CC BY
47
УДК 616.61-07:616-003.752:616.127-005.8
НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
И.Р. Вишневская
ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины»,
г. Харьков, Украина
В работе определялось прогностическое значение стресс-индуцированного маркера GDF 15 и других биохимических маркеров в стратификации риска развития острого повреждения почек (ОПП) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). С использованием пошаговой логистической регрессии была разработана модель прогнозирования развития кардиоренального синдрома 3-го типа. Данная модель с чувствительностью 88 % и специфичностью 76 % может стратифицировать риск развития ОПП у пациентов с ОКС.
Ключевые слова: острое почечное повреждение, острый коронарный синдром, стратификация, прогнозирование, биомаркеры.
Введение. Известно, что почечная недостаточность, ассоциированная со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), связана с повышенным риском сердечнососудистых событий и смертности от них [5]. В 2008 г. C. Ronco et al. дали определение кардиоренального синдрома (КРС) как нарушения работы сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого. Выделено 5 типов КРС, среди которых наименее изученным остается снижение фильтрационной функции почек на фоне острой сердечной недостаточности различного генеза. Незначительное снижение почечной функции на фоне острого коронарного синдрома (ОКС) приводит к повышению летальности на 10-20 % [1, 2]. По данным регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), у больных ОКС при снижении СКФ до 30-60 мл/мин/1,73 м увеличивался риск смерти более чем в 2 раза, а при СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 вероятность неблагоприятного исхода возрастала почти в 4 раза [13]. В исследовании TIMI в группе пациентов с ОКС без подъема сегмента ST снижение СКФ способствовало росту смертности в ближайший период заболевания (первые 30 дней) на 19 %, в течение первых 6 мес. - на 16 % [13]. Имеются данные, что
снижение функции почек предрасполагает к неблагоприятным исходам реваскуляризации миокарда. Интраоперационная смертность при аортокоронарном шунтировании у больных со стойким ухудшением функции почек возрастает более чем в 7 раз [7]. Также сниженная функция почек оказывает влияние на эффективность антикоагулянтной терапии, что было показано в исследовании OASIS-5 [8].
На сегодняшний день самым распространенным методом оценки функции почек является определение уровня СКФ. Разработаны различные формулы, которые включают в себя различные показатели. Несмотря на широкое применение, данные формулы имеют свои недостатки. Так, они не отображают структурные повреждения нефрона, когда его функциональные возможности сохранены и уровень креатинина остается нормальным [6, 12].
В качестве более точных и более специфичных показателей поражения почек в настоящее время начинают использоваться новые биохимические маркеры, такие как цис-татин-С, липокалин, ассоциированный с же-латиназой нейтрофилов.
Интерес представляет активно изучаемый биомаркер Growth Differentiation Factor 15 (GDF 15). Он является стресс-индуциро-ванным маркером [4], макрофаг-ингибирую-щим цитокином-1, относится к надсемейству
белков трансформирующего фактора роста р. Известно, что в почках маркер GDF 15 экс-прессируется слабо вдоль всего нефрона в ответ на метаболический ацидоз и гипока-лиемию, где он появляется, чтобы вызвать компенсаторное распространение кислото-секретирующих клеток собирательных канальцев нефрона [9]. Несмотря на потенциальные кардио- и почечно-защитные эффекты, показанные в экспериментальном исследовании, более высокие концентрации GDF 15 были прогностически значимыми относительно ухудшения функции почек. Исследования повреждения почек на животных моделях предположило две возможные причины для увеличения уровня GDF 15 на фоне заболеваний почек: либо GDF 15 недостаточно удаляется из кровотока почками, либо синтез GDF 15 все-таки увеличивается при болезнях почек [3, 11, 14]. Несмотря на доказанную информативность повышения уровня GDF 15 при почечном повреждении, до сих пор недостаточно данных о роли маркера в стратификации риска развития КРС.
Цель исследования. Выделить наиболее значимые маркеры в стратификации риска острого снижения функции почек на фоне ОКС.
Материалы и методы. Исследование было проведено в отделе острого инфаркта миокарда ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины». В исследование не вошли пациенты, находящиеся на гемодиализе, имеющие тяжелую печеночную недостаточность или активное онкологическое заболевание, а также не давшие информированного согласия на исследование.
Было обследовано 73 пациента с разными формами ОКС (55 мужчин и 18 женщин, средний возраст 61,8±1,3 года). По данным клинической картины, изменений на ЭКГ и уровня тропонина I у 18 пациентов была диагностирована нестабильная стенокардия, у 14 пациентов - инфаркт миокарда без зубца Q, у 38 пациентов - инфаркт миокарда с зубцом Q; 6 пациентов было исключено из данного исследования из-за отсутствия возможности рассчитать им СКФ.
Образцы сыворотки крови были взяты у пациентов из вены при поступлении. Всем
больным было проведено стандартное обследование по протоколу; 50 больным была проведена коронаровентрикулография. Дополнительно определялся уровень биомаркера GDF 15 (за нормальное значение GDF 15 принимался его уровень меньше 1200 пг/мл [3]) и С-реактивного протеина (С-РП) (полуколичественный метод, «Гранум», Украина). На основании полученных данных оставшимся в исследовании 67 пациентам была рассчитана СКФ по методу Modified Diet Renal Disease (MDRD): 6 % больных имели СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2, 19 % пациентов - 30-45 мл/мин/1,73 м2, 36 % - 45-60 мл/мин/1,73 м2, 34 % -60-90 мл/мин/1,73 м2, 5 % больных - выше 90 мл/мин/1,73 м2.
Период наблюдения составил 6 мес. Конечная точка была определена как летальный исход. Через 6 мес. (±2 нед.) был произведен телефонный звонок. Получено и обработано 95 % информации от включенных в исследование пациентов.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы «Статистика» (версия 10.0) с использованием критерия Стьюдента. Непрерывные переменные представлены в виде M±SD или Me в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического). Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение. В ходе статистической обработки был определен значимый порог СКФ, который составил 35 мл/мин/1,73 м2; в дальнейшем обследованные больные были разделены на две группы - с показателями СКФ ниже и выше этого порога. За период наблюдения умерло 8 больных, из них в группе пациентов с СКФ<35 мл/мин/1,73 м2 - 50 %.
Оценены различные переменные, которые могли быть значимы в стратификации риска почечного повреждения: возраст пациента, уровень гемоглобина, уровень глюкозы сыворотки крови, С-РП, GDF 15. Методом пошаговой логистической регрессии выделено 2 наиболее значимых показателя: С-РП (AUC 0,82; p<0,006; 95 % ДИ (0,592; 1,000)) (рис. 1) и GDF 15 (AUC 0,8; p<0,02;
Ульяновский медико-биологический журнал. № 4, 2015 27
95 % ДИ (0,546; 0,962)) (рис. 2). Среднее значение для GDF 15 составило 2912 пг/мл (95 % ДИ (1142,08; 3528,98)). У 67 пациентов была определена СКФ, ее минимальный уровень составил 10 мл/мин/1,73 м2, макси-
мальный - 110 мл/мин/1,73 м2, медиана -57,10 мл/мин/1,73 м2. Среднее значение С-реактивного протеина, определенного у 36 пациентов, составило >8, (95 % ДИ (3; 12)).
СРП МГ/П
ЮО-БреаПс^у
Рис. 1. ROC-кривая С-реактивного протеина
100
С!ЭР 15 при поступлении
ао
60
>
С
ф
<Л
40
БепзймКу: 87,5 БресШс^: 62,7 СгКегюп: >2912,33
20
Ьг.
о
20 40 60 ЮО-Брестс^у
80
100
Рис. 2. ROC-кривая GDF 15
28
Ульяновский медико-биологический журнал. № 4, 2015
Чувствительность GDF 15 составила 87,5 %, специфичность - 62,7 %. С-РП имел более низкую чувствительность - 83,3 %, однако более высокую специфичность -
76,67 %. Была предпринята попытка повысить чувствительность и специфичность путем суммирования описанных выше показателей (рис. 3).
1 1 1 I 1 1 1 I 1 1 1 I 1 1 1 I 1 1 1 I
О 20 40 60 80 100
Специфичность
Рис. 3. ROC-кривая логистической модели
вор 15-
СРП-
Модель-
0.1
1000
1 10 100
Отношение шансов
Рис. 4. Сравнение значимости модели и отдельно взятых показателей
Построена модель стратификации риска развития острого снижения функции почек у пациентов с ОКС (АиС 0,839; р<0,0007)
(рис. 4). Риск формирования КРС оценивался по формуле с использованием прогностических коэффициентов (табл. 1).
Таблица 1
Прогностическая таблица
Прогностический критерий Пороговое значение Прогностический коэффициент
GDF15, пг/мл (КО >3000 37 К1пр
<3000 -70
С-РП, мг/л (К2) >10 55 К2пр
<10 -66
При этом сначала у больного определяли значение каждого прогностического критерия (К1, К2), в соответствии с которым по таблице находили пороговое значение для GDF 15 и С-РП и прогностические коэффициенты (К1пр, К2пр), которые характеризуют относительные риски по каждому прогностическому критерию. Далее рассчитывали сумму прогностических коэффициентов: ХКпрогноз=К1пр+К2пр. 1Кпрогноз<0 свидетельствует о низком риске формирования КРС; ХКпрогноз>0 - о высоком риске формирования КРС.
Таким образом, с помощью модели с чувствительностью 88 % и специфичностью 76 % можно стратифицировать риск развития острого снижения функции почек после перенесенного ОКС.
Заключение. Разработанная мультифак-торная модель стратификации риска развития КРС с использованием нового биомаркера GDF 15, маркера системного воспаления С-РП позволяет нам предположить наличие почечного повреждения уже в первые сутки заболевания.
1. Мухин Н. А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек / Н. А. Мухин, B. C. Моисеев, Ж. Д. Кобалава // Тер. архив. - 2004. - № 6. - С. 39-46.
2. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению : национальные рекомендации // Клиническая нефрология. - 2012. - № 4. -С. 4-26.
3. Accuracy of Neutrophil Gelatinase-Associa-ted Lipocalin (NGAL) in Diagnosis and Prognosis in Acute Kidney Injury / M. Haase [et al.] // A Systematic Review and Meta-analysis Am. J. Kidney Dis. - 2009. - № 54 (6). - P. 1012-1024.
4. Acute renal failure after cardiac surgery: evaluation of the RIFLE classification / A. Kuitunen [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2006. - № 81 (2). -P. 542-546.
5. Akerblom A. Biomarkers of Renal Function in Acute Coronary Syndromes. Acta Universitatis Upsa-liensis. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine / A. Akerblom. - Uppsala, 2013. - 74 p.
6. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes / Salim Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 354. - P. 1464-1476.
7. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: findings from the global registry of acute coronary events (GRACE) / J. J. Santopinto [et al.] // Heart. -2003. - № 89. - P. 1003-1008.
8. Fox K. A. A. Influence of Renal Function on the Efficacy and Safety of Fondaparinux Relative to Enoxaparin in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes / K. A. A. Fox, J.-P. Bassand, S. R. Mehta // Ann. Intern. Med. - 2007. - № 147. -P. 304-310.
9. GDF15 triggers homeostatic proliferation of acid-secreting collecting duct cells / J. P. Huyen [et al.] // J. of the Am. Society of Nephrology. -2008. - № 19 (10). - P. 1965-1974.
10. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation / J. Xu [et al.] // Circ. Res. - 2006. - № 98 (3). -P. 342-350.
11. Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury / T. A. Zimmers [et al.] // Shock. - 2005. -№ 23 (6). - P. 543-548.
12. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Int. - 2013. - № 3 (1). - P. 64.
13. Long-term prognosis of acute kidney injury after acute myocardial infarction / C. R. Parikh [et al.] // Arch Intern Med. - 2008. - № 168 (9). - P. 987-995.
14. Plasma growth differentiation factor-15 independently predicts all-cause and cardiovascular mortality as well as deterioration of kidney function in type 1 diabetic patients with nephropathy / M. Lajer [et al.] // Diabetes Care. - 2010. -№ 33 (7). - P. 1567-1572.
NEW BIOMARKERS FOR RISK STRATIFICATION OF ACUTE KIDNEY INJURY DEVELOPMENT WITH ACUTE CORONARY SYNDROME
I.R. Vishnevskaya
L. T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences, Kharkov, Ukraine
The purpose was to determine the prognostic value of GDF 15 and other biochemical markers in risk stratification of acute kidney injury (AKI) in patients with acute coronary syndrome. Using logistic regression model was developed for predicting the development of CRS type 3. This model with a sensitivity of 88 % and a specificity of 76 % can stratify patients of high risk development AKI patients with ACS.
Keywords: acute kidney injury, acute coronary syndrome, stratification, prognosis, biomarkers.
