифлозином снизилась на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40-0,88), а у больных без ХСНснФВ снижения смертности от всех причин не наблюдалось (ОР 0,97; 95% ДИ 0,86-1,10), различия между подгруппами по смертности от всех причин также были статистически значимыми (р = 0,016) [23].
Таким образом, по результатам исследования DECLARE-TIMI 58, прием дапаглифлозина способствовал значимому снижению числа госпитализаций в связи с СН как у больных с ХСНснФВ, так и у пациентов без ХСНснФВ, а у больных с ХСНснФВ наряду с этим отмечалось значимое снижение смертности от ССЗ и от всех причин [23].
Еще в одном недавно проведенном исследовании -DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) была продемонстрирована эффективность дапаглифлозина в лечении больных с уже имеющейся ХСН. Результаты исследования были опубликованы в сентябре 2019 г. [24].
DAPA-HF - международное многоцентровое проспективное плацебоконтролируемое исследование по оценке эффективности дапаглифлозина в лечении больных с ХСНснФВ [24]. В исследование было включено 4744 пациента в возрасте старше 18 лет с ФВ ЛЖ <40%, с симптомами ХСН II-IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) и с повышенным уровнем NT-proBNP (N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида В-типа), из которых у 1923 (42%) имел место СД 2-го типа. Оценивали влияние дапаглифлозина на прогноз у больных с ХСНснФВ. Наличие СД не было обязательным условием для включения в исследование. Дапаглифлозин (или плацебо) назначали в дополнение к рекомендуемой медикаментозной и немедикаментозной терапии ХСН, включая при необходимости имплантируемые устройства (кардиовертеры-дефибрилляторы и/или ресинхронизи-рующую терапию), а у больных СД - в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии. Критериями, исключающими участие пациентов в исследовании, были терапия ингибиторами SGLT2 незадолго до включения в исследование, непереносимость ингибиторов SGLT2 в анамнезе, СД 1-го типа, артериальная гипотония (систолическое АД <95 мм рт. ст. или симптомы артериальной гипотонии), снижение рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [24].
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы терапии дапаглифлозином 10 мг/сут или плацебо с учетом наличия или отсутствия СД таким образом, что доля больных СД 2-го типа в обеих группах была одинаковой -по 42% (993 и 990 пациентов соответственно). Комбинированной первичной конечной точкой было возрастание частоты явлений ХСН (госпитализация или необходимость неотложной помощи с внутривенным введением диуретиков). Ключевой комбинированной вторичной конечной точкой были госпитализация в связи с СН или смерть от ССЗ.
Вторичные конечные точки включали общее число госпитализаций в связи с СН (в том числе повторные госпитализации) или смерть от ССЗ; показатели качества жизни по Канзасскому опроснику; ухудшение функции почек (снижение рСКФ на >50%, развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности, т.е. устойчивое, более 28 дней, снижение рСКФ до <15 мл/мин/1,73 м2, хронический диализ или трансплантация почек). За период наблюдения в среднем 18,2 мес риск развития событий первичной конечной точки, включавшей нарастание явлений ХСН или смерть от ССЗ, в группе дапаглифлозина был меньше на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; р < 0,001), в том числе риск нарастания явлений ХСН - меньше на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83) и риск смерти от ССЗ - меньше на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98) [24]. Эффект дапаглифлози-на в отношении риска событий первичной конечной точки отмечался как у больных СД 2-го типа, так и у пациентов без СД: снижение ОР составило 25 и 27% соответственно. Риск развития событий вторичной конечной точки, включавшей госпитализации по поводу СН, в том числе повторные, и сердечно-сосудистую смертность, снизился на фоне терапии дапаглифлозином на 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,65-0,85). При этом терапия дапаглифлозином сопровождалась уменьшением симптомов СН по данным Канзасского опросника для оценки качества жизни. Кроме того, на фоне терапии дапаглифлозином отмечалось снижение смертности от всех причин на 17% (р = 0,022) [25].
DAPA-HF является первым крупным клиническим исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность препарата из группы ингибиторов SGLT2 в снижении риска ССО у больных с установленным диагнозом ХСН [25]. Влияние дапаглифлозина на прогноз у больных с ХСН с сохраненной ФВ пока не изучено. В настоящее время проводится исследование по оценке влияния дапа-глифлозина на прогноз у больных с ХСН с сохраненной ФВ (DELIVER), результаты которого ожидаются в 2021 г. [26].
Терапия дапаглифлозином и показатели функции почек у больных СД 2-го типа по результатам исследования DECLARE-TIMI 58
Одной из вторичных конечных точек в исследовании DECLARE-TIMI 58 было сочетание неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов (кардиоренальные осложнения), включавшее снижение рСКФ на >40% до <60 мл/мин/1,73 м2, развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности (проведение диализа на протяжении не менее 90 дней, трансплантация почек или устойчивое снижение рСКФ до <15 мл/мин/1,73 м2), а также смерть от заболеваний почек или ССЗ [13, 27].
По данным исследования DECLARE-TIMI 58, частота неблагоприятных кардиоренальных исходов на фоне терапии дапаглифлозином была на 24% ниже, чем в группе плацебо, различия были статистически значимыми (ОР
0,76; 95% ДИ 0,67-0,87; р < 0,0001) [27]. При этом риск неблагоприятных почечных исходов (без учета сердечно-сосудистой смертности) снизился на 47% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,43-0,66; р < 0,0001). Число случаев устойчивого снижения рСКФ на >40% до <60 мл/мин/1,73 м2 на фоне терапии дапаглифлозином было на 46% меньше, чем в группе плацебо, - 120 (1,4%) и 221 (2,6%) соответственно (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43-0,67; р < 0,0001). Риск развития терминальной почечной недостаточности и смерти от почечной недостаточности в группе терапии дапаглифлозином оказался на 59% ниже, чем в группе плацебо, - эти события были зарегистрированы у 11 (0,1%) и 27 (0,3%) пациентов соответственно (ОР 0,41; 95% ДИ 0,20-0,82; р = 0,012). Через 6 мес после начала терапии величина снижения рСКФ была больше в группе терапии дапаглифлозином, однако через 2, 3 и 4 года среднее снижение рСКФ было меньше в группе терапии дапаглифлозином, чем в группе плацебо. Благоприятное влияние дапаглифлозина на риск как кардиореналь-ных, так и только почечных неблагоприятных исходов отмечалось независимо от изначальных показателей функции почек (рСКФ <60, от >60 до <90 или >90 мл/мин/1,73 м2) и от статуса ССЗ (наличие МФР или ССЗ) [27]. Таким образом, по результатам исследования DECLARE-TIMI 58, да-паглифлозин предотвращал развитие и прогрессирование ХБП в широкой популяции пациентов с СД 2-го типа, как с установленными ССЗ, так и с наличием только МФР.
Ранее в нескольких клинических исследованиях также отмечался нефропротекторный эффект дапаглифлозина в виде уменьшения альбуминурии и отношения альбумина к креатинину в моче, которое наблюдалось у пациентов как с нормоальбуминурией, так и с микро- и макроальбуминурией [8].
Возможные механизмы кардиопротекторного и нефропротекторного эффектов ингибиторов SGLT2
Благоприятное влияние ингибиторов SGLT2 на прогноз у больных ССЗ отчасти может определяться их воздействием на ряд традиционных факторов риска ССО, ассоциированных с СД 2-го типа, таких как показатели углеводного обмена, масса тела, уровень АД, функциональное состояние почек, липидный профиль и содержание мочевой кислоты [26, 28].
Уровень HbA1c на фоне терапии ингибиторами SGLT2 снижается в среднем на 0,44-1,44% [8]. Сахароснижающее действие ингибиторов SGLT2 сопровождается уменьшением влияния фактора глюкозотоксичности на сердечно-сосудистую систему, следствием чего являются уменьшение окислительного стресса и улучшение функции эндотелия [28, 29].
На фоне терапии дапаглифлозином отмечалось снижение уровня систолического АД на 2,6-3,6 мм рт. ст., снижение массы тела на 2,6-4,6 кг [30-33]. Снижение массы
тела на фоне терапии дапаглифлозином происходит за счет уменьшения массы жировой ткани, тогда как тощая масса тела и общее содержание воды в организме значимо не изменяются [34]. Отмечается уменьшение окружности талии и отношения окружности талии к окружности бедер, что указывает на уменьшение массы висцерального жира [32, 34]. На фоне терапии дапаглифлозином наблюдалось снижение уровня С-реактивного белка, уменьшение альбуминурии и увеличение выведения мочевой кислоты почками [8, 35, 36].
Вместе с тем снижение частоты госпитализаций в связи с СН, которое отмечалось уже в первые месяцы терапии ингибиторами SGLT2, наиболее вероятно, было обусловлено гемодинамическими и метаболическими эффектами дапаглифлозина, а не влиянием на факторы риска развития атеросклероза [26].
Снижение частоты госпитализаций в связи с СН на фоне терапии ингибиторами SGLT2 во многом может быть связано с уменьшением пред- и постнагрузки на миокард [8, 28]. Под действием ингибиторов SGLT2 увеличиваются натрий-урез и осмотический диурез, снижается объем плазмы крови, что приводит к уменьшению преднагрузки на миокард [28]. В то же время снижение уровня АД и периферического сосудистого сопротивления приводит к уменьшению постнагрузки на миокард [8, 28, 29]. При этом диуретический эффект и снижение уровня АД на фоне терапии ингибиторами SGLT2 не сопровождаются рефлекторной активацией симпатической нервной системы и увеличением частоты сердечных сокращений [26, 29, 37]. В отличие от диуретических препаратов (петлевых и тиазидных диуретиков) ингибиторы SGLT2 не способствуют развитию гипергликемии и гиперурикемии, а напротив, приводят к снижению уровня гипергликемии и уменьшению содержания мочевой кислоты в сыворотке крови [29].
Ингибиторы SGLT2 оказывают благоприятное воздействие на энергетический метаболизм миокарда. Снижение глюкозотоксического воздействия на миокард сопровождается уменьшением продукции активных форм кислорода, восстановлением дыхательной функции митохондрий, что, в свою очередь, предотвращает ухудшение сократительной способности миокарда и снижает риск развития симптомов ХСН [29].
Кроме того, ингибиторы SGLT2 подавляют активность натрий-водородного обменника (Na+/H+ exchanger, NHE) кардиомиоцитов [8]. Натрий-водородный обменник является одним из основных регуляторов натриевого и кальциевого гомеостаза в клетке и осуществляет выведение из клетки ионов водорода в обмен на ионы натрия [5, 8]. При ССЗ и СД активность NHE возрастает, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах и сопровождается снижением окислительно-восстановительной функции митохондрий и уменьшением образования аденозинтрифосфата [5, 8,
с
26]. В свою очередь, уменьшение цитозольного содержания натрия и кальция под действием дапаглифлозина способствует восстановлению энергетической функции митохондрий [5].
На фоне терапии ингибиторами SGLT2 увеличивается продукция кетонов печенью, в частности ß-гидрокси-бутирата, наиболее вероятно - в результате усиления глю-кагонопосредованного кетогенеза [26, 29]. Кетоновые тела являются наиболее выгодным энергетическим субстратом для сердца и почек и способствуют улучшению их функционального состояния [26, 29]. Инфузия 3-гидроксибути-рата вызывала увеличение сократимости сердца у больных с ХСН [38]. Кроме того, увеличение образования и окисления кетоновых тел на фоне терапии ингибиторами SGLT2 может оказывать антиаритмический эффект [8]. При этом риск развития кетоацидоза, связанного с приемом ингибиторов SGLT2, невелик и составляет при применении дапа-глифлозина менее 0,1% [39].
Кардиопротекторный эффект ингибиторов SGLT2 может быть также связан с увеличением продукции глюкагона, которое возникает в ответ на повышение глюкозурии или в результате прямого воздействия SGLT2 на а-клетки поджелудочной железы. В свою очередь, глюкагон способствует улучшению утилизации глюкозы миокардом и оказывает положительное инотропное действие на миокард [29].
Уменьшение объема плазмы крови на фоне терапии ингибиторами SGLT2 сопровождается небольшой гемокон-центрацией, которая обусловливает повышение доставки кислорода к миокарду и улучшение его оксигенации [8, 29]. В то же время предполагают, что гемоконцентрация, наблюдаемая на фоне терапии ингибиторами SGLT2, может быть связана с увеличением секреции эритропоэтина почками вследствие улучшения почечной гемодинамики, снижения внутриклубочкового давления и восстановления функции их тубулоинтерстициального аппарата [26, 29]. Эритропоэтин, в свою очередь, обладает собственным кардиопротекторным эффектом и способствует улучшению функции миокарда [26, 29].
На фоне терапии ингибиторами SGLT2 отмечалось уменьшение развития процессов фиброза в миокарде [26]. В экспериментальном исследовании у мышей с СД наблюдалось уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ и улучшение систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ под действием дапаглифлозина [40].
Нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ является важной чертой специфического поражения сердца при СД - диабетической кардиомиопатии, а также имеет важное значение в развитии симптомов СН у больных не только с сохраненной, но и со сниженной ФВ ЛЖ [17, 21, 41]. У больных СД диастолическая дисфункция может быть наиболее ранним механизмом, ассоциированным с риском развития ХСН [19, 42].
F. Soga et al. в небольшом проспективном клиническом исследовании, включавшем 58 больных СД 2-го типа, отметили уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ и улучшение диастолической функции миокарда после 6 мес терапии дапаглифлозином в дозе 5 мг/сут: показатель диастолической функции миокарда ЛЖ Е/е' снизился с 9,3 до 8,5 см/с (р = 0,02), индекс объема левого предсердия - с 31 до 26 мл/м2 (р = 0,001), индекс массы миокарда ЛЖ - с 75 до 67 г/м2 (р < 0,001) [41].
Влияния ингибиторов SGLT2 на размеры и систолическую функцию ЛЖ в большинстве исследований не отмечалось [26]. Однако в исследовании F. Soga et al. наблюдалось увеличение ФВ ЛЖ на фоне терапии дапаглифлозином с 62,3 (49,3-68,3) до 63,6 (55,3-71,0)% [41]. Различия были статистически значимыми (р = 0,011), однако абсолютное увеличение ФВ ЛЖ составило всего 1,3%.
Благоприятное влияние ингибиторов SGLT2 на индекс массы миокарда и диастолическую функцию миокарда ЛЖ позволяет предполагать их положительное действие на прогноз у больных с ХСН с сохраненной ФВ, при которой убедительных данных о положительном прогностическом эффекте других групп препаратов получено не было [26].
Важным механизмом нефропротекторного действия ингибиторов SGLT2 является вызываемое ими снижение давления в клубочках почек. Воздействие ингибиторов SGLT2 на проксимальные канальцы почек сопровождается уменьшением реабсорбции натрия и хлора и увеличением их поступления в дистальные канальцы почек. Воздействуя на область плотного пятна в дистальных канальцах почек, ионы натрия и хлора вызывают снижение активности локальной ренин-ангиотензиновой системы по механизму тубулоин-терстициальной обратной связи [29]. В результате уменьшается секреция ренина юкстагломерулярными клетками, это приводит к сужению приносящей артериолы клубочков и, как следствие, к уменьшению внутриклубочкового давления и снижению гиперфильтрации, что оказывает благоприятное воздействие на функцию почек [29]. Кроме того, в развитии нефропротекторного эффекта ингибиторов SGLT2 могут играть роль снижение липидной инфильтрации почек, устранение гипомагниемии как фактора более быстрого снижения фильтрационной функции почек, увеличение образования эритропоэтина, обладающего прямым нефро-протекторным эффектом, а также повышение продукции кетоновых тел как более эффективного энергетического субстрата и уменьшение гипоксии почек [29, 43-46].
Показания к применению ингибиторов SGLT2 у больных СД 2-го типа в современных клинических рекомендациях
На основании результатов крупных международных клинических исследований, в которых были продемонстрированы отчетливые кардиопротекторный и нефропро-текторный эффекты ингибиторов SGLT2 у больных СД
2-го типа, в 2018 г. ведущими ассоциациями по изучению СД были опубликованы клинические рекомендации, в которых ингибиторам SGLT2 отводится важное место в лечении больных СД 2-го типа и в профилактике ССО.
В совместном документе Американской ассоциации диабета и Европейской ассоциации по изучению диабета ингибиторы SGLT2 были рекомендованы в качестве предпочтительной терапии у пациентов с СД 2-го типа и СН при отсутствии противопоказаний [47].
Американской ассоциацией эндокринологов было рекомендовано применение ингибиторов SGLT2 в качестве стартовой терапии у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа, особенно у пациентов с ССЗ и ХБП. При уровне НЬА1с <7,5% ингибиторы SGLT2 могут быть назначены в качестве препаратов первой линии в виде монотерапии, а при уровне НЬА1с >7,5% их назначение было рекомендовано в сочетании с метформином [48].
В августе 2019 г. на ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов были представлены совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета по лечению пациентов с СД, предиабетом и ССЗ [49]. В соответствии с этими рекомендациями, ингибиторы SGLT2, а именно дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин, следует назначать больным СД 2-го типа с ССЗ или высоким и очень высоким риском развития ССО с целью снижения риска ССО (класс рекомендаций 1А), снижения риска госпитализаций в связи с СН (класс рекомендаций 1А), а также снижения риска прогрессирования нарушения функции почек (класс рекомендаций 1А) [49]. Отмечено, что ингибиторы SGLT2 могут быть особенно эффективны у больных с высоким риском развития СН [49].
В октябре 2019 г. была опубликована согласованная точка зрения экспертов Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов о важности новых данных, полученных в крупных клинических исследованиях, завершившихся уже после выхода действующих на сегодняшний день рекомендаций по лечению больных с СН 2016 г., в частности в исследованиях с применением ингибиторов SGLT2. В соответствии с позицией экспертов, эмпаглифлозин, дапаглифлозин и канаглифлозин рекомендованы к применению у больных СД 2-го типа с целью снижения риска развития СН и сокращения числа госпитализаций в связи с СН [50].
Ингибиторы SGLT2 названы Европейским обществом кардиологов препаратами первой линии у больных СД 2-го типа с высоким и очень высоким риском ССО и рекомендуются к назначению как на старте лечения в качестве монотерапии, так и в дополнение к уже проводимой саха-роснижающей терапии [49].
Таким образом, значение терапии ингибиторами SGLT2 у больных СД 2-го типа не ограничивается их влиянием на показатели углеводного обмена. Установлено, что
ингибиторы SGLT2 обладают рядом дополнительных гемо-динамических и метаболических эффектов, способствующих снижению риска ССО, прогрессирования СН и ХБП. Эффективность терапии дапаглифлозином подтверждена результатами крупнейшего и наиболее продолжительного на сегодняшний день клинического исследования по оценке влияния ингибиторов SGLT2 на прогноз у больных СД 2-го типа - DECLARE-TIMI 58. По результатам исследования DECLARE-TIMI 58, у больных СД 2-го типа с высоким и очень высоким риском ССО терапия дапаглифлозином сопровождалась снижением частоты госпитализаций в связи с СН и замедлением прогрессирования ХБП. Наряду с этим у больных СД 2-го типа с ПИКС отмечалось значимое снижение риска развития основных ССО, в том числе повторного ИМ, а у больных СД 2-го типа с ХСНснФВ наряду с сокращением числа госпитализаций в связи с СН было отмечено значимое снижение общей смертности и смертности от ССЗ. Данные исследования DECLARE-TIMI 58 позволили в декабре 2019 г. дополнить отечественные показания к применению препарата Форсига. В обновленную инструкцию по медицинскому применению препарата вошло снижение риска госпитализаций по поводу СН у взрослых пациентов с СД 2-го типа и установленными ССЗ или >2 факторами сердечно-сосудистого риска, такими как возраст у мужчин >55 лет, возраст у женщин >60 лет, плюс наличие >1 фактора риска из следующих трех: курение, артериальная гипертония, дислипидемия [51]. Благоприятное влияние дапаглифлозина на прогноз у больных с ХСНснФВ было также продемонстрировано в исследовании DAPA-HF, включавшем как больных СД 2-го типа, так и пациентов с ХСН без СД. Полученные данные создают предпосылки к расширению показаний к применению ингибиторов SGLT2, а именно дапаглифлозина, у больных с ХСНснФВ, в том числе у пациентов без СД 2-го типа. В настоящее время ингибиторы SGLT2 рекомендованы к использованию у больных СД 2-го типа не только в качестве ССП, но и для профилактики ССО, снижения риска развития СН и прогрессирования ХБП.
Список литературы
1. Emerging Risk Factors Collaboration; Sarwar N, Gao P, Ses-hasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet 2010 Jun;375(9733):2215-22.
2. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr, Eagle K, Ohman EM, Goto S, Kuder J, Im K, Wilson PW, Bhatt DL; REACH Registry Investigators. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry. Circulation 2015 Sep;132(10):923-31.
3. Food and Drug Administration. Guidance for industry diabetes mellitus. Evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008 [article online]. Available from: https:// www.federalregister.gov/documents/2008/12/19/E8-30086/ guidance-for-industry-on-diabetes-mellitus-evaluating-cardio-vascular-risk-in-new-antidiabetic Accessed 2019 Dec 12.
с
4. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Коррекция факторов сердечно-сосудистого риска: новые перспективы сахароснижающей терапии. Атмосфера. Новости кардиологии 2016;2:26-32.
5. Uthman L, Baartscheer A, Schumacher CA, Fiolet JWT, Kus-chma MC, Hollmann MW, Coronel R, Weber NC, Zuurbier CJ. Direct cardiac actions of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors target pathogenic mechanisms underlying heart failure in diabetic patients. Frontiers in Physiology 2018 Nov;9:1575.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzuc-chi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2015 Nov;373(22):2117-28.
7. Loutradis C, Papadopoulou E, Angeloudi E, Karagiannis A, Sarafid-is P. The beneficial actions of SGLT-2 inhibitors beyond management of hyperglycemia. Current Medical Chemistry 2019 Oct 29. doi: 10.2174/0929867326666191029111713. [Epub ahead of print].
8. Papakitsou I, Vougiouklakis G, Elisaf MS, Filippatos TD. Differential pharmacology and clinical utility of dapagliflozin in type 2 diabetes. Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2019;11:133-43.
9. Wiviotta SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Bansilal S, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JP, Gause-Nilsson IA, Langkilde AM, Johansson PA, Saba-tine MS. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 trial. American Heart Journal 2018 Jun;200:83-9.
10. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016 Sep;134(10):752-72.
11. European Medicines Agency. Assessment report. Forxiga (dapa-gliflozin). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/ human/002322/WC500136024.pdf Accessed 2019 Dec 12.
12. Форсига (дапаглифлозин). Регистрационное удостоверение. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=67d1645a-761c-4c4b-bdfd-daeec0493836&t= Ссылка активна на 12.12.2019.
13. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2019 Jan;380(4):347-57.
14. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, Cahn A, Kato ET, Silverman MG, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Gause-Nils-son IAM, Langkilde AM, Johansson PA, Sabatine MS, Wiviott SD. DECLARE-TIMI 58: Participants' baseline characteristics. Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 May;20(5):1102-10.
15. Kluger AY, Tecson KM, Barbin CM, Lee AY, Lerma EV, Rosol ZP, Rangaswami J, Lepor NE, Cobble ME, McCullough PA. Cardiore-nal outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME trials: a systematic review. Reviews in Cardiovascular Medicine 2018 Jun;19(2):41-9.
16. Furtado RHM, Bonaca MP, Raz I, Zelniker TA, Mosenzon O, Cahn A, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Nicolau JC, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Langkilde AM, Sabatine MS, Wiviott SD. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and previous myocardial infarction. Circulation 2019 May;139(22):2516-27.
17. Marx N. Heart failure: an underestimated therapeutic target in diabetes. Cardiovascular Endocrinology & Metabolism 2018 Mar;7(1):10-2.
18. McMurray JJ, Gerstein HC, Holman RR, Pfeffer MA. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2014 Oct;2(10):843-51.
19. Bouthoorn S, Valstar GB, Gohar A, den Ruijter HM, Reitsma HB, Hoes AW, Rutten FH. The prevalence of left ventricular diastol-ic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction
in men and women with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes & Vascular Disease Research 2018 Nov;15(6):477-93.
20. MacDonald MR, Jhund PS, Petrie MC, Lewsey JD, Hawkins NM, Bhagra S, Munoz N, Varyani F, Redpath A, Chalmers J, MacIn-tyre K, McMurray JJ. Discordant short- and long-term outcomes associated with diabetes in patients with heart failure: importance of age and sex: a population study of 5.1 million people in Scotland. Circulation. Heart Failure 2008 Nov;1(4):234-41.
21. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, Falk V, Gonzalez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosa-no GMC, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal 2016 Jul;37(27):2129-200.
22. Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, Mercer BN, Patel PA, Gherar-di G, Gale CP, Batin PD, Ajjan R, Kearney L, Wheatcroft SB, Sapsford RJ, Witte KK, Kearney MT. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-is-chaemic aetiology. Diabetes & Vascular Disease Research 2013 Jul;10(4):330-6.
23. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, Zelniker TA, Cahn A, Furtado RHM, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Bonaca MP, Ruff CT, Desai AS, Goto S, Johansson PA, Gause-Nilsson I, Johanson P, Langkilde AM, Raz I, Sabatine MS, Wiviott SD. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019 May;139(22):2528-36.
24. McMurray JV, Solomon SD, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukat A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljung-man CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Do-cherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):1995-2008.
25. Packer M. Lessons learned from the DAPA-HF trial concerning the mechanisms of benefit of SGLT2 inhibitors on heart failure events in the context of other large-scale trials nearing completion. Cardiovascular Diabetology 2019 Oct;18(1):129.
26. Lan NSR, Fegan PG, Yeap BB, Dwivedi G. The effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on left ventricular function: current evidence and future directions. ESC Heart Failure 2019 Oct;6(5):927-35.
27. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I, Goodrich EL, Murphy SA, Heerspink HJL, Zelniker TA, Dwyer JP, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Kato ET, Gause-Nils-son IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS, Raz I. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2019 Aug;7(8):606-17.
28. Patel DK, Strong J. The pleiotropic effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: beyond the glycemic benefit. Diabetes Therapy 2019 0ct;10(5):1771-92.
29. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotrans-porter 2 inhibitors: potential mechanisms. American Journal of Cardiology 2017 Jul;120(1 Suppl):S28-36.
30. Sjöström CD, Johansson P, Ptaszynska A, List J, Johnsson E. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes & Vascular Diseases Research 2015 Sep;12(5):352-8.
31. Del Prato S, Nauck M, Duran-Garcia S, Maffei L, Rohwedder K, Theuerkauf A, Parikh S. Long-term glycaemic response and toler-ability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes, Obesity & Metabolism 2015 Jun;17(6):581-90.
32. Bolinder J, Ljunggren 0, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjostrom CD, Sugg J, Parikh S. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity & Metabolism 2014 Feb;16(2):159-69.
33. Wilding J, Bailey C, Rigney U, Blak B, Beekman W, Emmas C. Glycated hemoglobin, body weight and blood pressure in type 2 diabetes patients initiating dapagliflozin treatment in primary care: a retrospective study. Diabetes Therapy 2016 Dec;7(4):695-711.
34. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y. Effects of dapa-gliflozin on body composition and liver tests in patients with nonalcoholic steatohepatitis associated with type 2 diabetes mellitus: a prospective, open-label, uncontrolled study. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental 2017 Jul;87:13-9.
35. Okamoto A, Yokokawa H, Sanada H, Naito T. Changes in levels of biomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients. Drugs in R&D 2016 Sep;16(3):255-61.
36. Zhao Y, Xu L, Tian D, Xia P, Zheng H, Wang L, Chen L. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 Feb;20(2):458-62.
37. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. Journal of Cardiology 2018 May;71(5):471-6.
38. Nielsen R, M0ller N, Gormsen LC, Tolbod LP, Hansson NH, So-rensen J, Harms HJ, Fr0ki®r J, Eiskjaer H, Jespersen NR, Mellemkjaer S, Lassen TR, Pryds K, B0tker HE, Wiggers H. Cardiovascular effects of treatment with the ketone body 3-hydr-oxybutyrate in chronic heart failure patients. Circulation 2019 Apr;139(18):2129-41.
39. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a predictable, detectable, and preventable safety concern with SGLT2 inhibitors. Diabetes Care 2015 Sep;38(9):1638-42.
40. Joubert M, Jagu B, Montaigne D, Marechal X, Tesse A, Ayer A, Dollet L, Le May C, Toumaniantz G, Manrique A, Charpentier F, Staels B, Magre J, Cariou B, Prieur X. The sodium-glucose cotrans-porter 2 inhibitor dapagliflozin prevents cardiomyopathy in a diabetic lipodystrophic mouse model. Diabetes 2017 Apr;66(4):1030-40.
41. Soga F, Tanaka H, Tatsumi K, Mochizuki Y, Sano H, Toki H, Matsu-moto K, Shite J, Takaoka H, Doi T, Hirata KI. Impact of dapagliflozin on left ventricular diastolic function of patients with type 2 diabetic mellitus with chronic heart failure. Cardiovascular Diabetology 2018 Oct;17(1):132.
42. From AM, Scott CG, Chen HH. The development of heart failure in patients with diabetes mellitus and pre-clinical diastolic dysfunction a population-based study. Journal of the American College of Cardiology 2010 Jan;55(4):300-5.
43. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N, Hieshima K, Yoshida A, Jin-nouchi K, Tanaka M, Nishimura H, Suzuki T, Miyamoto F, Kajiwara K,
Jinnouchi T. Impact of dapagliflozin therapy on renal protection and kidney morphology in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus. Journal of Clinical Medicine Research 2018;10(6):466-77.
44. Filippatos T, Tzavella E, Rizos C, Elisaf M, Liamis G. Acid-base and electrolyte disorders associated with the use of antidiabetic drugs. Expert Opinion on Drug Safety 2017 Oct;16(10):1121-32.
45. Filippatos TD, Tsimihodimos V, Liamis G, Elisaf MS. SGLT2 inhibitors-induced electrolyte abnormalities: an analysis of the associated mechanisms. Diabetes & Metabolic Syndrome 2018 Jan-Mar;12(1):59-63.
46. Tsuruya K, Yoshida H, Suehiro T, Fujisaki K, Masutani K, Kitazono T. Erythropoiesis-stimulating agent slows the progression of chronic kidney disease: a possibility of a direct action of erythropoietin. Renal Failure 2016;38(3):390-6.
47. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018 Dec;41(12):2669-701.
48. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, DeFronzo RA, Einhorn D, Fonseca VA, Garber JR, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez GE. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm, 2019. Executive summary. Endocrine Practice 2019 Jan;25(1):69-100.
49. Cosentino F, Grant PJ, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federi-ci M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovic PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2019 Aug 31. pii: ehz486. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. [Epub ahead of print].
50. Seferovic PM, Ponikowski P, Anker SD, Bauersachs J, Chioncel O, Cleland JGF, de Boer RA, Drexel H, Ben Gal T, Hill L, Jaarsma T, Jankowska EA, Anker MS, Lainscak M, Lewis BS, McDonagh T, Metra M, Milicic D, Mullens W, Piepoli MF, Rosano G, Ruschitzka F, Vol-terrani M, Voors AA, Filippatos G, Coats AJS. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of The Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure 2019 0ct;21(10):1169-86.
51. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига. Доступно по: https://www. astrazeneca.ru/content/dam/az-ru/downloads/preparations/ Forxiga%2024.12.19.pdf Ссылка активна на 12.12.2019. é
New Data on Cardioprotective Effects of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Heart Failure
Yu.A. Karpov andA.T. Shubina
Patients with type 2 diabetes mellitus (DM) have a high risk of cardiovascular complications (CVC) and heart failure (HF). Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors were the first sugar-lowering drugs that demonstrated their ability to reduce the risk of CVC. SGLT2 inhibitors have a number of additional hemodynamic and metabolic effects on cardiovascular system reducing the risk of CVC and HF. The largest clinical study aimed to assess the effect of SGLT2 inhibitors on the risk of HF in patients with type 2 DM (DECLARE-TIMI 58) was completed in 2018. In patients with type 2 DM, including patients with cardiovascular diseases (CVD) and without CVD but with multiple risk factors for CVC, therapy with SGLT2 inhibitor dapagliflozin was safe with respect to the risk of developing CVC. Moreover, in subgroups of the most severe patients a favorable effect of dapagliflozin on cardiovascular outcomes was noted: decrease in risk of developing major CVC in patients with postinfarction cardiosclerosis and decrease in mortality from CVD and from all causes in patients with chronic HF with reduced ejection fraction. In addition, dapagliflozin therapy was associated with lower risk of hospitalization due to HF and a slower progression of renal dysfunction. Based on obtained data on the effect on prognosis in patients with type 2 DM SGLT2 inhibitors, including dapagliflozin were specified as first-line drugs for the treatment of patients with type 2 DM in new clinical guidelines of the European Society of Cardiology and the European Association for the Study of Diabetes.
Key words: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2, dapagliflozin, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular complications, heart failure.
